ФЛУНОЛ 0,15 N2 КАПС

Лекарственная форма

Капсулы, 150 мг

Состав

Одна капсула содержит

активное вещество – флуконазол 150 мг,

вспомогательные вещества:

• лактозы моногидрат
• крахмал кукурузный
• кремния диоксид коллоидный безводный (Аэросил 200)
• натрия лаурилсульфат
• магния стеарат

Фармакодинамика

ФЛУНОЛ® – представитель триазольных противогрибковых средств, является селективным ингибитором синтеза эргостерола в мембране грибков. Увеличивает проницаемость клеточной мембраны, нарушает ее рост и репликацию. Фармакологический эффект - фунгицидный. Оказывает специфичное действие на грибковые ферменты, зависимые от цитохрома Р450. Не обладает антиандрогенной активностью. Лечение флуконазолом в дозе 50 мг/сутки в течение 28 дней не влияло на концентрацию тестостерона в крови у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. ФЛУНОЛ® эффективен при поверхностных и системных грибковых инфекциях, которые вызываются Candida spp., Cryptococcus neoformans, Coccidiodes immitis, Microsporum spp., Trichophyton spp., Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum.

Фармакокинетика

Флуконазол хорошо всасывается после перорального приема, биодоступность составляет более 90 %. Прием пищи не влияет на всасываемость препарата. Максимальная концентрация достигается через 0,5 – 1,5 часа. Флуконазол хорошо проникает в жидкие среды организма. Уровни флуконазола в слюне, мокроте приближаются к его концентрации в плазме. У больных грибковым менингитом уровень флуконазола в спинномозговой жидкости составляет около 80 % от уровня его в плазме.

В роговом слое эпидермиса, дерме и потовых железах достигаются высокие концентрации флуконазола, которые превышают сывороточные. Флуконазол плохо связывается с белками плазмы (12 %). Период полувыведения составляет 30 часов. Не подвергается метаболизму. Метаболитов флуконазола в периферической крови не обнаружено. Флуконазол выводится преимущественно почками, приблизительно 80 % принятой дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде

Побочные действия

Часто (от ?1/100 до <1/10)

-головная боль

-боль в животе, диарея, тошнота, рвота

-повышение уровня щелочной фосфатазы, сывороточного уровня аминотрансфераз (АЛТ и АСТ)

-сыпь

Неасто (от ?1/1,000 до ?1/100)

-бессонница, сонливость

-судороги, головокружение, парестезия, изменение вкуса

-вертиго

-диспепсия, метеоризм, сухость во рту

-холестаз, желтуха, повышенный билирубин

-зуд, крапивница, повышенное потоотделение, дерматит

-миалгия

-усталость, недомогание, слабость, повышение температуры тела

Редко (от ?1/10,000 до ?1/1,000)

-агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения

-анафилаксия, ангионевротический отек

-гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия

-тремор

-тахикардия, мерцание/трепетание желудочков, увеличение интервала QT

-гепатотоксичность, включая редкие случаи с летальным исходом, печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатит, гепатоцеллюлярные повреждения

-токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, отек лица, алопеция

У больных СПИДом или раком, при лечении флуконазолом и сходными препаратами наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени, однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не установлены.

Особенности продажи

рецептурные

Особые условия

Лечение необходимо продолжать до появления клинико-микологической ремиссии заболевания. Преждевременное прекращение лечения приводит к рецидивам. Лечение можно начинать до получения результатов посева или других лабораторных анализов, с последующей коррекцией фунгицидной терапии по полученным результатам исследований. В ходе лечения необходимо контролировать показатели крови, функцию почек и печени. При возникновении нарушений функции почек и печени следует прекратить прием препарата. В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в том числе с летальным исходом, главным образом, у больных с сопутствующими заболеваниями. Больных, у которых во время лечения флуконазолом нарушаются показатели функции печени, необходимо наблюдать с целью выявления признаков поражения печени. При появлении клинических признаков или симптомов поражения печени, которые могут быть связаны с применением флуконазола, препарат следует отменить. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно обратимо, симптомы исчезают после прекращения терапии. При возникновении кожных высыпаний у больных с иммунодепрессией необходимо тщательное наблюдение, и в случае прогрессирования кожной реакции лечение следует прекратить (опасность развития синдрома Стивенса-Джонсона, синдрома Лайелла). Больные СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций. При появлении у больного, получающего по поводу поверхностной грибковой инфекции, сыпи, которую можно связать с флуконазолом, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными/системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить флуконазол при появлении буллезных поражений или мультиформной эритемы. В редких случаях наблюдались анафилактические реакции.

Флуконазол может вызывать увеличение интервала QT на ЭКГ. При применении флуконазола увеличение интервала QT и мерцание/трепетание желудочков отмечали очень редко у больных с множественными факторами риска, такими как органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия. Поэтому таким пациентам с потенциально проаритмическими состояниями применять ФЛУНОЛ® следует с осторожностью.

Пациентам с заболеваниями печени, сердца и почек перед применением ФЛУНОЛ® рекомендуется проконсультироваться с врачом.

При применении Флунола® 150 мг по поводу вагинального кандидоза пациенты должны быть предупреждены, что улучшение симптомов обычно наблюдается через 24 ч., но для их полного исчезновения иногда требуется несколько дней следует обратиться к врачу.

Флуконазол является ингибитором CYP2C9 сильного действия ингибитором CYP3A4 среднего действия. Больные, принимающие лечение флуконазолом, которые принимают сопутствующую терапию лекарствами с узким терапевтическим окном метаболизирующихся через CYP2C9 и CYP3A4 должны быть обследованы.

Флунол® 150 должен приниматься с осторожностью больными с почечной дисфункцией.

Педиатрическая популяция

Примеры и случаи нежелательных явлений, и лабораторные отклонения от нормы, которые наблюдались у детей сравнимы с теми явлениями, которые наблюдались у взрослых.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Пациентов следует информировать об опасности, связанной с управлением средствами транспорта, обслуживанием механического оборудования и другими потенциально опасными видами деятельности

Показания

ФЛУНОЛ® 150 показан взрослым для лечения:

• • Криптококковый менингит
  
  • Кокцидиоидомикоз
  
  • Инвазивный кандидоз
  
  • Кандидоз слизистых оболочек, включая кандидоз ротоглотки, пищевода, кандидурию и хронический кандидоз кожно-слизистой оболочки
  
  • Хронический атрофический кандидоз полости рта (воспаление ротовой полости при протезировании), если гигиена полости рта или местное лечение недостаточны
  
  • Вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий
• когда местная терапия не подходит
  
  • Кандидозный баланит, когда местная терапия не подходит
  
  • Дерматомикоз, включая микоз стопы, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor и кожные кандидозные инфекции, когда показана системная терапия
  
  • Дерматофитии ногтей (онихомикоза) (когда лечение другими препаратами неприемлемо)
  
  ФЛУНОЛ® 150 показан взрослым для профилактики:
  
  • Рецидив криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива
  
  • Рецидив кандидоза ротоглотки или пищевода у пациентов, инфицированных ВИЧ, которые подвержены высокому риску рецидива

• Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 и более эпизода в год)

• Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (таких как пациенты с гематологическими злокачественными новообразованиями, получающие химиотерапию, или пациенты, которым проводится трансплантация гемопоэтических стволовых клеток)

Следует учитывать официальные инструкции по правильному использованию противогрибковых средств

Противопоказания

-гиперчувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или азольным веществам со сходной флуконазолу структурой

-одновременный прием терфенадина во время многократного приема флуконазола в дозе 400 мг/сутки и более

-одновременный прием лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся посредством фермента CYP3A4, таких как цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид и хинидин

-наследственная непереносимость лактозы, дефицит фермента Lapp-лактазы, мальабсорбция глюкозы-галактозы

-беременность и период лактации

-детский возраст до 12 лет

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении флуконазола:

• -с кумариновыми антикоагулянтами - флуконазол увеличивает протромбиновое время

Пациенты, получающие кумариновые антикоагулянты должны находиться под строгим врачебным контролем;

-с цизапридом - описаны случаи нежелательных явлений со стороны сердца, включая пароксизмы желудочковой тахикардии (аритмии типа «пируэт»);

-с циклоспорином - рекомендован контроль концентрации циклоспорина в крови, так как возможно ее повышение;

-с гидрохлоротиазидом - приводит к увеличению концентрации флуконазола в крови на 40%.Однако это не требует изменения режима дозирования;

-с этинилэстрадиолом и левоноргестрелом - флуконазол увеличивает их площади под кривой «концентрация-время» (AUC).Однако это не оказывает влияние на эффективность комбинированного перорального противозачаточного препарата;

-с фенитоином - может наблюдаться повышение концентрации фенитоина в значительной степени.При необходимости применения сочетанного лечения с фенитоином, необходим контроль уровня последнего, и адекватный подбор дозы для обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке;

-с рифампицином - приводит к снижению AUC флуконазола на 25% и Т1/2 на 20%.У больных, получающих сочетанно рифампицин, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола;

-с пероральными гипогликемическими средствами (производными сульфонилмочевины) - флуконазол удлиняет их период полувыведения.Рекомендуется частый контроль глюкозы крови и соответствующее уменьшение дозы сульфонилмочевины;

- с противогрибковыми препаратами из группы азольных производных, с терфенадином и астемизолом - повышается вероятность развития серьезных аритмий с удлинением интервала QT (при необходимости применения такой комбинации требуется тщательный медицинский контроль);

-с теофиллином - возможно удлинение периода полувыведения теофиллина из плазмы и развитие симптомов его передозировки;

-с зидовудином - приводит к увеличению концентрации зидовудина в плазме.Пациентов, получающих такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина;

-с антипирином - флуконазол в дозе 50 мг не влияет на метаболизм антипирина;

-с мидазоламом – флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты;

-с триазоламом - повышает AUC триазолама (однократная доза) приблизительно на 50%, Cmax на 20-32% и t? на 25-50 %, из-за ингибирования метаболизма триазолама.Может потребоваться коррекция дозы триазолама;

-с бензодиазепинами - необходимо тщательное наблюдение с целью соответствующего снижения дозы бензодиазепина;

-с блокаторами медленных кальциевых каналов (нифедипином, исрадипином, амлодипином, верапамилом и фелодипином) - флуконазол может значительно повышать системное воздействие антагонистов кальциевых каналов.Рекомендуется частый мониторинг на побочное действие препаратов;

-с нестероидными противовоспалительными препаратами (целекоксибом, флурбипрофеном, ибупрофеном, напроксеном, лорноксикамом, мелоксикамом, диклофенаком) – увеличивает Cmax и AUC НПВП.Рекомендуется частый мониторинг на побочное действие и токсичность, связанные с НПВП.Может потребоваться коррекция дозы НПВП;

-с циклофосфамидом - повышает уровни билирубина и креатинина в сыворотке крови.Комбинация может быть использована до того, как появится риск увеличения уровней билирубина и креатинина в сыворотке крови;

-с фентанилом - флуконазол значительно задерживает элиминацию фентанила.Повышенные концентрации фентанила могут привести к дыхательной недостаточности;

-алфентанил:

• при одновременной терапии с флуконазолом наблюдается снижение клиренса и объема распределения
• а также удлинение периода выведения алфентанила.Возможным механизмом действия является ингибирование флуконазолом фермента CYP3A4.Может потребоваться коррекция дозы алфентанила

-с галофантрином – флуконазол может повысить концентрацию галофантрина в плазме из-за ингибирующего эффекта на CYP3A4;

-с ингибиторами гидроксиметилглутарил-A-редуктазы (ГМГ-КоA-редуктазы) - увеличивается риск развития миопатии и острого некроза скелетных мышц (рабдомиолиз), когда флуконазол назначают одновременно с ингибиторами ГМГ-КоA-редуктазы, которые метаболизируются через CYP3A4, такие как аторвастатин и симвастатин, или через CYP2C9, такие как флувастатин.Если необходима сопутствующая терапия, больной должен наблюдаться на появление симптомов миопатии и рабдомиолиза, а также должен проводиться контроль уровня креатинкиназы.Прием ингибиторов ГМГ-КоA-редуктазы следует прекратить, если наблюдается значительное повышение уровня креатинкиназы, или если диагностирована или подозревается развитие миопатии/рабдомиолиза;

-с лосартаном - флуконазол ингибирует метаболизм лосартана к его активному метаболиту (Е-31 74), который отвечает за большую часть антагонизма рецепторов ангиотензина II, который происходит во время лечения лосартаном.Больные должны постоянно контролировать артериальное давление;

-с метадоном – повышается концентрация метадона в сыворотке крови, может потребоваться коррекция дозы метадона;

-с алкалоидом барвинка - может повысить плазменные уровни алкалоида барвинка (например, винкристин и винбластин) и привести к нейротоксичности, из-за ингибирующего действия на CYP3A4;

-с витамином А – требуется тщательное наблюдение за пациентами с целью выявления побочных эффектов, связанных с ЦНС;

-с вориконазолом - одновременное назначение вориконазола и флуконазола в любой дозе не рекомендуется.Одновременное применение перорального вориконазола (400 мг каждые 12 часов в 1 день, затем 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дней) и перорального флуконазола (400 мг в 1-й день, затем 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) привело к увеличению концентрации и AUC вориконазола в среднем на 57% (9 % СI:

• 20%, 107%) и 79% (90% СI: 40%, 128%), соответственно
• -с циметидином, антацидами - не наблюдается клинически значимого влияния на всасывание флуконазола
• -с преднизолоном - больные, находящиеся на длительном лечении флуконазолом и преднизолоном должны находиться под контролем на развитие недостаточности коры надпочечников после отмены приема флуконазола
• -с рифабутином – повышает уровни рифабутина в сыворотке крови до 80%.Сообщалось о случаях развития увеита у больных, которым одновременно назначали флуконазол и рифабутин.Необходим тщательный контроль состояния больных, получающих рифабутин и флуконазол одновременно
• -с саквинавиром - увеличивается AUC саквинавира примерно на 50%, Cmax примерно на 55% и уменьшает клиренс саквинавира примерно на 50% за счет ингибирования печеночного метаболизма саквинавира посредством CYP3A4 и ингибирования Р-гликопротеина.Может потребоваться коррекция дозы саквинавира
• -с сиролимусом - увеличивается плазменная концентрация сиролимуса, предположительно, путем ингибирования метаболизма сиролимуса посредством CYP3A4 и Р-гликопротеина.Эта комбинация может использоваться при коррекции дозы сиролимуса в зависимости от измерений эффекта / концентрации
• -с такролимусом - могут повыситься сывороточные концентрации такролимуса при пероральном приеме до 5 раз за счет ингибирования метаболизма такролимуса в кишечнике посредством CYP3A4.Не было обнаружено никаких существенных фармакокинетических изменений при внутривенном введении такролимуса.Увеличение уровня такролимуса было связано с нефротоксичностью.Дозировка перорального такролимуса должна быть снижена в зависимости от концентрации препарата
• -амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина.Концентрации 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина могут быть измерены в начале комбинированной терапии и через неделю.Если необходимо, дозы амитриптилина/нортриптилина должны быть скорректированы
• -карбамазепин: флуконазол ингибирует метаболизм карбамазепина и повышает концентрацию последнего в сыворотке крови на 30%.Существует риск карбамазепиново й токсичности.Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от измерений концентрации/эффекта