ФАНГИФЛЮ 0,15 N1 КАПС

Лекарственная форма

Капсулы

Состав

Одна капсула содержит

активное вещество - флуконазол 150 мг;

вспомогательные вещества:

• лактоза, крахмал, кремния диоксид коллоидный, натрия лаурилсульфат, магния стеарат
• состав оболочки капсулы: флоксин В, солнечный закат желтый, титана диоксид (Е 171), желатин

Фармакодинамика

Флуконазол - противогрибковое средство, обладает высокоспецифичным действием, ингибируя активность ферментов грибов, зависимых от цитохрома P450. Блокирует превращение ланостерола клеток грибов в эргостерол; увеличивает проницаемость клеточной мембраны, нарушает ее рост и репликацию.

Флуконазол, являясь высокоизбирательным для цитохрома P450 грибов, практически не угнетает эти ферменты в организме человека (в сравнении с итраконазолом, клотримазолом, эконазолом и кетоконазолом в меньшей степени подавляет зависимые от цитохрома P450 окислительные процессы в микросомах печени человека). Не обладает антиадрогенной активностью.

Активен при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candida spp. (включая генерализованные формы кандидоза на фоне иммунодепрессии), Cryptococcus neoformans и Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции), Microsporum spp. и Trichophyton spp; при эндемических микозах, вызванных Blastomyces dermatitides, Histoplasma capsulatum (в т.ч. при иммунодепрессии).

Фармакокинетика

Абсорбция - высокая (пища не влияет на скорость всасывания), биодоступность – 90 %. Время достижения максимальной концентрации (TCmax) в плазме после приема внутрь натощак 150 мг – 0,5-1,5 ч и максимальная концентрация (Cmax) в плазме составляет 90 %.

Связь с белками плазмы - 11-12 %. Концентрация в плазме находится в прямой зависимости от дозы. Равновесная концентрация вещества (Css) в крови достигается к 4-5 дню приема (при приеме 1 раз в сутки). Введение "ударной" дозы (в первый день), в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, позволяет достичь концентрации, соответствующей 90 % Css, ко 2 дню. Хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрация активного вещества в грудном молоке, суставной жидкости, слюне, мокроте и перитонеальной жидкости аналогичны таковым в плазме. Постоянные значения в вагинальном секрете достигаются через 8 ч после приема внутрь и удерживаются на этом уровне не менее 24 ч. Хорошо проникает в спинномозговую жидкость (СМЖ), при грибковом менингите концентрация в СМЖ составляет около 85 % от таковой в плазме. В потовой жидкости, эпидермисе и роговом слое (селективное накопление) достигаются концентрации, превышающие сывороточные. После приема внутрь 150 мг на 7 день концентрация в роговом слое кожи – 23,4 мкг/г, а через 1 неделю после приема второй дозы – 7,1 мкг/г; концентрация в ногтях после 4 месяцев применения в дозе 150 мг 1 раз в неделю – 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных ногтях. Объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме.

Период полувыведения (T1/2) - 30 ч. Является ингибитором изофермента CYP2C9 в печени. Выводится преимущественно почками (80 % - в неизмененном виде, 11 % - в виде метаболитов). Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина (КК).

Фармакокинетика флуконазола существенно зависит от функционального состояния почек, при этом существует обратная зависимость между T1/2 и КК. После гемодиализа в течение 3 ч концентрация флуконазола в плазме снижается на 50 %.

Побочные действия

Флуконазол обычно хорошо переносится.

Часто (от ?1/100 до <1/10):

• головная боль
• тошнота
• рвота
• боль в животе
• диарея
• повышение уровня щелочной фосфатазы
• сывороточного уровня аминотрансфераз (АЛТ и АСТ)
• кожная сыпь

• бессонница, сонливость, головокружение
• судороги, парестезия, изменение вкуса, вертиго, диспепсия, метеоризм, сухость во рту, холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина, зуд, крапивница, повышенное потоотделение, миалгия, усталость, недомогание, слабость, лихорадка

• агранулоцитоз
• лейкопения
• нейтропения
• тромбоцитопения
• анафилаксия
• ангионевротический отек
• гипертриглицеридемия
• гиперхолестеринемия
• гипокалиемия
• тремор
• тахикардия
• мерцание/трепетание желудочков
• увеличение интервала QT
• диспепсия
• метеоризм
• сухость во рту
• гепатотоксичность
• включая редкие случаи с летальным исходом
• печеночная недостаточность
• гепатоцеллюлярный некроз
• гепатит
• гепатоцеллюлярные повреждения
• токсический эпидермальный некролиз
• синдром Стивенса-Джонсона
• острый генерализованный экзантематозный пустулез
• эксфолиативный дерматит
• отек лица
• алопеция

Особенности продажи

рецептурные

Особые условия

Лечение необходимо продолжать до появления клинико-гематологической ремиссии. Преждевременное прекращение лечения приводит к рецидивам.

Лечение можно начинать при отсутствии результатов посева или др. лабораторных анализов, но при их наличии рекомендуется соответствующая коррекция фунгицидной терапии.

В ходе лечения необходимо контролировать показатели крови, функцию почек и печени. При возникновении нарушений функции почек и печени следует прекратить прием препарата.

Гепатотоксическое действие флуконазола обычно обратимо, симптомы исчезают после прекращения терапии. Больных, у которых во время лечения препаратом Фангифлю нарушаются показатели функции печени, необходимо наблюдать с целью выявления признаков поражения печени. При появлении клинических признаков или симптомов поражения печени, которые могут быть связаны с применением Фангифлю, препарат следует отменить.

На фоне приема препарата у больных отмечались редкие случаи развития эксфолиативных кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Больные СПИДом и злокачественными новообразованиями более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у пациента во время лечения поверхностной грибковой инфекции, сыпи, которую можно связать с применением Фангифлю, препарат следует отменить. При появлении сыпи у пациентов с инвазивными/системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить Фангифлю при появлении буллезных поражений или многоформной эритемы.

Необходим контроль протромбинового индекса при одновременном применении с антикоагулянтами кумаринового ряда.

Фангифлю может вызывать увеличение интервала QT на ЭКГ. При применении Фангифлю увеличение интервала QT и мерцание/трепетание желудочков отмечали очень редко у больных с множественными факторами риска, такими как органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия. Поэтому таким пациентам с потенциально проаритмическими состояниями применять Фангифлю следует с осторожностью.

Рекомендуется осуществлять контроль концентрации циклоспорина в крови у пациентов, получающих препарат Фангифлю, т.к. у больных с пересаженной почкой прием флуконазола в дозе 200 мг в сутки приводит к медленному увеличению концентрации циклоспорина в плазме.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем или пользовании техникой, поскольку могут возникнуть головокружение или судороги.

Показания

- системные поражения, вызванные грибами Cryptococcus, включая менингит, сепсис, инфекции легких и кожи, как у больных с нормальным иммунным ответом, так и у больных с различными формами иммунодепрессии (в т.ч. у больных СПИДом, при трансплантации органов); профилактика криптококковой инфекции у больных СПИДом.

- генерализованный кандидоз:

• кандидемия
• диссеминированный кандидоз (с поражением эндокарда
• органов брюшной полости
• органов дыхания
• глаз и мочеполовых органов)
• в т.ч

• полости рта
• глотки
• пищевода
• неинвазивные бронхолегочные кандидозы
• кандидурия
• кожно-слизистый и хронический атрофический кандидоз полости рта (связанный с ношением зубных протезов)

• вагинальный (острый и рецидивирующий)
• баланит

Противопоказания

- повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или азольным веществам со сходной флуконазолу структурой;

- одновременный прием терфенадина во время многократного применения Фангифлю в дозе 400 мг/сутки и более;

- одновременный прием лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся посредством фермента CYP3A4, такие как цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид и хинидин;

- больные с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактозной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией, т.к. капсулы фангифлю содержат лактозу;

- беременность и период лактации;

- детский возраст до 18 лет

С осторожностью

Нарушение показателей функции печени на фоне применения флуконазола; появление сыпи на фоне применения флуконазола у больных с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями; одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут; потенциально проаритмические состояния у больных с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).

Лекарственное взаимодействие

Флуконазол - является ингибитором изофермента цитохрома Р450 (CYP) и умеренным ингибитором фермента CYP3А4. Кроме взаимодействий, указанных ниже, существует риск повышения плазменных концентраций других соединений, метаболизирующихся ферментом CYP2С9 и CYP3А4 при одновременном применении с Фангифлю. Поэтому, следует проявлять осторожность при использовании этих комбинаций, а за больными необходим тщательный контроль. Фермент-ингибирующее действие флуконазола сохраняется 4-5 дней после прекращения лечения препаратом Фангифлю из-за продолжительного периода полувыведения.

Одновременный прием с альфентанилом приводит к снижению клиренса и объема распределения, а также удлинению периода полувыведения альфентанила.

Повышает эффективность кумариновых антикоагулянтов (увеличение протромбинового времени варфарина - в среднем на 12 %), концентрацию зидовудина (увеличение побочных эффектов зидовудина), циклоспорина (при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки), рифабутина (при одновременном применении описаны случаи увеита) и фенитоина в клинически значимой степени (при совместном применении необходим контроль концентрации фенитоина в плазме).

Удлиняет T1/2 теофиллина и увеличивает риск развития интоксикации (необходима коррекция его дозы).

Повышает концентрацию мидазолама - повышение риска психомоторных эффектов (более выражено при применении флуконазола внутрь, чем внутривенно (в/в)); такролимуса - риск нефротоксичности.

При одновременном приеме с производными сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид) следует периодически контролировать концентрацию глюкозы в крови и, если необходимо, производить коррекцию дозы гипогликемических лекарственных средств (т.к. флуконазол удлиняет T1/2).

Гидрохлоротиазид увеличивает концентрацию флуконазола в плазме на 40 %, рифампицин уменьшает T1/2 на 20 % и площадь под кривой концентрация-время (AUC) - на 25 %. У больных, получающих сопутствующую терапию рифампицином, необходимо увеличение дозы Фангифлю.

Терфенадин и цизаприд повышают риск возникновения аритмий, включая пароксизмы желудочковой тахикардии (torsades de pointes).

Триазолам (однократная доза) повышает AUC на 50 %, Сmax на 20-32 % и T1/2 на 25-30 %, из-за ингибирования метаболизма триазолама. Может потребоваться коррекция дозы триазолама.

Флуконазол ингибирует метаболизм карбамазепина и повышает концентрацию последнего в сыворотке на 30 %. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от измерений соотношения концентрация/эффект.

Блокаторы кальциевых каналов:

• некоторые антогонисты кальциевых каналов (нифедипин
• исрадипин
• амлодипин
• верапамил и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3А4

• во время сопутствующей терапии флуконазолом (200 мг в сутки) и целекоксибом (200 мг)
• Сmax и AUC целекоксиба увеличились на 68 % и 134 %
• соответственно

• флуконазол задерживает элиминацию фентанила.Повышенные концентрации фентанила могут привести к дыхательной недостаточности

• флуконазол может повышать концентрацию галофантрина в плазме из-за ингибирующего эффекта на CYP3А4.Ингибиторы гидрооксиметилглутарил-кофермента А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы): увеличение риска развития миопатии и острого некроза скелетных мышц (рабдомиолиз)
• когда препарат Фангифлю назначают одновременно с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы
• которые метаболизируются через CYP3А4
• такие как аторваститин и симвастатин
• или через CYP2С9
• такие как флувастатин.Если необходима сопутствующая терапия
• больной должен наблюдаться на появление симптомов миопатии и рабдомиолиза
• а также должен проводиться контроль уровня креатинкиназы.Прием ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить
• если наблюдается повышение уровня креатинкиназы
• диагностировано или подозревается развитие миопатии/ рабдомиолиза.Лозартан: флуконазол ингибирует метаболизм лозартана и его активного метаболита (Е 31-74)
• который отвечает за антагонизм рецепторов ангиотензина II.У пациентов необходимо контролировать артериальное давление

• Сmax и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23 % и 81 %
• соответственно
• при одновременном назначении с флуконазолом
• по сравнению с монотерапией флурбипрофеном.Аналогичным образом
• Cmax и AUC фармакологически активного изомера [S-(+)-ибупрофен] были увеличены на 15 % и 82 %
• соответственно
• когда флуконазол назначался одновременно с рацемической смесью ибупрофена (400 мг) по сравнению с монотерапией последнего.Препарат Фангифлю может усилить системное воздействие других НПВП
• которые метаболизируются посредством CYP2C9 (например
• напроксен
• лорноксикам
• мелоксикам
• диклофенак).Рекомендуется частый мониторинг побочных действий и токсичности
• связанных с НПВП.Может потребоваться коррекция дозы НПВП.Пероральные контрацептивы: не было отмечено существенного влияния дозы флуконазола 50 мг на уровень гормонов
• в то время как при суточной дозе 200 мг
• AUC (площадь под кривой концентрация-время) этинилэстрадиола и левоноргестрела были увеличены на 40 % и 24 %
• соответственно.Таким образом
• многократное применение флуконазола в таких дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированных пероральных противозачаточных препаратов.Саквинавир: флуконазол увеличивает AUC саквинавира примерно на 50 %
• Cmax примерно на 55 % и уменьшает клиренс саквинавира примерно на 50 % за счет ингибирования печеночного метаболизма саквинавира посредством CYP3A4 и ингибирования Р-гликопротеина.Может потребоваться коррекция дозы саквинавира.Сиролимус: флуконазол увеличивает плазменную концентрацию сиролимуса
• предположительно
• путем ингибирования метаболизма сиролимуса посредством CYP3A4 и Р-гликопротеина.Эта комбинация может использоваться при коррекции дозы сиролимуса в зависимости от измерений соотношения эффект/ концентрация.Витамин А: эту комбинацию можно использовать
• но пациентов следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов
• связанных с ЦНС.Вориконазол (ингибитор CYP2C9
• CYP2C19 и CYP3A4): одновременное применение перорального вориконазола (400 мг каждые 12 часов в 1-й день
• затем 200 мг каждые 12 часов в течение 2
• 5 дней) и перорального флуконазола (400 мг в 1-й день
• затем 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) привело к увеличению концентрации и AUC вориконазола в среднем на 57 % (90 % C1: 20 %
• 107 %) и 79 % (90 % CI: 40 %
• 128 %)
• соответственно.Одновременное назначение вориконазола и флуконазола в любой дозе не рекомендуется.Исследования взаимодействия пероральных форм флуконазола при его одновременном приеме с пищей
• циметидином
• антацидами
• а также после тотального облучения тела для пересадки костного мозга показали
• что эти факторы не оказывают клинически значимого влияния на всасывание флуконазола