ГЛЕНЦЕТ АДВАНС N28 ТАБЛ

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

Одна таблетка содержит

активные вещества:

• монтелукаст натрия
  
  (эквивалентно монтелукасту) - 10,0 мг,
  
  левоцетиризин дигидрохлорид - 5,0 мг
• вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, микрокристаллическая целлюлоза, фосфат кальция двухосновный безводный, кроскармеллоза натрия, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат
• пленочная оболочка: опадрай желтый 13B52204: железа(III) оксид желтый (Е172), железа(III) оксид красный (Е172), титана диоксид (Е171)

Фармакодинамика

Глецет Адванс -комбинированный препарат, содержащий монтелукаст в дозировке 10 мг и левоцетиризина дигидрохлорид в дозировке 5 мг.

Монтелукаст селективно ингибирует CysLT1-рецепторы цистеиниловых лейкотриенов (ЛТC4, ЛТД4 и ЛТE4) — наиболее мощных медиаторов хронического персистирующего воспаления, ассоциированных с патофизиологическими механизмами развития бронхиальной астмы и аллергического ринита. Уменьшает выраженность спазма гладкой мускулатуры бронхиол и сосудов, отека, миграцию эозинофилов и макрофагов; уменьшает секрецию слизи и улучшает мукоцилиарный транспорт. Монтелукаст вызывает бронходилатацию в течение 2-х часов после приема внутрь и может усиливать действие ?2-адреномиметиков, проявляя синергизм.

Левоцетиризин – R-энантиомер цетиризина, который относится к группе конкурентных антагонистов гистамина и блокирует H1-гистаминовые рецепторы. Левоцетиризина - левовращающий изомер цетиризина, высокоселективный антагонист периферических Н1-рецепторов. Сродство к H1-гистаминовым рецепторам у левоцетиризина в 2 раза выше, чем у цетиризина.

Левоцетиризин оказывает влияние на гистаминозависимую стадию аллергических реакций, а также уменьшает миграцию эозинофилов, уменьшает проницаемость сосудов, ограничивает высвобождение медиаторов воспаления и цитокинов (VCAM-1 и др.).

Таким образом, левоцетиризин предупреждает развитие и облегчает течение аллергических реакций, обладает противоэкссудативным, противозудным действием, практически не оказывает антихолинэргического и антисеротонинового действия. В терапевтических дозах практически не оказывает седативного эффекта.

Фармакокинетика

Отдельное фармакокинетическое исследование комбинированного препарата с целью определения фармакокинетических характеристик не проводилось.

Всасывание

Монтелукаст быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь. Средний пик концентрации в плазме (Сmaх) достигается через 3 часа после приема у взрослых натощак. Средняя биодоступность при приеме внутрь составляет 64%. Прием пищи не влияет на биодоступность и максимальную концентрацию в плазме (Сmaх).

Левоцетиризин быстро и полностью всасывается после приема внутрь. У взрослых после однократного приема препарата с терапевтической дозой левоцетиризина 5 мг Сmaх достигается через 0,9 часа и составляет 270 нг/мл, после повторного приема в дозе 5 мг – 308 нг/мл. Равновесный уровень концентрации достигается через 2 суток.

Прием пищи не влияет на полноту абсорбции, хотя скорость ее уменьшается.

Распределение

Монтелукаст связывается с белками плазмы крови более чем на 99%. Объем распределения монтелукаста составляет в среднем 8-11 л.

Левоцетиризин на 90% связывается с белками плазмы крови. Объем распределения левоцетиризина составляет 0,4 л/кг. Биодоступность достигает 100%.

Метаболизм

Монтелукаст активно метаболизируется в печени. При использовании терапевтических доз концентрация метаболитов монтелукаста в плазме в равновесном состоянии у взрослых не определяется.

Предполагается, что в процесс метаболизма монтелукаста вовлечены изоферменты цитохрома Р450CYP (3А4 и 2С9), при этом в терапевтических концентрациях монтелукаст не ингибирует изоферменты цитохрома Р450CYP:

• 3А4
• 2С9
• 1А2
• 2А6
• 2С19 и 2D6

Левоцетиризин в небольших количествах, менее14%, метаболизируется в организме путем N- и O-дезалкилирования (в отличие от других антагонистов Н1-гистраминовых рецепторов, которые метаболизируются в печени с помощью системы цитохомов) с образованием фармакологически неактивного метаболита.Из-за низкого уровня метаболизма и отсутствия метаболического потенциала взаимодействие левоцетиризина с другими лекарственными препаратами представляется маловероятным.

Выведение

Плазменный клиренс монтелукаста составляет у здоровых взрослых в среднем 45 мл/мин.После перорального приема монтелукаста, 86% его количества выводится с калом в течение 5 дней и менее 0,2% - с мочой, что подтверждает выведение монтелукаста и его метаболитов с желчью.Период полувыведения (Т1/2) монтелукаста у молодых здоровых взрослых составляет от 2,7 до 5,5 часов.Фармакокинетика сохраняет практически линейный характер при приеме внутрь доз свыше 50 мг.При приеме монтелукаста в утренние и вечерние часы различий фармакокинетики не наблюдается.При приеме 1 раз в сутки таблеток с содержанием монтелукаста 10 мг наблюдается умеренная (около 14%) кумуляция активного вещества в плазме.

Фармакокинетический профиль и биодоступность сходны у пожилых и пациентов молодого возраста при приеме монтелукаста в дозе 10 мг 1 раз в сутки.У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и клиническими проявлениями цирроза печени отмечено замедление метаболизма монтелукаста, сопровождающееся увеличением площади по фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) приблизительно на 41% после однократного приема препарата в дозе 10 мг.Выведение монтелукаста у этих пациентов несколько увеличивается по сравнению со здоровыми субъектами (среднее время полувыведения – 7,4 часа).Изменения дозы монтелукаста для пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не требуется.Данных о характере фармакокинетики монтелукаста у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пьюга) нет.

Период полувыведения (Т1/2) левоцетиризина у взрослых составляет 7,9±1,9 ч.Общий клиренс составляет 0,63 мл/мин/кг.Около 85,4% принятой дозы препарата выводится почками в неизменном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, около 12,9% - через кишечник.У пациентов с печеночной недостаточностью (клиренс креатинина (КК)‹40 мл/мин) клиренс препарата уменьшается, а Т1/2 удлиняется (так, у больных, находящихся на гемодиализе, общий клиренс снижается на 80%), что требует соответствующего изменения режима дозирования.Менее 10% левоцетиризина удаляется в ходе стандартной 4-часовой процедуры гемодиализа.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Почечная недостаточность:

• Монтелукаст: Исследования пациентов с почечной недостаточностью не проводились.Поскольку монтелукаст и его метаболиты выводятся через желчные пути
• необходимости в коррекции дозы для пациентов с почечной недостаточностью нет

Левоцетиризин:

• Вероятный клиренс левоцетиризина коррелируется с клиренсом креатинина.Поэтому рекомендуется корректировать интервалы дозирования левоцетиризина, основанные на клиренсе креатинина у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью.У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, общий клиренс уменьшается приблизительно на 80% по сравнению со здоровыми людьми.Количество левоцетиризина, удаленного во время стандартной 4-часовой процедуры гемодиализа, составило <
• 10%

Печеночная недостаточность:

• Монтелукаст: Необходимости в коррекции дозы при легкой и умеренной печеночной недостаточности нет.Данные о фармакокинетике монтелукаста у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (балл Child-Pugh >
• 9) отсутствуют.Левоцетиризин: Левоцетиризин не изучался у пациентов с печеночной недостаточностью.Не почечный клиренс, как было установлено, составляет около 28% от общего клиренса у здоровых взрослых пациентов после приема внутрь.Так как левоцетиризин, в основном, выводится в неизмененном виде почками, значительное снижение клиренса у пациентов с печеночной не-достаточностью, маловероятно

Побочные действия

- Очень часто (1/10)

- Часто (1/100, <1/10)

- Нечасто (1/1,000, <1/100)

- Редко (1/10,000, <1/1,000)

- Очень редко (<1/10,000), включая отдельные случаи

Монтелукаст

Очень часто( 1/10):

• - инфекции верхних дыхательных путей
  
  Часто (1/100, <
• 1/10):
  
  - диарея, тошнота, рвота, боли в животе
  
  - сыпь
  
  - увеличение уровня печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ) в плазме крови
  
  - лихорадка
  
  Нечасто (1/1000, <
• 1/100):
  
  - расстройства сна (ночные кошмары, бессонница, сомнамбулизм), разд-ражительность, возбуждение (включая агрессивное поведение или враж-дебность), депрессия, головокружение, сонливость, парестезия/гипестезия, эпилептический приступ
  
  - эпистаксис
  
  - сухость во рту, диспепсия
  
  - аллергические реакции в виде анафилаксии, крапивница, зуд
  
  - гематомы
  
  - астения, усталость, недомогание, отек
  
  - артралгия, миалгия, мышечные судороги
  
  Редко (1/10,000, <
• 1/1,000)
  
  - учащенное сердцебиение
  
  - отек Квинке
  
  - склонность к кровоточивости, носовое кровотечение
  
  - тремор
  
  Очень редко (1/10,000, ‹1/1000):
  
  - эозинофильная инфильтрация паренхимы печени
  
  - гепатит (включая холестатический и гепатоцеллюлярный)
  
  - узловая эритема
  
  - галлюцинации, склонность к суициду
  
  - сидром Чарга-Стросса
  
  Левоцетиризин
  
  Очень часто( 1/10):
  
  - сонливость
  
  Часто (1/100, <
• 1/10):
  
  - сухость во рту
  
  - головная боль, утомляемость
  
  Нечасто (1/1000, <
• 1/100):
  
  - астения
  
  - боль в животе
  
  Очень редко(1/10,000, ‹1/1000):
  
  - гиперчувствительность, в том числе анафилаксия
  
  - агрессия, возбуждение
  
  - судороги
  
  - нарушение зрения
  
  - учащенное сердцебиение
  
  - одышка, диспноэ
  
  - тошнота, повышение аппетита, рвота
  
  - гепатит
  
  - отек Квинке, зуд, сыпь, крапивница
  
  - миалгия
  
  - увеличение веса
  
  -дизурия, задержка мочи
  
  В постмаркетинговых наблюдениях были зарегистрированы очень редкие случаи следующих побочных реакций:
  
  - изменение функциональных проб печени
  
  -диарея

Особенности продажи

рецептурные

Показания

- сезонный аллергический ринит

Противопоказания

- повышенная чувствительность к активному веществу, другим производным пиперазина или к другим вспомогательным веществам препарата

-тяжелая почечная недостаточность с клиренсом креатинина менее 10 мл/мин

- непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа, синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы

- детский возраст до 18 лет

- беременность и период лактации

Лекарственное взаимодействие

Монтелукаст в рекомендованной дозе не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетический профиль таких препаратов как теофиллин, преднизон, преднизолон, комбинированные оральные контрацептивы (норэтиндрон 1 мг/этинилэстрадиол 35 мкг), терфенадин, дигоксин и варфа-рин. Применение монтелукаста в качестве сопутствующего препарата вместе с лекарственными средствами (тиреоидные гормоны, НПВС, бензодиазепины, деконгестанты) не приводит к развитию клинически значимого лекарственного взаимодействия.

Одновременное применение монтелукаста с препаратами, обладающими способностью индуцировать систему цитохрома Р450:

• При однократном приеме монтелукаста в дозе 10 мг на фоне терапии фенобарбиталом AUC монтелукаста снижается на 40 %

Отмечается целесообразность адекватного клинического наблюдения за пациентами, которые на фоне терапии монтелукастом получают лекарственные средства, обладающие способностью индуцировать систему цитохрома Р450, такие как фенитоин, фенобарбитал, рифампицин.

Одновременное применение монтелукаста с препаратами, обладающими способностью ингибировать систему цитохрома Р450:

• Монтелукаст является потенциальным ингибитором изофермента системы цитохрома CYP2С8 по данным in vitro.Однако существующие данные исследований при одновременном применении препаратов монтелукаста и росиглитазона (представитель лекарственных средств
• метаболизирующихся главным образом при участии изофермента CYP2C8) не выявили изменения фармакокинетического профиля росиглитазона
• что не позволило подтвердить ингибирование монтелукастом изофермента CYP2C8 in vivo.Таким образом
• можно полагать
• что монтелукаст не оказывает влияния на фармакокинетический профиль лекарственных средств
• метаболизирующихся при участии этого изофермента (таких как паклитаксел
• росиглитазон и репаглинид)

Изучение взаимодействия левоцетиризина с другими лекарственными препаратами не проводилось.При изучении лекарственного взаимодействия рацемата цетиризина с псевдоэфедрином, циметидином, кетоконазолом, эритромицином, азитромицином, глипизидом и диазепамом клинически значимых нежелательных взаимодействий не выявлено.

При одновременном назначении с теофиллином (400 мг/сут) общий клиренс цетиризина снижается на 16% (кинетика теофиллина не меняется).В ряде случаев при одновременном применении левоцетиризина с алкоголем или лекарственными препаратами, угнетающими ЦНС, возможно усиление их влияния на ЦНС, хотя не доказано, что рацемат цетиризина не усиливает действия алкоголя.
Ритонавир увеличивает содержание цетиризина в плазме примерно на 42%, что сопровождалось увеличением периода полувыведения (53%) и снижение клиренса (29%) цетиризина.Фармакокинетика ритонавира не была изменена при одновременном использовании цетиризина.