АТОРВАСТЕРОЛ 0,01 N30 ТАБЛ П/О

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой, 10 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество – аторвастатин кальция эквивалентно аторвастатину 10 мг,

вспомогательные вещества:

• мaннитол, целлюлоза микрокристаллическая, кальция карбонат, повидон, кроскармеллоза натрия, натрия лаурилсулфат, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат
• состав оболочки: гипромеллоза, титана диоксид E171, макрогол 6000, тальк

Фармакодинамика

Аторвастерол является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы, фермента, ответственного за превращение 3-гидрокси-3- метилглютарилкоэнзима A в мевалонат, прекурсор стеролов, включая холестерин. В печени триглицериды и холестерин встраиваются в состав липопротеинов ЛПОНП (липопротеины очень низкой плотности) и поступают в плазму крови с целью транспортировки в периферические ткани. Липопротеины низкой плотности (ЛПНП), образующиеся из липопротеинов очень низкой плотности, катаболизируются в основном при взаимодействии с высокоаффинными рецепторами липопротеинов низкой плотности.

Аторвастерол снижает уровень холестерина и липопротеинов в плазме крови, ингибируя активность ГМГ-КоА редуктазы и синтез холестерина в печени. Аторвастерол увеличивает также число печёночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеточной мембраны гепатоцитов, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП.

Аторвастерол снижает образование ЛПНП и число частиц ЛПНП. Он вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП рецепторов, а также оказывает благоприятное действие на качество циркулирующих ЛПНП. Аторвастерол эффективно снижает уровень холестерина/ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которая обычно не поддаётся терапии другими гиполипидемическими лекарственными препаратами.

Аторвастерол снижает концентрацию общего холестерина (на 30-46%), холестерина/ЛПНП (на 41-61%), аполипопротеина В (на 34-50%) и триглицеридов (на 14-33%) с одновременным ростом в разных диапазонах концентрации холестерина ЛПВП и аполипопротеина A1.

Доказано, что снижение уровня общего холестерина, холестерина-ЛПНП и аполипопротеина B приводит к уменьшению количества сердечно-сосудистых инцидентов и числа смертей, вызванных сердечно-сосудистой патологией.

Фармакокинетика

Всасывание:

• После приема внутрь аторвастатин быстро всасывается
• достигая максимальной концентрации в плазме (Cmax) в течение 1-2 часов

Степень всасывания увеличивается пропорционально дозе аторвастатина.Биодоступность аторвастатина в форме таблеток, покрытых оболочкой, составляет 95-99% по сравнению с биодоступностью аторвастатина, принятого в виде раствора.Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет oколo 12%, a системная доступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА редуктазы составляет 30%.Низкая системная доступность лекарственного препарата объясняется пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта до того, как он попадает в кровоток и /или быстрым метаболизмом в печени (эффект первого прохождения).

Распределение:

• cредний объем распределения аторвастатина составляет oколo 381 л.Аторвастатин связывается с белками плазмы более чем на 98%

Meтаболизм:

• аторвастатин метаболизируется с участием цитохрома P-450 3A4 дo орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов ?-окисления.Затем эти соединения метаболизируются путем глюкуронидации.Угнетение in vitro ГМГ-КоА редуктазы орто- и парагидроксилированными метаболитами сопоставимо с угнетением аторвастатином.Ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА редуктазы примерно на 70% обусловлена активными метаболитами

Элиминация:

• После метаболических преобразований в печени и вне печени аторвастатин выводится в основном с желчью.Однако лекарственный препарат
• по-видимому
• не подвергается кишечно-печёночной рециркуляции.Средний период полувыведения фазы элиминации аторвастатина в плазме человека составляет около 14 часов.Период полувыведения ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА редуктазы равен 20-30 часов
• что объясняется влиянием активных метаболитов

Дети:

• Фармакологические данные
• касающиеся детей
• недоступны.Пол: Концентрации аторвастатина и его активных метаболитов отличаются у женщин и мужчин (у женщин Cmax примерно на 20% выше
• чем у мужчин
• в то же время AUC на 10% меньше
• чем у мужчин).Эти различия не имеют никакого клинического значения
• a разница в действии на липиды крови у женщин и мужчин несущественна.Печеночная недостаточность: Концентрация аторвастатина и его активных метаболитов в плазме значительно увеличена (Cmax примерно в 16 раз
• а AUC примерно в 11 раз) у пациентов с хроническим алкогольным поражением печени (Childs-Pugh B)

Побочные действия

Часто (от >1/100 до <1/10)

- головная боль

- назофарингит, боль в глотке и гортани, носовое кровотечение

- аллергические реакции

- гипергликемия

- диспепсия, тошнота, запор, метеоризм, диарея

- миалгия, артралгия, мышечные спазмы, опухание суставов, боли в конечностях, боли в спине

- анормальные показатели функционального состояния печени, повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК) в крови

Нечасто (от ?1/1000 до <1/100)

- гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия

- кошмарные сны, бессонница

- головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия

- нечеткость зрения

- рвота, боль в верхней и нижней части живота, отрыжка

- панкреатит, гепатит

- крапивница, кожная сыпь, зуд, алопеция

- боль в шее, мышечная утомляемость

- недомогание, астения, боль в грудной клетке, периферический отек, повышенная утомляемость, лихорадка

- шум в ушах

- появление лейкоцитов в моче

Редко (от ?1/10000 до <1/1000)

- тромбоцитопения

- периферическая нейропатия

- нарушение зрения

- холестаз

- ангионевротический отек, буллезный дерматит включая полиморфную эритему, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз

- миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендинопатия, иногда осложненная с разрывом

Очень редко (от ?1/10000)

- анафилаксия

- потеря слуха

- печеночная недостаточность

- гинекомастия

Неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным).

- иммуноопосредованная некротизирующая миопатия

Побочные эффекты, выявленные у пациентов детского возраста:

• Часто (от >
• 1/100 до <
• 1/10)
  
  - головная боль
  
  - боль в животе
  
  - повышение уровней аланинаминотрансферазы и сывороточной креатинфосфокиназы (КФК)
  
  При приеме некоторых статинов:
  
  - половая дисфункция
  
  - депрессия
  
  - исключительно редкие случаи интерстициальной болезни легких, особенно при долгосрочной терапии
  
  - сахарный диабет: частота будет зависеть от наличия или отсутствия факторов риска (глюкоза в крови натощак ?5.6 ммоль/л, ИМТ >
• 30 кг/м2, повышенные уровни триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе)

Особенности продажи

рецептурные

Особые условия

Эффекты со стороны печени

Необходимо контролировать уровень активности трансаминаз и других ферментов печени в сыворотке крови до начала терапии статинами и во время всего курса лечения, ориентируясь на клинические признаки поражения печени. Если серьёзные поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемия, или желтуха появляются во время приёма, применение статинов необходимо прекратить. Если повышение активности АСТ или АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы сохраняется, рекомендуется снижение дозы или отмена препарата.

Аторвастерол следует использовать с осторожностью у пациентов, злоупотребляющих алкоголем и/или имеющих в анамнезе заболевания печени.

Профилактика инсульта путем резкого снижения уровня холестерина

По данным ретроспективного анализа подтипов инсульта у пациентов без ишемической болезни сердца (ИБС), недавно перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА), частота развития геморрагического инсульта была выше у пациентов, принимавших аторвастатин в дозировке 80 мг, по сравнению с группой плацебо. Повышенный риск, в частности, отмечен у пациентов, перенесших геморрагический инсульт либо лакунарный инфаркт до включения в исследование. Для пациентов, перенесших геморрагический инсульт либо лакунарный инфаркт, соотношение польза/риск при приеме 80 мг аторвастатина является неопределенным, поэтому потенциальный риск развития геморрагического инсульта должен быть тщательно оценен до начала лечения.

Эффекты со стороны опорно-двигательного аппарата

Аторвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в редких случаях может влиять на скелетную мускулатуру и вызывать миалгию, миозит и миопатию, которая может прогрессировать в рабдомиолиз - потенциально опасное для жизни состояние, характеризующееся повышенным уровнем креатинфосфокиназы (КФК) (> 10 раз по сравнению с верхней границы нормы), миоглобинемией и миоглобинурией, которые могут привести к почечной недостаточности.

Аторвастатин может вызвать повышение активности креатинфосфокиназы.

Перед началом лечения

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с предрасполагающими факторами к рабдомиолизу. Перед началом лечения в следующих случаях требуется измерить уровень креатинфосфокиназы (КФК):

• - почечная недостаточность
  
  - гипотиреоз
  
  - наличие в личном или семейном анамнезе наследственных мышечных нарушений
  
  - наличие в анамнезе мышечной токсичности при использовании статинов или фибратов
  
  - наличие в анамнезе заболевания печени и/или злоупотреблений алкоголем
  
  - у пациентов пожилого возраста (>
• 70 лет) следует оценить необходимость такого измерения в зависимости от других предрасполагающих к рабдомиолизу факторов
  
  - ситуации, при которых может наблюдаться увеличение концентрации аторвастатина в плазме крови, такие как взаимодействия с другими лекарственными препаратами и особые группы населения, включая генетические подгруппы
  
  В таких случаях возможная польза должна быть оценена с учетом рисков терапии, рекомендуется клинический мониторинг

Лечение препаратом не начинают в случаях исходного значительно повышенного уровня КФК (в 5 раз выше границы верхней нормы).

Информация для больного:

• больных необходимо предупредить о том
• что следует немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей или слабости в мышцах
• особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой

Интерстициальная болезнь легких

При применении некоторых статинов, особенно при долгосрочной терапии, были зарегистрированы исключительно редкие случаи интерстициальной болезни легких.Проявляющиеся признаки могут включать в диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (усталость, потеря массы тела и лихорадка).При наличии подозрения о развитии у пациента интерстициальной болезни легких терапию статинами следует отменить.
Сахарный диабет

Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины способны повышать уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким уровнем риска развития сахарного диабета в будущем могут привести к уровню гипергликемии, при котором целесообразно начинать лечение сахарного диабета.Тем не менее, этот риск перевешивается пользой от снижения риска для сосудов при использовании статинов, и поэтому не должен являться причиной прекращения лечения статинами.Пациенты группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6–6,9 ммоль/л, ИМТ> 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) должны находится под наблюдением как клинически, так и биохимически в соответствии с национальными рекомендациями.
Применение при беременности и кормлении грудью

Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны пользоваться адекватными методами контрацепции.Аторвастерол можно назначать женщинам репродуктивного возраста только в том случае, если вероятность беременности у них очень низкая, а пациентка информирована о возможном риске для плода во время лечения.
Влияние на способность к управлению автотранспортом и работе с движущимися механизмами

Учитывая побочные действия препарата, следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и другими потенциально опасными механизмами.

Показания

- в сочетании с диетой с целью снижения повышенного содержания в плазме общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В или триглицеридов у взрослых

- у детей старше 10 лет с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной наследственной и ненаследственной гиперхолестеринемией) или комбинированной (смешанной) гиперлипидемией (типы IIа и IIb по классификации Фредриксона) (в случае отсутствия адекватного эффекта при диетотерапии)

- для снижения содержания в плазме крови общего холестерина и ЛПНП у больных с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией при неэффективности диетотерапии и других нефармакологических методов лечения

- для снижения риска развития инфаркта миокарда, инсульта, реваскуляризации и стенокардии у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями без ИБС, но со множественными факторами риска.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к активному или вспомогательным компонентам препарата

- заболевания печени в активной стадии или сохраняющейся повышенной активности аминотрансфераз в сыворотке крови, 3-кратно превышающей верхнюю границу нормы

- беременность и период лактации

- женщины репродуктивного возраста, которые не применяют контрацептивные средства

Лекарственное взаимодействие

Во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы и одновременном применении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, боцепревиром, никотиновой кислоты и ингибиторов цитохрома Р450 3А4 (эритромицина, противогрибковых препаратов, относящихся к азолам) повышается риск развития миопатии. У пациентов, одновременно принимающих аторвастатин и боцепревир, рекомендуется начинать препарат Аторвастерол с более низкой дозы и осуществлять клинический мониторинг. Во время сочетанного применения с боцепревиром суточная доза аторвастатина не должна превышать 20 мг.

Были зарегистрированы очень редкие сообщения об иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИНМ) во время или после лечения статинами, в том числе аторвастатином. ИНМ клинически характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышенным уровнем креатинкиназы в сыворотке, которые сохраняются, несмотря на прекращение терапии статинами.

Ингибиторы Р450 3А4:

• аторвастатин метаболизируется цитохромом Р450 3А4

Одновременное применение аторвастатина и ингибиторов цитохрома Р450 3А4 может привести к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови.Степень взаимодействия и потенцирование эффекта зависит от вариабельности действия на цитохром Р450 3А4.

По возможности следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов Р450 3А4 (например, циклоспорина, телитромицина, кларитромицина, делавирдина, стирипентола, кетоконазола, вориконазола, итраконазола, позаконазола и ингибиторов протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и т.д.) из-за увеличения риска развития миопатии и рабдомиолиза.Когда одновременного применения этих лекарственных препаратов с аторвастатином избежать нельзя, рекомендуется назначать более низкие начальные и максимальные дозы аторвастатина и осуществлять надлежащий клинический мониторинг состояния пациента.

Умеренные ингибиторы Р450 3А4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрации аторвастатина в плазме.При использовании эритромицина в сочетании со статинами наблюдается повышенный риск миопатии.Исследования взаимодействий, оценивающие влияние амиодарона или верапамила на аторвастатин, не проводились.Как амиодарон, так и верапамил ингибируют активность Р450 3А4, их сочетанное применение с аторвастатином может привести к повышенной экспозиции аторвастатина.Таким образом, при одновременном применении с умеренными ингибиторами Р450 3А4 рекомендуется назначать более низкую максимальную дозу аторвастатина и осуществлять соответствующий клинический мониторинг у пациента после начала терапии или после коррекции дозы ингибитора.

Ингибиторы транспортирующих белков:

• Ингибиторы транспортирующих белков (например
• циклоспорин) могут повышать влияние аторвастатина на организм.В случае
• когда нельзя избежать одновременного применения
• рекомендуется уменьшение дозы и мониторинг терапевтической эффективности

Гемфиброзил/производные фибриновой кислоты:

• Применение фибратов при монотерапии может быть связано с появлением нежелательных эффектов со стороны костно-мышечной системы
• включая рабдомиолиз.Риск может быть высоким при комбинации с производными фиброевой кислоты.В случае
• когда одновременное применение является обязательным
• следует применять самые низкие дозы аторвастатина для достижения терапевтического эффекта и контролировать состояние пациента

Эзетимиб:

• Применение эзетимиба при монотерапии связано с риском появление нежелательных эффектов со стороны костно-мышечной системы
• включая рабдомиолиз.Риск может быть повышен при комбинации эзетимиба и аторвастатина.Необходимо проводить тщательное наблюдение за пациентами
• принимающими эзетимиб и аторвастатин

Эритромицин/кларитромицин:

• при одновременном применении аторвастерола и эритромицина (500 мг четыре раза в сутки) или кларитромицина (500 мг два раза в сутки), которые ингибируют цитохром Р450 3А4, наблюдалось повышение концентрации аторвастатина в плазме крови.Ингибиторы протеаз: одновременное применение аторвастерола с ингибиторами протеаз, известными как ингибиторы цитохрома Р450 3А4, сопровождалось увеличением концентрации аторвастатина в плазме крови.Дилтиазем гидрохлорид: одновременное применение аторвастерола (40мг) и дилтиазема (240мг) приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови.Циметидин: было проведено исследование взаимодействия аторвастерола и циметидина, клинически значимых взаимодействий не обнаружено.Итраконазол: одновременное применение аторвастерола (20мг-40мг) и итраконазола (200мг) приводит к увеличению AUC аторвастатина.Грейпфрутовый сок: содержит один или два компонента, которые ингибируют CYP 3A4 и могут увеличивать концентрацию аторвастатина в плазме крови, особенно при чрезмерном потреблении грейпфрутового сока (более 1,2 литра в день).Индукторы цитохрома Р450 3А4: одновременное применение аторвастерола с индукторами цитохрома Р450 3А4 (эфавиренз, рифампин и препараты зверобоя) может привести к снижению концентрации аторвастатина в плазме крови.Принимая во внимание двойной механизм действия рифампина (индукция цитохрома Р450 3А4 и ингибирование фермента–переносчика ОАТР1В1 в печени), рекомендовано назначать аторвастерол одновременно с рифампином, поскольку прием аторвастерола после приема рифампина приводит к значительному снижению уровня аторвастатина в плазме крови.Антациды: одновременный прием внутрь суспензии, содержащей магния и алюминия гидроксиды, снижал концентрацию аторвастатина в плазме крови примерно на 35%, однако степень уменьшения содержания Хс-ЛПНП при этом не менялась.Антипирин: аторвастерол не влияет на фармакокинетику антипирина, поэтому взаимодействие с другими препаратами, метаболизирующимися теми же изоферментами цитохрома, не ожидается.Koлестипол: У пациентов, получающих aторвастатин одновременно с колестиполом, происходит снижение (приблизительно на 25%) концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме.Однако гиполипидемический эффект был более выражен в случае одновременного введения аторвастатина и колестипола, чем во время применения каждого лекарственного препарата отдельно.Дигоксин: При одновременном применении многократных доз дигоксина и 10 мг аторвастерола концентрация дигоксина в равновесном состоянии незначительно увеличивается.Необходимо проводить тщательное наблюдение за пациентами, принимающими дигоксин.Азитромицин: при одновременном применении аторвастерола (10 мг один раз в сутки) и азитромицина (500 мг один раз в сутки) концентрация аторвастатина в плазме не менялась.Колхицин: При одновременном применении аторвастатина и колхицина были зарегистрированы случаи развития миопатии.При совместном назначении аторвастатина с колхицином следует соблюдать осторожность.Фузидиевая кислота: исследований по взаимодействию аторвастатина и фузидиевой кислоты не проводились, однако в постмаркетинговых исследованиях сообщалось о случаях рабдомиолиза при их одновременном применении.Поэтому пациенты должны находиться под контролем и в случае необходимости терапия аторвастеролом может быть временно приостановлена.Пероральные контрацептивы: одновременное применение аторвастатина и пероральных контрацептивов вызывает повышение концентрации норэтистерона и этинилэстрадиола в плазме, что следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей аторвастерол.Варфарин: в клиническом исследовании у пациентов, получавших длительную терапию варфарином, сочетанное применение аторвастатина в дозе 80 мг в сутки с варфарином вызывало небольшое снижение протромбинового времени примерно на 1,7 секунды в течение первых 4 дней лечения, которое возвращалось в норму в течение 15 дней лечения аторвастатином.Хотя зарегистрированы только очень редкие случаи клинически значимого взаимодействия с антикоагулянтами, у пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, протромбиновое время следует определять перед началом лечения аторвастатином и достаточно часто на ранних этапах терапии, чтобы удостовериться в отсутствии существенных изменений протромбинового времени.После того, как зарегистрировано стабильное протромбиновое время, его можно контролировать с периодичностью, обычно рекомендуемой для пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты.Такую же процедуру следует повторять при изменении дозы аторвастатина или его отмене.Терапия аторвастатином не сопровождалась случаями кровотечения или изменениями протромбинового времени у пациентов, не принимающих антикоагулянты.Амлодипин: при одновременном применении аторвастатина 80 мг и амлодипина 10 мг фармакокинетика аторвастатина в равновесном состоянии не изменялась.Другая сопутствующая терапия: в клинических исследованиях аторвастатин применялся в сочетании с антигипертензивными средствами и эстрогенами, которые назначали с заместительной целью
• признаков клинически значимого нежелательного взаимодействия не отмечено