Лекарственная форма
Порошок для приготовления раствора для инъекций 1 г
Состав
Один флакон содержит
активное вещество - Цефепима 1000,0 мг
(в виде стерильной смеси цефепима гидрохлорида и L-аргинина)
Фармакодинамика
Денипим - цефалоспориновый антибиотик IV поколения, обладает широ-ким спектром действия в отношении грамположительных и грамотрица-тельных бактерий, штаммов, резистентных к аминогликозидам или цефалоспориновым антибиотикам III поколения. Денипим высоко устойчив к гидролизу большинством бета-лактамаз, обладает малым сродством в отношении бета-лактамаз и быстро проникает в бактериальные клетки.
Механизм действия денипима основан на ингибировании синтеза клеточной стенки бактерий (фаза пролиферации) путем ингибирования пенициллин-связывающих белков (ПСБ), например, транспептидазы, вызывая тем самым бактерицидный эффект.
Денипим активен в отношении грамположительных аэробных бактерий:
- Staphylococcus aureus (включая штаммы
- продуцирующие бета-лактамазы)
- Staphylococcus epidermidis (включая штаммы
- продуцирующие бета-лактамазы)
- другие штаммы Staphylococcus spp
(включая Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus), Streptococcus pyogenes (стрептококки группы A), Streptococcus agalactiae (стрептококки группы B), Streptococcus pneumoniae (включая штаммы со средней устойчивостью к пенициллину - минимальная подавляющая концентрация от 0,1 до 1 мкг/мл), Streptococcus bovis (группа D), Streptococcus viridans, другие бета-гемолитические стрептококки (группы C,G,F); грамотрицательных аэробных бактерий:
- Pseudomonas spp.(включая Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida, Pseudomonas stutzeri), Escherichia coli, Klebsiella spp.(включая Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella ozaenae), Enterobacter spp.(включая Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter sakazakii), Proteus spp.(включая Proteus mirabilis, Proteus vulgaris), Acinetobacter calcoaceticus (подтип Acinetobacter anitratus, Acinetobacter lwoffii), Aeromonas hydrophila, Capnocytophaga spp., Citrobacter spp.(включая Citrobacter diversus, Citrobacter freundii), Campylobacter jejuni, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы), Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, Legionella spp., Morganella morganii, Moraxella catarrhalis (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы), Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы), Neisseria meningitidis, Providencia spp.(включая Providencia rettgeri, Providencia stuartii), Salmonella spp., Serratia spp.(включая Serratia marcescens, Serratia liquefaciens), Shigella spp., Yersinia enterocolitica
- анаэробных бактерий: Bacteroides spp.(включая Bacteroides melaninogenicus, другие штаммы Bacteroides spp./в ротовой полости/), Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Mobiluncus spp., Peptostreptococcus spp., Veillonella spp
К препарату устойчивы некоторые штаммы Xanthomonas maltophilia (Pseudomonas maltophilia), Bacteroides fragilis, Clostridium difficile.
Большинство штаммов энтерококков (в т.ч.Enterococcus faecalis) и стафилококков, резистентных к метициллину, устойчивы к большинству цефалоспориновых антибиотиков, включая Денипим.
Фармакокинетика
Всасывание:
- максимальная концентрация в плазме крови Денипим при внутривенном введении в дозах 500 мг
- 1 г и 2 г составляет соответственно 39
- 1 ± 3
- 5 мкг/мл
- 81
- 7 ± 5
- 1 мкг/мл и 163
- 9 ± 25
- 3 мкг/мл
После внутримышечного введения Денипим всасывается полностью.При дозах 500 мг, 1 г и 2 г максимальная концентрация цефепима в плазме крови составляет соответственно 13,9 ± 3,4 мкг/мл, 29,6 ± 4,4 мкг/мл, 57,5 ± 9,5 мкг/мл; время достижения максимальной концентрации составляет соответственно 1,4 ± 0,9 ч, 1,6 ± 0,4 ч, 1,5 ± 0,4 ч.
Распределение:
- связывание с белками плазмы составляет менее 19% и не за-висит от концентрации Денипима в сыворотке крови.У здоровых людей при внутривенном введении Денипима в дозе 2 г с интервалом 8 ч в течение 9 дней не наблюдалось кумуляции препарата в организме.Терапевтические концентрации Денипима обнаруживаются в моче
- желчи
- перитонеальной жидкости
- содержимом ожоговых волдырей
- слизистом секрете бронхов
- мокроте
- тканях предстательной железы
- аппендиксе и желчном пузыре
- спинномозговой жидкости при менингите
Метаболизм:
- Денипим метаболизируется в производное N-метилпирролиди-на
- которое быстро превращается в N-оксид.В моче обна-руживается около 85% от введенной дозы Денипима в неизмененном виде и менее 1% в виде производного N-метилпирролидина и 6
- 8% в форме N-оксида и 2
- 5% в виде эпимера цефепима
Выведение:
- средний период полувыведения Денипима из организма состав-ляет около 2 ч.Средний общий клиренс составляет 120 мл/мин.Денипим выводится почками
- главным образом путем клубочковой фильтрации
Фармакокинетика в особых клинических случаях:
- у больных в возрасте
65 лет или старше с нормальной функцией почек величина почечного кли-ренса меньше, чем у молодых больных.У больных с нарушениями функ-ции почек увеличивается период полувыведения.Средний период полувыведения у больных с тяжелыми нарушениями функции почек, требующих проведения диализа, составляет 13 ч для гемодиализа и 19 ч для перитонеального диализа.Фармакокинетика Денипима у больных с нарушением функции печени, му-ковисцидозом не изменена.Фармакокинетика у детей: в исследовании фармакокинетики после одно-кратной и многократных доз Денипима оценивали у пациентов, возраст ко-торых составлял от 2 месяцев до 16 лет и которые получили дозы 50 мг/кг, вводимые путем внутривенной инфузии или путем внутримышечной инъек-ции - многократные дозы вводили каждые 8 или 12 часов, в течение по крайней мере 48 часов.Средние концентрации Денипима в плазме, достигнутые после первой дозы, были аналогичны таковым в состоянии равновесия, и небольшое накопление наблюдалось при введении дополнительных доз.Значение средней концентраций Денипима в плазме после внутривенной инъекции составила
68 мкг/мл через 0,75 часа.Средняя минимальная концентрация после внут-римышечной инъекции составляла 6,0 мкг/мл через 8 часов.Биодоступность имела среднее значение 82% после внутримышечной инъекции.По другим фармакокинетическим параметрам не было различий между пациентами разного возраста или между мужчинами и женщинами.После введения однократной дозы внутривенно среднее значение общего клиренса составило 3,3 мл/мин/кг, а объем распределения - 0,3 л/кг.Время полураспада составило 1,7 часа
Побочные действия
Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией:
- очень часто (?10 %)
- часто
(?1 %,?10 %) - иногда (?0,1 %, ?1 %)
- редко (?0,01 %, ?0,1 %)
- крайне редко (?0,01 %), частота неизвестна (невозможно оценить частоту появления реак-ций по имеющимся данным)
Денипим обычно хорошо переносится.В клинических испытаниях частота побочных эффектов, связанных с применением препарата, была низкой.
Часто
тошнота, рвота, диарея
колиты (включая псевдомембранозный колит)
Нечасто
зуд, крапивница, лихорадка
тошнота, рвота, кандидоз полости рта
повышение температуры тела
неспецифический кандидоз, вагинит, эритема, генитальный зуд
Редко
повышение уровней печеночных трансфераз, щелочной фосфатазы, калия и кальция
повышение общего билирубина, увеличение протромбинового времени или частичного тромбопластинового времени, временное повышение остаточного азота, мочевины и/или креатинина в крови
транзиторная тромбоцитопения, лейкопения и нейтропения, эозинофилия, положительный результат пробы Кумбса без гемолиза
флебиты (при внутривенном выведении), возможно воспаление или боль в месте инъекции (при внутримышечном введении)
головные боли, головокружение, парестезия, судороги (в отдельных слу-чаях), рассеянность, энцефалопатия, бессонница, спутанность сознания, боль в спине, астения
тахикардия, одышка
периферические отеки, потливость
нарушение функции почек (токсичекая нефропатия), синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)
покраснение кожи (наиболее часто у детей), сыпь
боль в горле
гемолитическая анемия, панцитопения, геморрагии
Очень редко
холестатическая желтуха, гепатит
боли в животе, запор, изменение вкуса
анафилактические реакции (анафилактический шок)
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Для идентификации микроорганизма-возбудителя и определения чувстви-тельности к Денипиму следует провести соответствующие тесты.
При назначении Денипима больным, относящимся к группе повышенного риска возникновения инфекции за счет смешанной аэробно/анаэробной мик-рофлоры (в т.ч. в случаях, когда одним из возбудителей является Bacteroides fragilis) до идентификации возбудителя рекомендуется одновременно с Денипимом назначать препарат, активный в отношении анаэробов.
Денипим с осторожностью назначают пациентам с любыми формами аллер-гии, особенно при аллергических реакциях на лекарственные препараты в анамнезе. При появлении аллергических реакций на фоне терапии Денипи-мом препарат следует отменить. При серьезных реакциях гиперчувствитель-ности немедленного типа может потребоваться применение адреналина, глюкокортикостероидов и других форм поддерживающего лечения.
При появлении диареи на фоне лечения Денипимом следует учитывать воз-можность развития псевдомембранозного колита. Легкие формы колита мо-гут пройти самостоятельно после прекращения приема препарата, уме-ренные или тяжелые случаи могут потребовать специального лечения.
При применении Денипима (как и других антибиотиков) возможно развитие суперинфекции, что требует отмены препарата и назначения соответствую-щего лечения.
С особой осторожностью подходят к назначению препарата Денипим сов-местно с аминогликозидами и петлевыми диуретиками, при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, при тяжелой хронической почечной недоста-точности.
Использование в педиатрии
Безопасность и эффективность применения Денипима у детей в возрасте до 2 месяцев не установлена.
Беременность и период лактации
Применение Денипима при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Денипим выделяется с грудным молоком в очень низких концентрациях. Однако в период лактации применять препарат следует с осторожностью.
В экспериментальных исследованиях не было выявлено какого-либо воздействия на репродуктивную функцию и какого-либо фетотоксического действия денипима.
Особенности влияния на способность управлять транспортным сред-ством и потенциально опасными механизмами
Учитывая побочные действия препарата (головная боль, головокружение) следует соблюдать осторожность при вождении автомобиля и управлении другими потенциально опасными механизмами. Вопрос о возможности занятий потенциально опасными видами деятельности решает лечащий врач только после оценки индивидуальной реакции пациента на препарат.
Показания
Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувстви-тельными к препарату микроорганизмами:
- инфекции нижних отделов дыхательных
инфекции верхних и нижних мочевыводящих путей (осложненные и неосложненные)
инфекции кожи и мягких тканей
- интраабдоминальные инфекции
гинекологические инфекции
септицемия
нейтропеническая лихорадка (в качестве эмпирической терапии)
бактериальный менингит
профилактика инфекций при проведении полостных хирургических операций
Монотерапия Денипимом при нейтропенической лихорадке показана только для лечения пациентов с фебрильной нейтропенией и низким риском развития тяжелой инфекции
Пациентам с высоким риском инфицирования (например, недавно перенесшим трансплантацию костного мозга, имеющим гипотензию или злокачественные опухоли, лежащие в основе гематологических длительных или тяжелых нейтропений), антимикробная монотерапия цефепимом не рекомендуется.Таким пациентам рекомендуется сочетанная терапия.
Противопоказания
повышенная чувствительность к цефепиму или L-аргинину, а также к це-фалоспориновым антибиотикам, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам
детский возраст до 2-х месяцев (для внутривенного способа введения)
детский возраст до 12 лет (для внутримышечного способа введения)
повышенная чувствительность к лидокаину (при использовании его в ка-честве растворителя)
С осторожностью:
- беременность и период лактации
- заболевания желудочно-кишечного тракта
- в том числе в анамнезе (язвенный колит
- региональный энтерит или антибиотико-ассоциированный колит)
- тяжелая почечная недостаточность
Лекарственное взаимодействие
При одновременном введении раствора Денепима (как и большинства дру-гих бета-лактамных антибиотиков) с растворами метронидазола, ванкоми-цина, гентамицина, тобрамицина сульфата и нетилмицина сульфата возможно фармацевтическое взаимодействие. При назначении Денепима с перечисленными препаратами следует вводить каждый антибиотик от-дельно.
Диуретики, аминогликозиды, полимиксин В снижают канальцевую секрецию цефепима и повышают его концентрацию в сыворотке крови, удлиняют Т1/2, усиливают нефротоксичность (повышается риск развития нефронекроза). Денепим повышает ототоксичность аминогликозидов.
Денепим как и другие цефалоспорины может усиливать действие антикоагу-лянтов кумаринового ряда.