ВОРИКА 0,2 25МЛ ФЛ

Лекарственная форма

Инфузия үшін ерітінді дайындауға арналған лиофилизат, 200 мг



Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 200 мг

Состав

Дәрілік препараттың құрамы

Бір құтының ішінде

белсенді зат - вориконазол 200,0 мг

Қосымша заттар:

• натрий бетадекс сульфобутил эфирі 3200 мг
• инъекцияға арналған су q.s 13.3 мл дейін
  
  
  
  1 флакон содержит
  
  Активное вещество - вориконазол 200
• 0 мг
  
  Вспомогательные вешества: натрия бетадекса сульфобутиловый эфир 3200 мг
• вода для инъекций q.s до 13.3 мл

Побочные действия

Очень часто

- нарушения зрения (включая нечеткость зрения, хроматопсию, светобоязнь, хлоропсию, дальтонизм, цианопсию, расстройство зрения, появление гало в поле зрения, ночную слепоту, осциллопсию, фотопсию, мерцательную скотому, снижение остроты зрения, зрительную яркость, дефект поля зрения, плавающие помутнения в стекловидном теле и ксантопсию)

- затруднение дыхания (включая одышку и одышку при физической нагрузке)

- сыпь

- абдоминальная боль, тошнота, рвота, диарея

- головная боль

- периферический отек

- пирексия

- отклонение от нормы биохимических показателей функции печени (включая АСТ, АЛТ, щелочную фосфатазу, гамма - глутамилтранспептидазу (ГГТ), лактатдегидрогеназу (ЛДГ), билирубина)

Часто

- синусит

- агранулоцитоз (включая фебрильную нейтропению и нейтропению), тромбоцитопения (включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру), анемия, панцитопения, лейкопения

- судороги, головокружение, тремор, парестезия, гипертония (включая ригидность затылочных мышц и тетанию), сонливость, обморок

- гипогликемия, гипокалиемия, гипонатриемия

- галлюцинации, спутанность сознания, депрессия, тревожное возбуждение, тревожность, бессонница

- артериальная гипотензия, флебит

- острый респираторный дистресс - синдром, отек легких

- зуд, макулопапулезная сыпь, алопеция, эксфолиативный дерматит, эритема

- боль в спине

- боль в груди, отек лица (включая периорбитальный отек, отек губы и отек полости рта), общая слабость (астения), озноб

- повышение уровня креатинина в крови

- кровоизлияние в сетчатку

- брадикардия, тахикардия, наджелудочковая аритмия

- диспепсия, запор, гингивит, воспалительные процессы в области губ (хейлит)

- желтуха, холестатическая желтуха, гепатит (включая лекарственное поражение печени, токсический гепатит, гепатоцеллюлярное поражение печени и гепатотоксичность)

- острая почечная недостаточность, гематурия

Нечасто

- псевдомембранозный колит

- недостаточность красного костного мозга, лимфаденопатия, эозинофилия,

- гиперчувствительность

- недостаточность коры надпочечников, гипотиреоз

- отек головного мозга, энцефалопатия (включая гипоксически-ишемическую энцефалопатию и метаболическую энцефалопатию), экстрапирамидное расстройство (включая акатизию и паркинсонизм), периферическая нейропатия, атаксия, гипоэстезия, дисгевзия

- окулогирный криз, поражение зрительного нерва (включая продолжительный неврит зрительного нерва), отек диска зрительного нерва, склерит, блефарит, диплопия

- тугоухость, вертиго, шум/звон в ушах

- фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия, удлинение интервала QTс на электрокардиограмме

- тромбофлебит, лимфангит

- панкреатит, дуоденит, глоссит, припухлость языка, перитонит, гастроэнтерит

- печеночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, холелитиаз

- синдром Стивенса - Джонсона, крапивница, аллергический дерматит, фототоксичность, макулезная сыпь, папулезная сыпь, пурпура, экзема

- артрит

- некроз почечных канальцев, протеинурия, нефрит

- реакция в месте инфузии, гриппоподобное заболевание

- повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня холестерина в крови

Редко

- диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови

- анафилактоидная реакция

- гипертиреоз

- синдром Гийена - Барре, печеночная энцефалопатия, нистагм

- помутнение роговицы, атрофия зрительного нерва

- полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса,

многоформная желудочковая пароксизмальная тахикардия типа "пируэт", узловой ритм

- токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, солнечный кератоз*, псевдопорфирия, полиморфная эритема, псориаз лекарственная сыпь

Неизвестно

- кожная красная волчанка*, веснушки*, лентиго*

- плоскоклеточная карцинома*

- периостит*

* Нежелательные эффекты, выявленные во время пострегистрационного применения.



Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушения зрения

В рамках клинических исследований очень частыми нежелательными явлениями, связанными с вориконазолом, были нарушения зрения (в том числе нечеткость зрения, светобоязнь, хлоропсия, хроматопсия, дальтонизм, цианопсия, расстройство зрения, появление гало в поле зрения, ночная слепота, осциллопсия, фотопсия, мерцательная скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, дефект поля зрения, плавающие помутнения в стекловидном теле и ксантопсия). Эти зрительные нарушения имели преходящий характер и были полностью обратимы, самостоятельно разрешались в большинстве случаев в течение 60 минут и не оставляли после себя каких - либо клинических значимых последствий в отдаленном периоде. При повторном применении вориконазола отмечалось ослабление их выраженности. Нарушения зрения, как правило, были легко выражены, редко требовали прекращения лечения и не приводили к каким - либо последствиям в отдаленном периоде. Нарушения зрения могут быть обусловлены более высокими концентрациями препарата в плазме крови и/или более высокими дозами.

Механизм развития зрительных нарушений неизвестен, хотя, вероятнее всего, их возникновение связано с действием препарата на сетчатку. При изучении влияния вориконазола на функцию сетчатки в исследовании с участием здоровых добровольцев было выявлено снижение амплитуды волн на электроретинограмме (ЭРГ) под действием вориконазола. С помощью ЭРГ измеряют электрический ток в сетчатке. Изменения на ЭРГ не прогрессировали при продолжении терапии в течение 29 дней и полностью исчезали после отмены вориконазола.

В период пострегистрационного применения сообщалось о случаях продолжительных нежелательных явлений со стороны органа зрения.

Кожные реакции

У пациентов, получавших вориконазол в клинических исследованиях, очень часто отмечались кожные реакции, однако эти пациенты имели серьезные основные заболевания и одновременно принимали другие лекарственные средства. В большинстве случаев сыпь имела легкую или умеренную выраженность. При лечении вориконазолом развивались серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса - Джонсона (нечасто), токсический эпидермальный некролиз (редко) и многоформную эритему (редко).

При появлении сыпи за пациентом следует вести тщательное наблюдение и отменить ВОРИКА при прогрессировании поражения кожи. Сообщалось о реакциях светочувствительности, таких как веснушки, лентиго и солнечный кератоз, особенно при длительной терапии.

Сообщалось о случаях плоскоклеточного рака кожи у пациентов, получавших вориконазол в течение длительного времени; механизм возникновения опухоли неизвестен.

Биохимические показатели функции печени

Повышения уровней трансаминаз более чем в 3 раза выше ВГН (что не обязательно представляло собой нежелательное явление) в программе клинического изучения вориконазола наблюдались, в общем, у 18 % взрослых пациентов и 25,8 % пациентов детского возраста, получавших вориконазол в терапевтических и профилактических целях (объединенные данные). Отклонения от нормы биохимических показателей функции печени могут быть связаны с более высокими концентрациями препарата в плазме крови и/или более высокими дозами. В большинстве случаев биохимические показатели функции печени нормализовывались либо при продолжении лечения без изменения дозы, либо после коррекции дозы, в том числе после прекращения терапии. При применении вориконазола имели место нечастые случаи серьезной гепатотоксичности у пациентов с другими серьезными основными заболеваниями. Гепатотоксичность проявлялась в виде желтухи, а также редко в форме гепатита и печеночной недостаточности со смертельным исходом.

Реакции на инфузию

При внутривенном введении вориконазола здоровым добровольцам во время инфузии наблюдались анафилактоидные реакции, включая приливы, лихорадку, потливость, тахикардию, чувство стеснения в груди, одышку, обморочное состояние, тошноту, кожный зуд и сыпь. Эти симптомы появлялись сразу после начала инфузии.

Профилактика

В ходе открытого сравнительного многоцентрового исследования по сравнению вориконазола и итраконазола как средств первичной профилактики у взрослых и подростков, реципиентов аллогенных ТГСК, ранее не инфицированных подтвержденной или подозреваемой ИГИ, окончательная отмена препарата по причине побочных эффектов была зарегистрирована у 39,3 % пациентов в группе вориконазола по сравнению с 39,6 % пациентов в группе итраконазола. Нежелательные явления со стороны печени, возникшие после начала лечения и требовавшие окончательной отмены препарата исследования, наблюдались у 50 пациентов (21,4 %), получавших вориконазол, и у 18 пациентов (7,1 %), получавших итраконазол.

Пациенты детского возраста

Безопасность вориконазола изучалась у детей в возрасте от 2 до < 12 лет и от 12 до < 18 лет, получавших вориконазол в профилактических и терапевтических целях в рамках клинических исследований. Безопасность вориконазола также дополнительно изучалась у пациентов детского возраста от 2 до < 12 лет в рамках программ применения незарегистрированного препарата в индивидуальном порядке. В целом, профиль безопасности вориконазола у пациентов детского возраста соответствовал профилю безопасности у взрослых. Однако у пациентов детского возраста наблюдалась тенденция к более высокой, по сравнению с взрослыми, частоте встречаемости повышенных уровней печеночных ферментов, отнесенных к нежелательным явлениям в клинических исследованиях (повышение уровня 14,2 % трансаминаз у детей в сравнении с 5,3 % у взрослых). Данные пострегистрационного наблюдения указывают на то, что у детей кожные реакции (особенно эритема) могут встречаться чаще, чем у взрослых. У 22 пациентов младше 2 лет, получавших вориконазол в программе применения незарегистрированного препарата при неэффективности других методов лечения, наблюдались следующие нежелательные реакции (для которых не может быть исключена связь с вориконазолом):

• реакция светочувствительности (1)
• аритмия (1)
• панкреатит (1)
• повышение уровня билирубина в крови (1)
• повышение уровня печеночных ферментов (1)
• сыпь (1) и отек диска зрительного нерва (1)

Особенности продажи

рецептурные

Особые условия

Гиперчувствительность

ВОРИКА с осторожностью должен назначаться больным с гиперчувствительностью к другим азольным препаратам.

Продолжительность терапии

Длительность лечения ВОРИКА для внутривенного введения не должна превышать 6 месяцев.

Сердечно - сосудистые нарушения

Применение вориконазола связано с удлинением интервала QTс на электрокардиограмме, что сопровождается редкими случаями многоформной желудочковой пароксизмальной тахикардии типа "пируэт" у пациентов с факторами риска, такими как кардиотоксическая химиотерапия в анамнезе, кардиомиопатия, гипокалиемия и сопутствующая терапия препаратами, которые могли способствовать развитию данного осложнения.

Пациентам со следующими потенциально проаритмическими состояниями ВОРИКА должен назначаться с осторожностью:

• - врожденное или приобретенное удлинение интервала QTс
  
  - кардиомиопатия
• в особенности при наличии сердечной недостаточности
  
  - синусовая брадикардия
  
  - существующие аритмии с клиническими симптомами
  
  - одновременное применение лекарственных средств с установленной способностью удлинять интервал QTс

Показания

Қолданылуы

Вориконазол ересектер мен 2 жастан асқан балаларда келесі ауруларды емдеу үшін қолданылады:

• • инвазиялық аспергиллез
• • нейтропениясыз пациенттердегі кандидемия
• • инфекция тудыратын зең флуконазолға сезімтал болмаған жағдайларда Candida тектес зеңдер тудырған күрделі инвазиялық инфекциялар
• • Scedosporium немесе Fusariu тектес зеңдер тудыратын күрделі зеңдік инфекциялар
• Сүйек кемігін трансплантациялаған жоғары қауіпті топтағы пациенттерде зеңдік инфекциялардың профилактикасы

• • инвазивный аспергиллез
• • кандидемия у пациентов без нейтропении
• • серьезные инвазивные инфекции, вызываемые грибами рода Candida, в тех случаях, когда гриб, вызывающий инфекцию, не чувствителен к флуконазолу
• • серьезные грибковые инфекции, вызываемые грибами рода Scedosporium или Fusariu
• Профилактика грибковых инфекций у пациентов группы высокого риска, которым была выполнена трансплантация костного мозга

Противопоказания

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- әсер етуші затқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық

- CYP3A4 субстраттарымен (терфенадинмен, астемизолмен, цизапридпен, пимозидпен, хинидинмен немесе ивабрадинмен) бірге қолдану, өйткені осы дәрілік заттардың қан плазмасындағы жоғары концентрациясы QTc аралығының ұзаруына және сирек жағдайларда, көп формалы қарыншалық пароксизмальді тахикардияның туындауына әкелуі мүмкін

- сиролимуспен бірге қолдану, өйткені вориконазол қан плазмасындағы сиролимус концентрациясын едәуір арттыруы мүмкін

- рифампицинмен, карбамазепинмен және фенобарбиталмен бір мезгілде қолдану, өйткені бұл дәрілік заттар қан плазмасындағы вориконазол концентрациясын айтарлықтай төмендетуі мүмкін

- тәулігіне бір рет 400 мг немесе одан жоғары дозада эфавирензбен бір мезгілде қолдануға болмайды, өйткені эфавиренз осындай дозаларда дені сау субъектілердің қан плазмасындағы вориконазол концентрациясын айтарлықтай төмендетеді. Вориконазол қан плазмасындағы эфавиренз концентрациясын да едәуір арттырады

- күніне екі рет 400 мг және одан жоғары дозаларда ритонавирдің жоғары дозаларымен бір мезгілде қолдану, өйткені ритонавир осы дозада дені сау сыналушыларда қан плазмасындағы вориконазолдың концентрациясын айтарлықтай азайтады

- CYP3A4 субстраты болып табылатын (эрготамин, дигидроэрготамин), CYP3A4 цитохромының субстраты болып табылатын қастауыш алкалоидтарымен бір мезгілде қолдану, өйткені осы препараттардың қан плазмасындағы концентрациясының артуы эрготизмге әкелуі мүмкін

- шайқурай препараттарымен бір мезгілде қолдану

- венетоклакс дозасын титрлеу фазасының басында және кезінде венетоклакспен бірге қолдану, өйткені вориконазол венетоклакстың плазмалық концентрациясын едәуір арттырады және ісік лизисі синдромының қаупін арттырады

- налоксеголмен бір мезгілде тағайындау, өйткені вориконазол налоксеголдың плазмалық концентрациясын едәуір арттыруы мүмкін

- толваптанмен бір мезгілде тағайындау вориконазол толваптанның плазмалық концентрациясының едәуір артуына әкелуі мүмкін болғандықтан

- луразидонмен бірге қолдану

- 2 жасқа дейінгі балалар



- гиперчувствительность к вориконазолу или любым компонентам

препарата

- одновременное применение с субстратами CYP3A4 (терфенадин, астемизол, цизаприда, пимозид или хинидин)

- одновременное применение с сиролимусом

- одновременное применение с рифампицином, карбамазепином и фенобарбиталом

- одновременное применение с эфавирензом в дозах 400 мг или выше один раз в сутки

- одновременное применение с высокими дозами ритонавира в дозах 400 мг и выше два раза в день

- одновременное применение с алкалоидами спорыньи, являющимися субстратами CYP3A4 (эрготамин, дигидроэрготамин)

- одновременное применение с препаратами зверобоя

- детский возраст до 2- гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из

вспомогательных веществ

- одновременное применение с субстратами CYP3A4 (терфенадин, астемизол, цизаприда, пимозид, хинидин или ивабрадин), поскольку увеличенные концентрации этих лекарственных средств в плазме крови могут привести к удлинению интервала QTc и в редких случаях к возникновению многоформной желудочковой пароксизмальной тахикардии

- одновременное применение с сиролимусом, поскольку вориконазол может значительно увеличивать концентрации сиролимуса в плазме крови

- одновременное применение с рифампицином, карбамазепином и фенобарбиталом, поскольку эти лекарственные средства могут существенно уменьшить концентрации вориконазола в плазме крови

- одновременное применение с эфавирензом в дозах 400 мг или выше один раз в сутки противопоказано, поскольку эфавиренз значительно снижает концентрации вориконазола в плазме крови здоровых субьектов при таких дозах. Вориконазол также существенно повышает концентрации эфавиренза в плазме крови

- одновременное применение с высокими дозами ритонавира в дозах 400 мг и выше два раза в день поскольку ритонавир в этой дозе значительно уменьшает концентрации вориконазола в плазме крови у здоровых испытуемых

- одновременное применение с алкалоидами спорыньи, являющимися субстратами CYP3A4 (эрготамин, дигидроэрготамин), являющимися субстратами цитохрома CYP3A4, поскольку увеличение концентраций этих препаратов в плазме крови может привести к эрготизму

- одновременное применение с препаратами зверобоя

- совместное применение с венетоклаксом в начале и во время фазы титрования дозы венетоклакса, поскольку вориконазол, вероятно, значительно увеличивает плазменные концентрации венетоклакса и увеличивает риск синдрома лизиса опухоли

- одновременное назначение с налоксеголом, поскольку вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации налоксегола

- одновременное назначение с толваптаном поскольку вориконазол, вероятно, может вызывать значительное повышение плазменных концентраций толваптана

- совместное применение с луразидоном

- детский возраст до 2-х лет - х лет

Лекарственное взаимодействие

Вориконазол метаболизируется под действием изоферментов цитохрома Р - 450 (CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4) и ингибирует их активность. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентраций вориконазола в плазме крови, а также существует вероятность повышения вориконазолом плазменных концентраций веществ, метаболизируемых этими изоферментами цитохрома Р - 450.

Вориконазол следует с осторожностью применять с лекарственными средствами, способными удлинять интервал QTс, так как в редких случаях это может приводить к возникновению многоформной желудочковой пароксизмальной тахикардии. Также противопоказано применение вориконазола вместе с веществами, метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (куда относятся некоторые антигистаминные препараты, хинидин, цизаприд, пимозид), концентрации которых в плазме крови он может увеличивать.

Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин и терфенадин (субстраты CYP3A4)

Cоответствующие исследования не проводились. Но повышенные концентрации данных лекарственных средств в плазме крови могут привести к удлинению интервала QTс и, в редких случаях, к возникновению многоформной желудочковой пароксизмальной тахикардии типа "пируэт". Одновременное их применение противопоказано.

Карбамазепин и барбитураты длительного действия (например, фенобарбитал, мефобарбитал) (мощные индукторы CYP450)

Cоответствующие исследования не проводились. Но карбамазепин и барбитураты длительного действия значительно снижают концентрации вориконазола в плазме крови. Одновременное их применение противопоказано.

Эфавиренз (ингибитор ненуклеозидной обратной транскриптазы (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4))

Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом (400 мг один раз в сутки или выше) противопоказано, поскольку в этих дозах эфавиренз значительно снижает концентрации вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев. Вориконазол также значительно повышает концентрации эфавиренза в плазме крови. У здоровых добровольцев эфавиренз (400 мг один раз в сутки) снижает Cmax и площадь под фармакокинетической кривой на протяжении интервала времени между введением двух доз (AUC) вориконазола (200 мг два раза в сутки*) на 61 % и 77 % соответственно. Вориконазол (200 мг два раза в сутки*) повышает Cmax и AUC эфавиренза (400 мг один раз в сутки) на 38 % и 44 %, соответственно у тех же лиц.

После одновременного назначения вориконазола (400 мг два раза в сутки*) с эфавирензом (300 мг один раз в сутки) у здоровых AUC вориконазола снижается на 7 % и Cmax повышается на 23 %, по сравнению с терапией вориконазолом 200 мг два раза в сутки. AUC эфавиренза повышается на 17 % и Cmax эквивалентна при сравнении с терапией эфавирензом 600 мг один раз в сутки.

Вориконазол может применяться совместно с эфавирензом, если поддерживающая доза вориконазола повышена до 400 мг два раза в сутки, а доза эфавиренза снижена до 300 мг один раз в сутки. После прекращения терапии вориконазолом, возвращаются к применению эфавиренза в начальной дозе.

Алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин) (субстраты CYP3A4)

Cоответствующие исследования не проводились. Однако вориконазол может приводить к повышению концентраций алкалоидов спорыньи в плазме крови и, как следствие, к эрготизму. Одновременное их применение противопоказано.

Рифабутин (сильный индуктор CYP450)

Рифабутин (300 мг один раз в сутки) снижает Cmax и AUC вориконазола (200 мг два раза в сутки) на 69 % и 78 % соответственно. При одновременном применении рифабутина (300 мг один раз в сутки) с вориконазолом (350 мг два раза в сутки*) Cmax и AUC вориконазола снижается на 4 % и 32 % соответственно по сравнению с вориконазолом в дозе 200 мг два раза в сутки.

При применении вориконазола в дозе 400 мг два раза в сутки* и рифабутина в дозе 300 мг один раз в сутки Cmax и AUC вориконазола, соответственно, на 104 % и 87 % выше, чем при терапии вориконазолом в дозе 200 мг два раза в сутки. Вориконазол в дозе 400 мг два раза в сутки* повышает Cmax и AUC рифабутина на 195 % и 331 % соответственно. Если ожидаемая польза от лечения перевешивает риск, рифабутин можно применять одновременно с вориконазолом. Поддерживающая доза вориконазола может быть увеличена до 5 мг/кг внутривенно два раза в сутки.

При одновременном применении рифабутина и вориконазола рекомендуется тщательный контроль показателей общего анализа крови и нежелательных реакций на рифабутин (например, увеита).

Рифампицин (мощный индуктор CYP450)

Рифампицин (600 мг один раз в сутки) снижает Cmax и AUC вориконазола на 93 % и 96 % соответственно. Одновременное применение вориконазола и рифампицина противопоказано.

Ритонавир (ингибитор протеазы) (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4)

Ритонавир в дозе 400 мг два раза в сутки снижает Cmax и AUC вориконазола на 66 % и 82 % соответственно, Cmax и AUC ритонавира при этом не меняется. Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше два раза в сутки) противопоказано.

Ритонавир в дозе 100 мг два раза в сутки* снижает Cmax и AUC вориконазола на 24 % и 39 % соответственно, а Cmax и AUC ритонавира снижается на 25 % и 13 %. Одновременного применения вориконазола и ритонавира в низких дозах (100 мг два раза в сутки) следует избегать, за исключением тех случаев, когда соотношение пользы и риска оправдывает применение вориконазола.

Препараты зверобоя (индукторы CYP450; индукторы P - гликопротеина)

По данным одного независимого исследования при применении препаратов зверобоя (300 мг три раза в сутки) и вориконазола (однократно 400 мг) AUC0- вориконазола снижается на 59 %. Одновременное их применение противопоказано.

Эверолимус (субстрат CYP3A4, субстрат P - гликопротеина)

Несмотря на то, что соответствующие исследования не проводились, вориконазол, вероятно, может существенно увеличивать концентрации эверолимуса в плазме крови. Одновременное применение эверолимуса и вориконазола не рекомендуется, так как вориконазол значительно повышает концентрации эверолимуса.



Флуконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4)

При применении флуконазола (200 мг один раз в сутки) Cmax и AUC вориконазола повышается на 57 % и 79 %, а данные Cmax и AUC флуконазола не установлены. Неизвестно, какое снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола привело бы к исчезновению данного эффекта. Рекомендуется провести мониторинг нежелательных явлений, связанных с применением вориконазола, если вориконазол используется непосредственно после флуконазола.

Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450)

Одновременного применения вориконазола и фенитоина следует избегать за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск. Рекомендуется тщательный контроль уровня фенитоина в плазме крови.

Фенитоин (300 мг один раз в сутки) снижает Cmax и AUC вориконазола на 49 % и 69 % соответственно. При одновременном применении фенитоина (300 мг один раз в сутки) и вориконазола (400 мг два раза в сутки*) Cmax и AUC фенитоина повышается на 67 % и 81 % соответственно, Cmax и AUC вориконазола при этом повышается на 34 % и 39 %.

Фенитоин можно применять совместно с вориконазолом, если поддерживающая доза последнего увеличена до 5 мг/кг внутривенно два раза в сутки.

Антикоагулянты

Варфарин (субстрат CYP2C9)

Одновременное применение вориконазола (300 мг 2 раза в сутки) с варфарином (30 мг однократно) сопровождалось максимальным увеличением протромбинового времени (приблизительно в 2 раза).

Другие пероральные кумарины (например, фенпрокумон, аценокумарол) (субстраты CYP2C9 и CYP3A4)

Cоответствующие исследования не проводились. Однако вориконазол может вызвать повышение концентраций кумаринов в плазме крови, что может привести к увеличению протромбинового времени.

Рекомендуется тщательный мониторинг протромбинового времени или других соответствующих показателей коагуляции; также необходимо соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.

Бензодиазепины (субстраты CYP3A4) (например, мидазолам, триазолам, алпразолам)

Cоответствующие исследования не проводились. Но вориконазол, вероятно, повышает плазменные концентрации бензодиазепинов, метаболизируемых CYP3A4, что, в свою очередь, может привести к длительному седативному эффекту. При одновременном применении этих препаратов рекомендуется обсудить целесообразность снижения дозы бензодиазепинов.

Иммунодепрессанты (субстраты CYP3A4)

Сиролимус

По данным одного независимого исследования при применении сиролимуса в разовой дозе 2 мг Cmax и площадь под фармакокинетической кривой с момента времени 0 до бесконечности (AUC0-) сиролимуса выше в 6,6 раз и 11 раз, соответственно. Одновременное их применение противопоказано.

Циклоспорин

Циклоспорин, у реципиентов со стабильной функцией почечного трансплантата, получающих циклоспорин на протяжении длительного времени повышает Cmax и AUC циклоспорина на 13 % и 70 % соответственно. При назначении вориконазола пациентам, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его уровни в плазме крови. Повышение уровней циклоспорина сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать уровни циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу.

Такролимус

Вориконазол повышает Cmax и площадь под фармакокинетической кривой с момента времени 0 до первой определяемой концентрации (AUCt) такролимуса (0,1 мг/кг однократно) на 117 % и 221 % соответственно. При назначении вориконазола больным, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего на две трети и контролировать его уровни в плазме крови. Повышение уровня такролимуса сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориканозола необходимо контролировать уровни такролимуса и при необходимости увеличить его дозу.

Опиаты длительного действия (субстраты CYP3A4)

Оксикодон

По данным одного независимого исследования при применении оксикодона в разовой дозе 10 мг Cmax и AUC0- оксикодона выше в 1,7 раза и 3,6 раза, соответственно. Следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, метаболизируемых CYP3A4 (например, гидрокодона). Может потребоваться частый контроль нежелательных явлений, возникающих при применении опиатов.

Метадон (субстрат CYP3A4)

При применении метадона (32 - 100 мг один раз в сутки) Cmax и AUC R - метадона (активного) выше на 31 % и 47 %, Cmax и AUC S - метадона выше на 65 % и 103 %. Рекомендуется частый контроль нежелательных явлений и выявление признаков токсичности метадона, включая удлинение интервала QTс. Может потребоваться снижение дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) (субстраты CYP2C9)

Ибупрофен

При применении ибупрофена (400 мг однократно) Cmax и AUC0- S - ибупрофена выше на 20% и 100%, соответственно.

Диклофенак

При применении диклофенака (50 мг однократно) Cmax и AUC0- диклофенака выше на 114% и 78%, соответственно.

Рекомендуется проведение частого мониторинга нежелательных явлений и признаков токсичности, вызванных НПВС. Может потребоваться снижение дозы НПВС.

Омепразол (ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4)

Омепразол (40 мг один раз в сутки*) повышает Cmax и AUC вориконазола на 15 % и 41 % соответственно и повышает Cmax и AUC омепразола на 116 % и 280 %, соответственно. Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется. При назначении вориконазола больным, получающим омепразол в дозах 40 мг или выше, дозу последнего рекомендуется снизить вдвое. Вориконазол может также ингибировать метаболизм других ингибиторов протонного насоса, которые являются субстратами CYP2C19, что может привести к повышению концентраций этих лекарственных средств в плазме крови.

Пероральные контрацептивы* (субстраты CYP3A4; ингибиторы CYP2C19)

Норэтистерон и этинилэстрадиол

Одновременное назначение вориконазола и орального контрацептива (1 мг норэтистерона и 0,035 мг этинилэстрадиола один раз в сутки) у здоровых женщин приводит к повышению Cmax и AUC этинилэстрадиола (36 % и 61 % соответственно), норэтистерона (15 % и 53 % соответственно) и вориконазола (14 % и 46 % соответственно). Необходим мониторинг нежелательных явлений, связанных с применением вориконазола и оральных контрацептивов.

Опиаты короткого действия (субстраты CYP3A4)

Альфетанил

По данным одного независимого исследования одновременное применение вориконазола и альфетанила (20 мкг/кг однократно при одновременном применении с налоксоном) повышает AUC0- альфетанила в 6 раз.

Фентанил

По данным одного независимого исследования при применении фентанила в разовой дозе 5 мкг/кг AUC0- фентанила выше в 1,34 раза.

Следует рассмотреть возможность снижения дозы альфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия, подобных по структуре альфентанилу и метаболизируемых CYP3A4 (например, суфентанила). Рекомендуется проводить расширенный и частый контроль с целью выявления признаков угнетения дыхательной функции и других нежелательных явлений, связанных с применением опиатов.

Статины (субстраты CYP3A4)

Ловастатин

Cоответствующие клинические исследования не проводились. Вориконазол, вероятно, повышает плазменные концентрации статинов, метаболизируемых CYP3A4, что, в свою очередь, может привести к рабдомиолизу. Следует рассмотреть необходимость снижения дозы статинов.

Препараты сульфонилмочевины (субстраты CYP2C9) (например, толбутамид, глипизид и глибурид)

Cоответствующие клинические исследования не проводились. Вориконазол, вероятно, повышает концентрации препаратов сульфонилмочевины в плазме крови и вызывает гипогликемию. При одновременном их применении необходимо тщательно контролировать уровни глюкозы в крови, а также следует рассмотреть необходимость снижения дозы препаратов сульфонилмочевины.

Алкалоиды барвинка (субстраты CYP3A4) (например, винкристин и винбластин)

Cоответствующие исследования не проводились. Вориконазол, вероятно, повышает концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови и вызывает нейротоксичность. Рекомендуется обсудить целесообразность снижения дозы алкалоидов барвинка.

Другие ингибиторы ВИЧ протеазы (субстраты и ингибиторы CYP3A4) (например, саквинавир, ампренавир и нелфинавир)*

Cоответствующие клинические исследования не проводились. Результаты исследований in vitro указывают на то, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов ВИЧ протеазы, а ингибиторы ВИЧ протеазы, в свою очередь, могут ингибировать метаболизм вориконазола. Может потребоваться тщательное наблюдение с целью выявления признаков лекарственной токсичности и/или отсутствия эффективности препарата, а также коррекция дозы.

Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) (субстраты CYP3A4, ингибиторы или индукторы CYP450) (например, делавирдин, невирапин)*

Cоответствующие клинические исследования не проводились. Результаты исследований in vitro указывают на то, что ННИОТ могут ингибировать метаболизм вориконазола, а вориконазол может ингибировать метаболизм ННИОТ.

Данные о влиянии эфавиренза на вориконазол позволяют сделать вывод о том, что метаболизм вориконазола может усиливаться под действием ННИОТ. Может потребоваться тщательное наблюдение с целью выявления признаков лекарственной токсичности и/или отсутствия эффективности препарата, а также коррекция дозы.

Циметидин (неспецифический ингибитор CYP450, повышает pH желудочного содержимого)

Циметидин в дозе 400 мг два раза в сутки повышает Cmax и AUC вориконазола на 18 % и 23 %, соответственно. При этом коррекция дозы не требуется.

Дигоксин (субстрат P - гликопротеина)

Вориконазол не оказывает существенного влияния на Cmax и AUC дигоксина (0,25 мг один раз в сутки). Коррекция дозы не требуется.

Индинавир (ингибитор и субстрат CYP3A4)

Индинавир (800 мг три раза в сутки) не оказывает существенного влияния на Cmax и AUC вориконазола. Вориконазол существенно не влияет на Cmax и AUC индинавира (800 мг 3 раза в сутки). Коррекция дозы не требуется.

Макролидные антибиотики

Эритромицин (ингибитор CYP3A4)

Эритромицин (1 г два раза в сутки) и азитромицин (500 мг один раз в сутки) не оказывают существенного влияния на Cmax и AUC вориконазола. Воздействие вориконазола на эритромицин или азитромицин неизвестно. Коррекция дозы не требуется.

Микофеноловая кислота (субстрат УДФ - глюкуронилтрансферазы)

Вориконазол не оказывает влияния на Cmax и AUCt микофеноловой кислоты (1 г однократно). Коррекция дозы не требуется.

Преднизолон (субстрат CYP3A4)

Вориконазол повышает Cmax и AUC0- преднизолона (60 мг однократно) на 11 % и 34 % соответственно. Коррекция дозы не рекомендуется.

Ранитидин (повышает pH желудочного содержимого)

Ранитидин (150 мг два раза в сутки) не оказывает влияния на Cmax и AUC вориконазола. Коррекция дозы не рекомендуется.

* указывает на двустороннее взаимодействие