АГВИСТАТ 0,005/0,16 N28 ТАБЛ П/О

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой, 5 мг/160 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активные вещества:

• амлодипина бесилат 6.94 мг (в пересчете на амлодипин 5 мг ) и валсартан 160 мг
• вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая
• кросповидон
• повидон
• кремния диоксид коллоидный (аэросил)
• магния стеарат

состав оболочки:

• Opadry® Yellow 03B52246 (гипромеллоза, тальк, титана диоксид (Е171), полиэтиленгликоль/макрогол, железа оксид желтый (Е172)) - для дозировки 5 мг/160 мг
• Opadry® Yellow 03B62519 (гипромеллоза, тальк, титана диоксид (Е171), полиэтиленгликоль/макрогол, железа оксид желтый (Е172)) - для дозировки 10 мг/160 мг

Описание внешнего вида, запаха, вкуса

Таблетки круглой формы, покрытые пленочной оболочкой темно - желтого цвета (для дозировки 5 мг/160 мг).

Фармакодинамика

Агвистат является комбинацией двух антигипертензивных компонентов с дополняющим друг друга механизмом контроля артериального давления (АД):

• амлодипин
• производное дигидропиридина
• относится к классу блокаторов «медленных» кальциевых каналов (БМКК) и валсартан - к классу антагонистов рецепторов ангиотензина II

Комбинация этих компонентов обладает взаимно дополняющим гипотензивным действием, что приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с таковым на фоне монотерапии каждым препаратом.

Амлодипин

Амлодипин, входящий в состав Агвистата, ингибирует трансмембранное поступление ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов.Механизм антигипертензивного действия амлодипина связан с прямым расслабляющим эффектом на гладкие мышцы сосудов, вызывающим уменьшение периферического сосудистого сопротивления и снижение АД.

После приема в терапевтических дозах у пациентов с артериальной гипертензией амлодипин вызывает расширение сосудов, приводящее к снижению АД (в положении больного лежа и стоя).Снижение АД не сопровождаются существенным изменением частоты сердечных сокращений (ЧСС) и уровня катехоламинов при длительном применении.

Концентрации препарата в плазме крови коррелирует с клиническим эффектом как у молодых, так и у пожилых пациентов.

При артериальной гипертензии у пациентов с нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах приводит к уменьшению сопротивления почечных сосудов, повышению скорости клубочковой фильтрации и эффективного почечного кровотока плазмы без изменения фильтрационной фракции и уровня протеинурии.

Также, как и при применении других БМКК, прием амлодипина у пациентов с нормальной функцией левого желудочка (ЛЖ) вызывал изменение гемодинамических показателей функции сердца в покое и при физической нагрузке:

• отмечалось небольшое повышение сердечного индекса
• без значительного влияния на максимальную скорость нарастания давления в ЛЖ (dP/dt) и конечно-диастолическое давление и объем ЛЖ.Гемодинамические исследования у интактных животных и людей показали
• что снижение АД под влиянием амлодипина в диапазоне терапевтических доз не сопровождается отрицательным инотропным действием даже при одновременном применении с бета-адреноблокаторами

Амлодипин не изменяет функцию синоатриального узла или атриовентрикулярную проводимость у интактных животных и людей.При применении амлодипина в комбинации с бета-блокаторами у пациентов с артериальной гипертензией или со стенокардией снижение АД не сопровождается нежелательными изменениями параметров ЭКГ параметров.
Доказана клиническая эффективность амлодипина у пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ангиографически подтвержденным поражением коронарных артерий.
Валсартан

Валсартан - активный и специфический антагонист рецепторов ангиотензина II, предназначенный для приема внутрь.Он действует избирательно на рецепторы подтипа AT1, которые ответственны за известные эффекты ангиотензина II.Увеличение плазменной концентрации свободного ангиотензина II вследствие блокады АТ1-рецепторов под влиянием валсартана может стимулировать незаблокированные АТ2-рецепторы, которые противодействуют эффектам стимуляции АТ1-рецепторов.Валсартан не имеет выраженной агонистической активности в отношении AT1-рецепторов.Сродство валсартана к рецепторам подтипа AT1 примерно в 20 000 раз выше, чем к рецепторам подтипа АТ2.
Валсартан не ингибирует ангиотензин-превращающий фермент (АПФ), также известный как кининаза II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и вызывает разрушение брадикинина.
Так как при применении антагонистов ангиотензина II не происходит ингибирование АПФ и накопление брадикинина или субстанции Р, развитие сухого кашля маловероятно.
При лечении валсартаном больных с артериальной гипертензией отмечается снижение АД, не сопровождающееся изменением ЧСС.
Антигипертензивный эффект проявляется в течении 2 часов у большинства больных после разового приема препарата.Максимальное снижение АД развивается через 4-6 часов.После приема препарата длительность гипотензивного эффекта сохраняется более 24 ч.При повторном применении максимальное снижение АД вне зависимости от принятой дозы обычно достигается в пределах 2-4 недель и поддерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии.Резкое прекращение приема валсартана не сопровождается резким повышением АД или другими нежелательными клиническими последствиями.Применение валсартана у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (NYHA классы II-IV) приводит к значительному уменьшению числа госпитализаций.Этот эффект максимально выражен у больных, не получающих ингибиторы АПФ или бета-адреноблокаторы.При приеме валсартана у пациентов с левожелудочковой недостаточностью (стабильное клиническое течение) или с нарушением функции ЛЖ после перенесенного инфаркта миокарда отмечается снижение сердечно-сосудистой смертности.

Фармакокинетика

Фармакокинетика валсартана и амлодипина характеризуются линейностью. Поскольку фармакокинетическое взаимодействие между валсартаном и амлодипином отсутствует, ниже приведена фармакокинетика для каждого препарата в отдельности.

Амлодипин

После приема внутрь амлодипина в терапевтических дозах максимальная концентрация амлодипина в плазме крови достигается через 6-12 часов. Значения абсолютной биодоступности по расчетам находятся между 64% и 80%. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина. Объем распределения составляет приблизительно 21 л/кг. Около 97.5% циркулирующего препарата связывается с белками плазмы. Амлодипин интенсивно (90%) метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Выведение амлодипина из плазмы носит двухфазный характер с терминальным периодом полувыведения от 30 до 50 часов. Равновесные концентрации в плазме достигаются после непрерывного применения в течение 7-8 дней. 10% неизмененного амлодипина и 60% метаболитов амлодипина выводится с мочой.

Валсартан

После приема внутрь одного валсартана максимальная концентрация валсартана достигается через 2-4 часа. Средняя абсолютная биодоступность составляет 25%. Валсартан имеет мультиэкспоненциальный характер параметров выведения (t 1/2? <1 ч и t 1/2 ? около 9 ч). Пища снижает биодоступность (по значению AUC) валсартана на 40% и максимальную концентрацию в плазме крови (Cmax) почти на 50%, хотя почти через 8 ч после приема концентрации валсартана в плазме крови одинаковы как при приеме пищи, так и натощак. Это уменьшение AUC, тем не менее, не сопровождается клинически значимым уменьшением терапевтического эффекта; валсартан, таким образом, можно назначать или с приемом пищи или натощак. В равновесном состоянии объем распределения валсартана после внутривенного введения составляет 17 л, что указывет на отсутствие экстенсивного распределения валсартана в ткани. Валсартан в высокой степени связывается с белками сыворотки (94-97%), главным образом с альбуминами сыворотки. Валсартан не подвергается выраженному метаболизму, т.к. только около 20% дозы определяется в виде метаболитов. Гидроксильный метаболит определяется в плазме в низких концентрациях (менее чем 10% от AUC валсартана) и фармакологически неактивен. Васартан выводится в основном в неизмененном виде с фекалями (около 83% дозы) и с мочой преимущественно в неизмененном виде (около 13% дозы). После внутривенного введения плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/ч и его почечный клиренс составляет 0.62 л/ч (около 30% общего клиренса). Период полувыведения валсартана составляет 6 часов.

Агвистат

После приема внутрь препарата Агвистат максимальные концентрации валсартана и амлодипина достигаются через 3 и 6-8 часов, соответственно. Скорость и степень абсорбции препарата Агвистат эквивалентны биодоступности валсартана и амлодипина при приеме каждого из них в виде отдельных таблеток.

Побочные действия

Определение частоты побочных явлений проводится в соответствии со следующими критериями:

• очень часто (≥ 1/10), часто (≥ от 1/100 до <
• 1/10), нечасто (≥ от 1/1000 до <
• 1/100), редко (≥ 1/10000 до <
• 1/1000), очень редко (<
• 1/10000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных)
  
  Амлодипин/валсартан
  
  Часто
  
  назофарингит, грипп
  
  головная боль
  
  гипотензия
  
  гипокалиемия
  
  астения, усталость, отек лица, приливы, отек, периферический отек, пастозный отек
  
  Нечасто
  
  анорексия, гиперкальциемия, гиперлипидемия, гиперурикемия, гипонатриемия
  
  нарушение координации движений, головокружение, постуральное головокружение, парестезия, сонливость
  
  нарушение зрения, вертиго, пальпитация, тахикардия
  
  ортостатическая гипотензия
  
  кашель, фаринголарингеальная боль
  
  дискомфорт в животе, боль в верхней части живота, констипация, диарея, сухость слизистой оболочки рта, тошнота
  
  эритема, сыпь
  
  артралгия, боль в спине, отек суставов, мышечная слабость
  
  Редко
  
  гиперчувствительность
  
  беспокойства
  
  расстройство зрения
  
  тиннитус (звон в ушах)
  
  обморок
  
  экзантема, гипергидроз, зуд
  
  мышечный спазм, чувство тяжести
  
  поллакиурия, полиурия
  
  нарушение эректильной функции
  
  Амлодипин
  
  Часто
  
  головокружение, головная боль, сонливость
  
  пальпитация
  
  приливы жара
  
  дискомфорт в животе, боль в верхней части живота, тошнота
  
  отек лодыжки
  
  усталость
  
  Нечасто
  
  депрессия, бессонница/нарушение сна, перепады настроения
  
  дисгевзия, парестезия, обморочное состояние, тремор, ослабление ощущений
  
  расстройства зрения, нарушения зрения
  
  тиннитус (звон в ушах)
  
  гипотензия
  
  затрудненное дыхание, ринит
  
  изменение ритма опорожнения кишечника, диарея, сухость слизистой оболочки рта, диспепсия, рвота
  
  алопеция, экзантема, гипергидроз, реакция фоточувствительности, зуд, пурпура, сыпь, изменение цвета кожи
  
  артралгия, боль в спине, мышечный спазм, миалгия
  
  нарушение мочеиспускания, ноктурия, поллакиурия
  
  импотенция, гинекомастия
  
  астения, дискомфорт, недомогание, боль в груди несердечной этиологии, боль
  
  увеличение массы тела, снижение массы тела
  
  Редко
  
  спутанность сознания
  
  Очень редко
  
  лейкопения, тромбоцитопения, иногда с пурпурой
  
  гиперчувствительность
  
  гипергликемия
  
  гипертензия
  
  периферическая невропатия, невропатия
  
  аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцательную аритмию), инфаркт миокарда
  
  васкулит
  
  кашель
  
  гастрит, гипертрофический гингивит, панкреатит
  
  повышение печеночных ферментов, в том числе билирубина в крови*, гепатит, внутрипеченочный холестаз, желтуха
  
  ангионевротический отек, многоформная эритема, крапивница и другие формы сыпи, эксфолиативный дерматит, синдром Стивена-Джонсона, отек Квинке
  
  Неизвестно
  
  экстрапирамидный синдром
  
  токсический эпидермальный некролиз
  
  Валсартан
  
  Нечасто
  
  вертиго
  
  кашель
  
  дискомфорт в животе, боль в верхней части живота
  
  усталость
  
  Неизвестно
  
  снижение уровня гемоглобина и гематокрита, нейтропения, тромбоцитопения, иногда с пурпурой
  
  гиперчувствительность
  
  васкулит
  
  повышение печеночных ферментов, в том числе билирубина в крови
  
  ангионевротический отек, буллезный дерматит, зуд, сыпь
  
  миалгия
  
  повышенный уровень креатинина в крови
  
  почечная недостаточность и нарушение функции почек
  
  повышенный уровень калия в крови

Особенности продажи

рецептурные

Особые условия

Пациенты с дефицитом натрия и/или уменьшением ОЦК (объем циркулирующей крови)

У пациентов с активированной ренин-ангиотензин-альдостероновой системой (в таких случаях как дефицит ОЦК и/или солей у пациентов, получающих диуретики в высоких дозах), которые получают блокаторы ангиотензиновых рецепторов, возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии. Рекомендуется коррекция этого состояния до назначения препарата или тщательное медицинское наблюдение в начале терапии. Если при приеме препарата наблюдается гипотензия, то пациента следует поместить в горизонтальное положение, при необходимости назначить внутривенную инфузию физиологического раствора. Лечение следует продолжать до момента стабилизации артериального давления.

Пациенты с сердечной недостаточностью/после перенесенного инфаркта миокарда

В целом, блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует использовать с осторожностью у пациентов с серьезной застойной сердечной недостаточностью (функциональный класс III-IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)). У пациентов, функция почек которых может зависеть от активности системы ренин-ангиотензин-альдостерон (например, пациентов с тяжелой застойной сердечной недостаточностью), лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента или антагонистами рецепторов ангиотензина было связано с олигурией и/или с прогрессивной азотемией и, в редких случаях, с острой почечной недостаточностью и/или со смертью. Оценка пациентов с сердечной недостаточностью или после перенесенного инфаркта миокарда должна всегда включать исследование функции почек.

Пациенты с острым инфарктом миокарда

Ухудшение стенокардии и острый инфаркт миокарда могут развиться после приема начальной дозы амлодипина или ее увеличения, особенно у пациентов с тяжелым обструктивным заболеванием коронарной артерии.

Стеноз аортального и митрального клапанов, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия

Особая осторожность показана для пациентов, страдающих аортальным или митральным стенозом, или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Двойная блокада ренин-ангиотензиновой системы (РАС)

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применения антагонистов рецепторов ангиотензина, в том числе валсартана, с другими средствами, блокирующими РАС, такими как ингибиторы АПФ или алискирен.

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушениями функции почек от легкой до умеренной степени коррекции дозы препарата не требуется.

Cледует избегать одновременного применения антагонистов рецепторов ангиотензина, в том числе валсартана, или ингибиторов АПФ с алискиреном у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <30 мл/мин).

Трансплантация почки

Опыт безопасного применения препарата у пациентов с недавно перенесенной трансплантацией почки отсутствует.

Стеноз почечной артерии

Препарат должен применяться с осторожностью для лечения гипертензии у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии, стенозом единственной почки в виду возможного увеличения уровня мочевины и креатинина в плазме крови у таких пациентов.

Нарушения функции печени

Валсартан выводится главным образом в неизмененном виде через кишечник с желчью, в то время как амлодипин интенсивно метаболизируется в печени. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Агвистат пациентам с заболеваниями печени (особенно при обструктивных заболеваниях желчных путей), сопровождающихся нарушениями функции печени.

Гиперкалиемия

При одновременном применении с биологически активными добавками, содержащими калий, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями соли, или с другими препаратами, которые могут вызывать повышение концентрации калия в крови (например, с гепарином), требуется осторожность и частое определение концентрации калия в крови.

Ангионевротический отек

Имеются сообщения об ангионевротическом отеке, включающем отек гортани и голосовой щели, приводящих к обструкции дыхательных путей и/или к отеку лица, губ, глотки и/или языка у пациентов, принимающих валсартан. В анамнезе некоторых из этих пациентов имеется указание о развитии ангионевротического отека, вызванного другими препаратами, в том числе ингибиторами АПФ. Агвистат необходимо немедленно отменить пациентам, у которых развивается ангионевротический отек, и этот препарат не следует назначать повторно.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция начальной дозы не требуется так как оба ингредиента препарата одинаково хорошо переносятся при использовании у пожилых (в возрасте 65 лет и старше) в тех же дозах, назначаемых более молодым пациентам.

Беременность и период лактации

Препарат не должен назначаться женщинам, которые планируют беременность. Врач должен предупредить женщину о потенциальном риске при назначении препарата при беременности.

Учитывая механизм действия антагонистов рецепторов ангиотензина II, нельзя исключить риск для плода. Известно, что назначение ингибиторов АПФ, оказывающих влияние на РААС, беременным во II и III триместрах, приводит к повреждению или гибели развивающегося плода. По данным ретроспективного анализа применения ингибиторов АПФ во время I триместра беременности сопровождалось развитием патологии плода и новорожденного. При непреднамеренном приеме валсартана у беременных описаны случаи развития спонтанных абортов, маловодие и нарушения функции почек у новорожденных. Данных о применении амлодипина у беременных недостаточно, чтобы судить о его воздействии на плод. Если беременность диагностирована в период лечения препаратом Агвистат, препарат следует отменить как можно скорее.

Неизвестно, проникает ли валсартан и/или амлодипин в грудное молоко. Поскольку в экспериментальных исследованиях отмечено выделение валсартана с грудным молоком, не рекомендуется применять препарат Агвистат в период грудного вскармливания.

Фертильность

Данных о влиянии амлодипина и валсартана на фертильность нет.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом или другими потенциально опасными механизмами

Отсутствуют данные о влиянии препарата на способность управлять автотранспортом и осуществлять работу с механизмами. В связи с возможным возникновением головокружения или повышенной утомляемости следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта или работе с механизмами.

Показания

лечение эссенциальной артериальной гипертензии

Агвистат® назначается взрослым пациентам, артериальное давление которых не контролируется должным образом использованием монотерапии амлодипином или валсартаном

Противопоказания

повышенная чувствительность к действующих веществам или к другим компонентам препарата

тяжелая печеночная недостаточность, билиарный цирроз или холестаз

одновременное применение препарата с алискирен содержащими лекарственными средствами у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2)

второй и третий триместры беременности

тяжелая артериальная гипотензия

шок (включая кардиогенный шок)

обструкция выносящего тракта левого желудочка (в т.ч. гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП) и аортальный стеноз тяжелой степени)

гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда

детский и подростковый возраст до 18 лет

Лекарственное взаимодействие

Амлодипин

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Сопутствующее введение суточной дозы 180 мг дилтиазема и 5 мг амлодипина у пожилых пациентов с гипертонической болезнью приводило к 1,6-кратному увеличению системной экспозиции амлодипина. Тем не менее, сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут повысить концентрации амлодипина в плазме крови в большей степени, чем дилтиазем. Поэтому следует проявлять осторожность при совместном применении амлодипина с ингибиторами CYP3A4.

Грейпфрутовый сок

Воздействие амлодипина может быть увеличено при одновременном применении с грейпфрутовым соком за счет ингибирования CYP3A4. Тем не менее, совместное применение 240 мл грейпфрутового сока с однократной дозой амлодипина 10 мг внутрь у 20 здоровых добровольцев не оказывала существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.

Индукторы изофермента CYP3A4

Поскольку применение амлодипина одновременно с индукторами изофермента CYP3A4 (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон, рифампицин, грейпфрутовый сок, растительные препараты, содержащие Зверобой продырявленный), может приводить к выраженному снижению его концентрации в плазме крови; при назначении амлодипина с индукторами изофермента CYP3A4, следует контролировать его терапевтический эффект.

При монотерапии амлодипином не отмечается клинически значимого взаимодействия с тиазидными диуретиками, (бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, нитратами длительного действия, нитроглицерином для подъязычного применения, дигоксином, варфарином, аторвастатином, силденафилом, маалоксом (гель алюминия гидроксид, магния гидроксид, симетикон), циметидином, нестероидными противовоспалительными препаратами, антибиотиками и гипогликемическими лекарственными средствами для приема внутрь.

Симвастатин

Сопутствующее введение многократных доз 10 мг амлодипина и 80 мг симвастатина приводило к 77 процентному увеличению экспозиции симвастатина по сравнению с применением только одного симвастатина. Рекомендуется ограничить дозу симвастатина до 20 мг в сутки у пациентов, принимающих амлодипин.

Иммунодепрессанты

Амлодипин может увеличить системного воздействия циклоспорина или такролимуса при совместном применении. В связи с этим, требуется частый мониторинг крови на определение уровней циклоспорина и такролимуса, а также при необходимости рекомендуется корректировать дозу.

Валсартан

Установлено, что при монотерапии валсартаном отсутствует клинически

значимое взаимодействие со следующими лекарственными средствами:

• циметидин
• варфарин
• фуросемид
• дигоксин
• атенолол
• индометацин
• гидрохлоротиазид
• амлодипин
• глибенкламид

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2 ингибиторы)

При одновременном введении антагонистов ангиотензина II с НПВС может иметь место ослабление гипотензивного эффекта.Кроме того, у пациентов пожилого возраста со сниженным объёмом жидкости (в том числе у пациентов на терапии диуретиками) или с нарушенной функцией почек одновременное применение антагонистов ангиотензина II и НПВС может привести к повышенному риску ухудшения функции почек.Таким образом, рекомендуется проводить контроль функции почек в начале или при изменении лечения пациентов валсартаном, принимающих одновременно НПВС.

Калий:

• Препараты и вещества
• влияющие на содержание калия в сыворотке крови: при одновременном назначении с биологически активными добавками
• содержащими калий
• калийсберегающими диуретиками
• калийсодержащими заменителями соли
• или с другими препаратами
• которые могут вызывать повышение содержания калия в крови (например
• с гепарином)
• следует соблюдать осторожность и проводить регулярный контроль содержания калия в крови

Двойная блокада ренин-ангиотензиновой системы (РАС) антагонистами рецепторов ангиотензина, ингибиторами АПФ или алискиреном Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина, в том числе валсартана, с другими веществами, действующими на РАС связано с увеличением количества случаев гипотензии, гиперкалиемии и изменений функции почек по сравнению с монотерапией.Рекомендуется контролировать артериальное давление, функцию почек и уровень электролитов у больных, применяющих Агвистат и другие вещества, влияющие на РАС.
Следует избегать одновременного применения антагонистов рецепторов ангиотензина, в том числе валсартана, или ингибиторов АПФ с алискиреном, у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (СКФ <30 мл/мин).
Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина, в том числе валсартана, или ингибиторов АПФ с алискиреном противопоказано у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Белки-переносчики (транспортеры)

Валсартан является субстратом транспортера печеночного захвата OATP1B1 и субстратом транспортера печеночного оттока MRP2.Одновременное назначение ингибиторов транспортера захвата (например, рифампицин, циклоспорин) или транспортера оттока (например, ритонавир) могут увеличить системное воздействие валсартана.
Препараты лития

Было зарегистрировано обратимое повышение сывороточной концентрации лития и токсичности во время совместного применения препаратов лития и ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензин II.В связи с этим рекомендуется тщательный мониторинг уровня сывороточного лития во время совместного их применения.Риск токсичности препаратов лития может быть также повышен при совместном применении диуретиков и препарата Агвистат.