АГВИСТАТ 0,01/0,16 N28 ТАБЛ П/О

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой, 10 мг/160 мг

Состав

Дәрілік препараттың құрамы

Бір таблетканың құрамында

белсенді заттар:

• амлодипин бесилаты 13.88 мг (10 мг амлодипинге шаққанда) және валсартан 160 мг
• қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза
• кросповидон
• повидон
• коллоидты кремнийдің қостотығы (аэросил)
• магний стеараты

қабықтың құрамы:

• Opadry® Yellow 03B62519 (гипромеллоза
• тальк
• титанның қостотығы (Е171)
• полиэтиленгликоль/макрогол
• темірдің сары тотығы (Е172)) - 10 мг/160 мг дозасы үшін

Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы

Дөңгелек пішінді, үлбірлі қабықпен қапталған ашық-сары түсті таблеткалар (10 мг/160 мг дозасы үшін).



Одна таблетка содержит

активные вещества:

• амлодипина бесилат 6.94 мг или 13.88 мг (в пересчете на амлодипин 5 мг или 10 мг
• соответственно) и валсартан 160 мг
• вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая
• кросповидон
• повидон
• кремния диоксид коллоидный (аэросил)
• магния стеарат

состав оболочки:

• Opadry® Yellow 03B52246 (гипромеллоза, тальк, титана диоксид (Е171), полиэтиленгликоль/макрогол, железа оксид желтый (Е172)) - для дозировки 5 мг/160 мг
• Opadry® Yellow 03B62519 (гипромеллоза, тальк, титана диоксид (Е171), полиэтиленгликоль/макрогол, железа оксид желтый (Е172)) - для дозировки 10 мг/160 мг.Описание внешнего вида, запаха, вкуса
  
  Таблетки круглой формы, покрытые пленочной оболочкой темно - желтого цвета (для дозировки 5 мг/160 мг)

Таблетки круглой формы, покрытые пленочной оболочкой светло - желтого цвета (для дозировки 10 мг/160 мг).

Фармакодинамика

Агвистат артериялық гипертензиясы бар пациенттерде артериялық қысымды бақылаудың қосымша механизмдері бар екі гипертензияға қарсы қосылысты қамтиды:

• амлодипин кальций антагонистері класына жатады
• ал валсартан ангиотензин II рецепторларының блокаторлары класына жатады

Осы заттардың біріктірілімі аддитивті гипертензияға қарсы әсерге ие.

Амлодипин

Амлодипин/валсартан препаратының амлодипин компоненті кальций иондарының жүрек және қантамыр тегіс бұлшықетіне трансжарғақшалық енуін тежейді.Амлодипиннің гипертензияға қарсы әсер ету механизмі тамырлардың тегіс бұлшықеттеріне тікелей босаңсыту әсерінен туындайды, бұл перифериялық қан тамырлары кедергісі мен аратериялық қысымның төмендеуіне әкеледі.

Эксперименттік деректер амлодипин дигидропиридиннің және недигидропиридиннің байланыстыру учаскелерімен байланысады деп болжайды.Жүрек бұлшықетінің жиырылу процестері және тамырлардың тегіс бұлшықеттері жасушадан тыс кальцийдің белгілі бір иондық арналар арқылы жасушаларға ауысуына байланысты.

Гипертензиясы бар пациенттерге препараттың емдік дозаларын енгізгеннен кейін амлодипин қантамырлардың кеңеюін тудырады, бұл жатқан және тұрған жағдайында артериялық қысымның төмендеуіне әкеледі.Артериялық қысымның мұндай төмендеуі препаратты ұзақ қабылдаған кезде жүректің жиырылу жиілігінің немесе плазмадағы катехоламиндер деңгейінің елеулі өзгеруімен қатар жүрмейді.

Плазмадағы концентрация жас пациенттерде де, егде жастағы пациенттерде де әсер етеді.

Артериялық гипертензиясы және бүйректің функциясы қалыпты пациенттерде амлодипиннің емдік дозалары бүйректің қантамырлық кедергісінің төмендеуіне, шумақтық сүзілу жылдамдығының артуына және сүзілу фракциясын немесе протеинурияны өзгертпестен бүйректің қан ағымының тиімді ағуына әкелді.

Басқа кальций өзекшелерінің блокаторларын қолдану жағдайындағыдай, амлодипин алған, қарыншаның функциясы қалыпты пациенттерде тыныштық жағдайында және дене жаттығуларын орындау (немесе стимуляция) кезінде жүрек функциясын гемодинамикалық өлшеу dp/dt (сол жақ қарыншаның жалпы жиырылу параметрі) немесе соңғы диастолалық қысымға немесе сол жақ қарыншаның көлеміне айтарлықтай әсер етпестен жүрек индексінің шамалы ұлғаюы байқалды.Гемодинамикалық зерттеулер жүргізу кезінде амлодипиннің интактілі жануарлар мен пациенттерге, сондай-ақ бета-блокаторлармен бірге енгізген кезде пациенттерге емдік дозаларда енгізген кезде теріс инотропты әсерімен байланысты емес екені анықталды.

Амлодипин интактілі жануарларда немесе пациенттерде синатриальді түйін функциясын немесе атриовентрикулярлы өткізгіштікті өзгертпейді.Амлодипин гипертензиясы немесе стенокардиясы бар пациенттерге бета-блокаторлармен бірге енгізілген клиникалық зерттеулерде электрокардиографиялық параметрлерге жағымсыз әсер байқалмады.

Гипертензиясы бар пациенттерде қолдану

Анағұрлым жаңа емдеу әдістерін салыстыру үшін «Инфаркттың алдын алу үшін гипертензияға қарсы және гиполипидемиялық ем» (ALLHA) деп аталатын ауру мен өлім-жітімді рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын зерттеу жүргізілді:

• жеңіл және орташа дәрежедегі гипертензия кезінде тиазидті диуретиктермен, күніне 12,5-25 мг хлорталидонмен жүргізілген еммен салыстырғанда күніне 2,5-10 мг амлодипинді (кальций өзекшелерінің блокаторлары) немесе күніне 10-40 мг лизиноприлді (АӨФ тежегіштері) бірінші желілі ем ретінде қабылдау.Жалпы алғанда, артериялық гипертензиясы бар 33 357 пациент: 55 жастағы және одан үлкен пациенттер емдеу топтарына рандомизацияланды, оларға орта есеппен 4,9 жыл бойы бақылау жүргізілді.Пациенттерде жүректің ишемиялық ауруы дамуының кем дегенде бір қосымша қауіп факторы байқалды, оның ішінде: анамнезіндегі миокард инфарктісі немесе инсульт (зерттеуге енгізілгенге дейін >
• 6 ай) немесе басқа атеросклероздық жүрек-қантамыр ауруларының болуы (жалпы алғанда 51,5%), 2 типті қант диабеті (36,1%), липопротеиндер-холестериннің жоғары деңгейі <
• 35 мг/дл немесе <
• 0,906 ммоль/л (11,6%), электрокардиограмманы сипаттау негізінде немесе эхокардиографияны орындау кезінде диагнозы анықталған сол жақ қарыншаның гипертрофиясы (20,9%), белсенді шылым шегуші болған (21,9%)

Бастапқы соңғы нүкте жүректің ишемиялық ауруы немесе өлімге әкелмейтін миокард инфарктісі болды.Амлодипин негізіндегі емдеу мен хлорталидон негізіндегі емдеу арасындағы бастапқы соңғы нүктеде айтарлықтай айырмашылық байқалған жоқ:

• қауіп қатынасы (ҚҚ) 0,98, СА 95% (0,90-1,07) р = 0,65.Екіншілік соңғы нүктелердің арасында жүрек жеткіліксіздігінің жиілігі (жүрек-қантамыр ауруларының біріктірілген соңғы даму нүктесінің компоненті) хлорталидонды қабылдау тобымен салыстырғанда амлодипинді қабылдау тобында едәуір жоғары болды (7,7%-ға қарсы 10,2%, ҚҚ 1,38, 95% СА [1,25-1,52] р <
• 0,001).Дегенмен, амлодипин негізінде ем жүргізу және хлорталидон негізінде ем жүргізу топтары арасында кез келген себеппен өлім деңгейінде айтарлықтай айырмашылық байқалған жоқ: ҚҚ 0,96 95% СА [0,89-1,02] р = 0,20

Валсартан

Валсартан пероральді қолданғанда белсенді болатын ангиотензин II рецепторларының күшті әсер ететін және спецификалық блокаторы болып табылады.Ол ангиотензин II-нің белгілі әсеріне жауап беретін АТ1 қосалқы түрінің рецепторларына селективті әсер етеді.АТ1-рецепторлардың блокадасының салдары ангиотензин II плазмалық концентрациясының жоғарылауы болып табылады, ол АТ2 қосалқы түрінің оқшауланбаған рецепторларын стимуляциялауы мүмкін, бұл АТ1-рецепторлардың әсерін реттейді.Валсартанның АТ1-рецепторларға қатысты агонистік белсенділігі жоқ.Оның AT1 қосалқы түрінің рецепторларына жақындығы AT2 қосалқы түрінің рецепторларына қарағанда шамамен 20000 есе көп.Валсартан ангиотензин I-ді ангиотензин II-ге айналдыратын және брадикининді бұзатын, кининаза II деп те аталатын, ангиотензин-өзгертетін ферментті (АӨФ) тежемейді.АӨФ әсерінің болмауына байланысты брадикинин мен Р субстанциясының әсері потенциалданбайды, сондықтан ангиотензин II антагонистерін қабылдаған кезде құрғақ жөтелдің дамуы екіталай.Валсартанды АӨФ тежегішімен салыстырған клиникалық зерттеулер құрғақ жөтелдің даму жиілігі АӨФ тежегішін алған науқастармен салыстырғанда валсартан алған науқастарда (тиісінше 7,9% қарсы 2,6%) сенімді (р<О,05) аз болғанын көрсетті.АӨФ тежегіштерімен емдеу кезінде анамнезінде жөтел бар пациенттерде клиникалық зерттеулерде АӨФ тежегішін алған пациенттердің 68,5% - ымен салыстырғанда валсартанға ауыстырылған пациенттердің 19,5% - ында және тиазидті диуретиктер алған пациенттердің 19,0% - ында құрғақ жөтел (р<О.05) байқалды.Валсартан жүрек-қантамыр жүйесі процестерін реттеуде маңызды рөл атқаратыны белгілі басқа гормон рецепторларын немесе иондық арналарды байланыстырмайды немесе бөгемейді.

Агвистат является комбинацией двух антигипертензивных компонентов с дополняющим друг друга механизмом контроля артериального давления (АД):

• амлодипин
• производное дигидропиридина
• относится к классу блокаторов «медленных» кальциевых каналов (БМКК) и валсартан - к классу антагонистов рецепторов ангиотензина II.Комбинация этих компонентов обладает взаимно дополняющим гипотензивным действием
• что приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с таковым на фоне монотерапии каждым препаратом.Амлодипин
  
  Амлодипин
• входящий в состав Агвистата
• ингибирует трансмембранное поступление ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов.Механизм антигипертензивного действия амлодипина связан с прямым расслабляющим эффектом на гладкие мышцы сосудов
• вызывающим уменьшение периферического сосудистого сопротивления и снижение АД.После приема в терапевтических дозах у пациентов с артериальной гипертензией амлодипин вызывает расширение сосудов
• приводящее к снижению АД (в положении больного лежа и стоя).Снижение АД не сопровождаются существенным изменением частоты сердечных сокращений (ЧСС) и уровня катехоламинов при длительном применении.Концентрации препарата в плазме крови коррелирует с клиническим эффектом как у молодых
• так и у пожилых пациентов.При артериальной гипертензии у пациентов с нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах приводит к уменьшению сопротивления почечных сосудов
• повышению скорости клубочковой фильтрации и эффективного почечного кровотока плазмы без изменения фильтрационной фракции и уровня протеинурии.Также
• как и при применении других БМКК
• прием амлодипина у пациентов с нормальной функцией левого желудочка (ЛЖ) вызывал изменение гемодинамических показателей функции сердца в покое и при физической нагрузке: отмечалось небольшое повышение сердечного индекса
• без значительного влияния на максимальную скорость нарастания давления в ЛЖ (dP/dt) и конечно-диастолическое давление и объем ЛЖ.Гемодинамические исследования у интактных животных и людей показали
• что снижение АД под влиянием амлодипина в диапазоне терапевтических доз не сопровождается отрицательным инотропным действием даже при одновременном применении с бета-адреноблокаторами.Амлодипин не изменяет функцию синоатриального узла или атриовентрикулярную проводимость у интактных животных и людей.При применении амлодипина в комбинации с бета-блокаторами у пациентов с артериальной гипертензией или со стенокардией снижение АД не сопровождается нежелательными изменениями параметров ЭКГ параметров.Доказана клиническая эффективность амлодипина у пациентов с хронической стабильной стенокардией
• вазоспастической стенокардией и ангиографически подтвержденным поражением коронарных артерий.Валсартан
  
  Валсартан - активный и специфический антагонист рецепторов ангиотензина II
• предназначенный для приема внутрь.Он действует избирательно на рецепторы подтипа AT1
• которые ответственны за известные эффекты ангиотензина II.Увеличение плазменной концентрации свободного ангиотензина II вследствие блокады АТ1-рецепторов под влиянием валсартана может стимулировать незаблокированные АТ2-рецепторы
• которые противодействуют эффектам стимуляции АТ1-рецепторов.Валсартан не имеет выраженной агонистической активности в отношении AT1-рецепторов.Сродство валсартана к рецепторам подтипа AT1 примерно в 20 000 раз выше
• чем к рецепторам подтипа АТ2.Валсартан не ингибирует ангиотензин-превращающий фермент (АПФ)
• также известный как кининаза II
• который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и вызывает разрушение брадикинина.Так как при применении антагонистов ангиотензина II не происходит ингибирование АПФ и накопление брадикинина или субстанции Р
• развитие сухого кашля маловероятно.При лечении валсартаном больных с артериальной гипертензией отмечается снижение АД
• не сопровождающееся изменением ЧСС.Антигипертензивный эффект проявляется в течении 2 часов у большинства больных после разового приема препарата.Максимальное снижение АД развивается через 4-6 часов.После приема препарата длительность гипотензивного эффекта сохраняется более 24 ч.При повторном применении максимальное снижение АД вне зависимости от принятой дозы обычно достигается в пределах 2-4 недель и поддерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии.Резкое прекращение приема валсартана не сопровождается резким повышением АД или другими нежелательными клиническими последствиями.Применение валсартана у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (NYHA классы II-IV) приводит к значительному уменьшению числа госпитализаций.Этот эффект максимально выражен у больных
• не получающих ингибиторы АПФ или бета-адреноблокаторы.При приеме валсартана у пациентов с левожелудочковой недостаточностью (стабильное клиническое течение) или с нарушением функции ЛЖ после перенесенного инфаркта миокарда отмечается снижение сердечно-сосудистой смертности

Фармакокинетика

Амлодипин мен валсартанның фармакокинетикасы дозаға тәуелді.

Амлодипин/валсартан

Амлодипин/валсартанды пероральді енгізгеннен кейін плазмадағы амлодипин мен валсартанның ең жоғары концентрациясына 3 және тиісінше 6-8 сағаттан кейін қол жеткізіледі. Амлодипиннің, валсартанның белгіленген біріктірілімдегі сіңу жылдамдығы мен дәрежесі жекелеген дәрілік түрлердің көрсеткіштеріне сәйкес келеді.

Амлодипин

Сіңуі

Амлодипиннің емдік дозаларын жеке пероральді енгізгеннен кейін плазмадағы амлодипиннің ең жоғары концентрациясына 6-12 сағаттан кейін қол жеткізіледі. Абсолютті биожетімділік есептелді және 64%-80% құрады. Амлодипиннің биожетімділігі тамақ ішуге байланысты емес.

Таралуы

Таралу көлемі 21 л/кг құрайды. In vitro зерттеулер жүргізген кезде амлодипин қан ағымындағы препараттың шамамен 97,5%-ы плазма ақуыздарымен байланысатынын анықталды.

Биотрансформациясы

Амлодипин бауырда белсенді емес метаболиттерге дейін кең (шамамен 90%) метаболизденеді.

Шығарылуы

Амлодипиннің плазмадан шығарылуы соңғы жартылай шығарылу кезеңі шамамен 30-дан 50 сағатқа дейін екі кезеңде өтеді. Қан плазмасындағы тұрақты деңгейге препаратты 7-8 күн бойы үздіксіз қолданғаннан кейін қол жеткізіледі. Бастапқы амлодипиннің он пайызы және амлодипин метаболиттерінің 60% - ы несеппен шығарылады.

Валсартан

Сіңуі

Бір ғана валсартанды пероральді қабылдағаннан кейін дәрілік заттың плазмадағы ең жоғары концентрациясына 2-4 сағаттан кейін қол жеткізіледі. Орташа абсолютті биожетімділігі 23% құрайды. Тамақ ішу валсартан экспозициясының шамамен 40% - ға және қан плазмасындағы валсартанның ең жоғары концентрациясының (Cmax) шамамен 50% - ға төмендеуін негіздейді, дегенмен дозаны енгізгеннен кейін шамамен 8 сағаттан соң қан плазмасындағы валсартан концентрациясы препаратты тамақтан кейін ішкен топтағы және препаратты аш қарынға ішкен топтағы мәндерге ұқсас болып табылады. Дегенмен, AUC көрсеткішінің мұндай төмендеуі емдік әсердің қандай да бір клиникалық маңызды төмендеуімен қатар жүрмейді, осыған байланысты валсартанды тамақ ішуге тәуелсіз қолдануға болады.

Таралуы

Вена ішіне енгізгеннен кейін валсартанның тепе-теңдік күйдегі таралу көлемі шамамен 17 литрді құрайды; бұл көрсеткіш валсартанның тіндерге айтарлықтай дәрежеде таралмайтындығын көрсетеді. Валсартан қан сарысуындағы ақуыздармен (94-97 %), негізінен сарысулық альбуминмен белсенді байланысады.

Биотрансформациясы

Валсартан айтарлықтай дәрежеде биотрансформацияланбайды, өйткені дозаның тек

20% - ы метаболиттер түрінде шығарылады. Гидроксиметаболит қан плазмасында төмен концентрацияда анықталды (валсартан AUC мәнінің 10% - нан аз). Бұл метаболит фармакологиялық белсенді емес.

Шығарылуы

Валсартан ыдыраудың көп экспоненциалды кинетикасын көрсетеді (t½а <1 сағат, t½в шамамен 9 сағат). Валсартан негізінен нәжіспен (енгізілген дозаның шамамен 83%-ы), сондай-ақ несеппен (енгізілген дозаның шамамен 13%-ы), негізінен өзгермеген түрде шығарылады. Вена ішіне енгізгеннен кейін валсартанның плазмалық клиренсі шамамен 2 л/сағ, ал оның бүйрек клиренсі 0,62 л/сағ (жалпы клиренстің шамамен 30%) құрайды. Валсартанның жартылай шығарылу кезеңі 6 сағатты құрайды.

Пациенттердің ерекше топтары

Балалар жасындағы пациенттер (18 жасқа дейін)

Педиатриялық популяция үшін фармакокинетикалық деректер жоқ.

Егде жастағы пациенттер (65 жастағы және одан үлкен)

Амлодипиннің плазмадағы ең жоғары концентрациясына қол жеткізу уақыты жас және егде жастағы пациенттерде бірдей. Егде жастағы пациенттерде амлодипин клиренсі төмендеу үрдісіне ие, қисық астындағы ауданның (AUC) ұлғаюына және жартылай шығарылу кезеңіне әкеледі. Валсартан қисығының астындағы орташа жүйелік аудан егде жастағы адамдарда жас пациенттерге қарағанда 70% - ға жоғары, сондықтан препараттың дозасын арттырған кезде сақ болу қажет.

Бүйрек функциясының бұзылуы

Амлодипиннің фармакокинетикасы бүйрек функциясының бұзылуына айтарлықтай тәуелді емес. Бүйрек клиренсі жалпы плазмалық клиренстің тек 30%-ын құрайтын субстанция үшін күтілгендей, бүйрек функциясы мен валсартан экспозициясының деңгейі арасында қандай да бір өзара байланыс байқалған жоқ.

Бауыр функциясының бұзылуы

Бауыр функциясы бұзылған пациенттерде амлодипинді қолдануға қатысты шектеулі клиникалық деректер бар. Бауыр функциясы бұзылған пациенттерде амлодипин клиренсі төмендеді, нәтижесінде AUC шамамен 40-60% - ға артты. Орташа алғанда, жеңіл және орташа дәрежелі созылмалы бауыр ауруына шалдыққан пациенттерде (AUC мәндеріне сәйкес) валсартанның әсері дені сау еріктілерге қарағанда (жасына, жынысына және дене салмағына қарай топтастырылған) екі есе көп болады.



Фармакокинетика валсартана и амлодипина характеризуются линейностью. Поскольку фармакокинетическое взаимодействие между валсартаном и амлодипином отсутствует, ниже приведена фармакокинетика для каждого препарата в отдельности.

Амлодипин

После приема внутрь амлодипина в терапевтических дозах максимальная концентрация амлодипина в плазме крови достигается через 6-12 часов. Значения абсолютной биодоступности по расчетам находятся между 64% и 80%. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина. Объем распределения составляет приблизительно 21 л/кг. Около 97.5% циркулирующего препарата связывается с белками плазмы. Амлодипин интенсивно (90%) метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Выведение амлодипина из плазмы носит двухфазный характер с терминальным периодом полувыведения от 30 до 50 часов. Равновесные концентрации в плазме достигаются после непрерывного применения в течение 7-8 дней. 10% неизмененного амлодипина и 60% метаболитов амлодипина выводится с мочой.

Валсартан

После приема внутрь одного валсартана максимальная концентрация валсартана достигается через 2-4 часа. Средняя абсолютная биодоступность составляет 25%. Валсартан имеет мультиэкспоненциальный характер параметров выведения (t 1/2? <1 ч и t 1/2 ? около 9 ч). Пища снижает биодоступность (по значению AUC) валсартана на 40% и максимальную концентрацию в плазме крови (Cmax) почти на 50%, хотя почти через 8 ч после приема концентрации валсартана в плазме крови одинаковы как при приеме пищи, так и натощак. Это уменьшение AUC, тем не менее, не сопровождается клинически значимым уменьшением терапевтического эффекта; валсартан, таким образом, можно назначать или с приемом пищи или натощак. В равновесном состоянии объем распределения валсартана после внутривенного введения составляет 17 л, что указывет на отсутствие экстенсивного распределения валсартана в ткани. Валсартан в высокой степени связывается с белками сыворотки (94-97%), главным образом с альбуминами сыворотки. Валсартан не подвергается выраженному метаболизму, т.к. только около 20% дозы определяется в виде метаболитов. Гидроксильный метаболит определяется в плазме в низких концентрациях (менее чем 10% от AUC валсартана) и фармакологически неактивен. Васартан выводится в основном в неизмененном виде с фекалями (около 83% дозы) и с мочой преимущественно в неизмененном виде (около 13% дозы). После внутривенного введения плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/ч и его почечный клиренс составляет 0.62 л/ч (около 30% общего клиренса). Период полувыведения валсартана составляет 6 часов.

Агвистат

После приема внутрь препарата Агвистат максимальные концентрации валсартана и амлодипина достигаются через 3 и 6-8 часов, соответственно. Скорость и степень абсорбции препарата Агвистат эквивалентны биодоступности валсартана и амлодипина при приеме каждого из них в виде отдельных таблеток.

Побочные действия

Определение частоты побочных явлений проводится в соответствии со следующими критериями:

• очень часто (≥ 1/10), часто (≥ от 1/100 до <
• 1/10), нечасто (≥ от 1/1000 до <
• 1/100), редко (≥ 1/10000 до <
• 1/1000), очень редко (<
• 1/10000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных)
  
  Амлодипин/валсартан
  
  Часто
  
  назофарингит, грипп
  
  головная боль
  
  гипотензия
  
  гипокалиемия
  
  астения, усталость, отек лица, приливы, отек, периферический отек, пастозный отек
  
  Нечасто
  
  анорексия, гиперкальциемия, гиперлипидемия, гиперурикемия, гипонатриемия
  
  нарушение координации движений, головокружение, постуральное головокружение, парестезия, сонливость
  
  нарушение зрения, вертиго, пальпитация, тахикардия
  
  ортостатическая гипотензия
  
  кашель, фаринголарингеальная боль
  
  дискомфорт в животе, боль в верхней части живота, констипация, диарея, сухость слизистой оболочки рта, тошнота
  
  эритема, сыпь
  
  артралгия, боль в спине, отек суставов, мышечная слабость
  
  Редко
  
  гиперчувствительность
  
  беспокойства
  
  расстройство зрения
  
  тиннитус (звон в ушах)
  
  обморок
  
  экзантема, гипергидроз, зуд
  
  мышечный спазм, чувство тяжести
  
  поллакиурия, полиурия
  
  нарушение эректильной функции
  
  Амлодипин
  
  Часто
  
  головокружение, головная боль, сонливость
  
  пальпитация
  
  приливы жара
  
  дискомфорт в животе, боль в верхней части живота, тошнота
  
  отек лодыжки
  
  усталость
  
  Нечасто
  
  депрессия, бессонница/нарушение сна, перепады настроения
  
  дисгевзия, парестезия, обморочное состояние, тремор, ослабление ощущений
  
  расстройства зрения, нарушения зрения
  
  тиннитус (звон в ушах)
  
  гипотензия
  
  затрудненное дыхание, ринит
  
  изменение ритма опорожнения кишечника, диарея, сухость слизистой оболочки рта, диспепсия, рвота
  
  алопеция, экзантема, гипергидроз, реакция фоточувствительности, зуд, пурпура, сыпь, изменение цвета кожи
  
  артралгия, боль в спине, мышечный спазм, миалгия
  
  нарушение мочеиспускания, ноктурия, поллакиурия
  
  импотенция, гинекомастия
  
  астения, дискомфорт, недомогание, боль в груди несердечной этиологии, боль
  
  увеличение массы тела, снижение массы тела
  
  Редко
  
  спутанность сознания
  
  Очень редко
  
  лейкопения, тромбоцитопения, иногда с пурпурой
  
  гиперчувствительность
  
  гипергликемия
  
  гипертензия
  
  периферическая невропатия, невропатия
  
  аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцательную аритмию), инфаркт миокарда
  
  васкулит
  
  кашель
  
  гастрит, гипертрофический гингивит, панкреатит
  
  повышение печеночных ферментов, в том числе билирубина в крови*, гепатит, внутрипеченочный холестаз, желтуха
  
  ангионевротический отек, многоформная эритема, крапивница и другие формы сыпи, эксфолиативный дерматит, синдром Стивена-Джонсона, отек Квинке
  
  Неизвестно
  
  экстрапирамидный синдром
  
  токсический эпидермальный некролиз
  
  Валсартан
  
  Нечасто
  
  вертиго
  
  кашель
  
  дискомфорт в животе, боль в верхней части живота
  
  усталость
  
  Неизвестно
  
  снижение уровня гемоглобина и гематокрита, нейтропения, тромбоцитопения, иногда с пурпурой
  
  гиперчувствительность
  
  васкулит
  
  повышение печеночных ферментов, в том числе билирубина в крови
  
  ангионевротический отек, буллезный дерматит, зуд, сыпь
  
  миалгия
  
  повышенный уровень креатинина в крови
  
  почечная недостаточность и нарушение функции почек
  
  повышенный уровень калия в крови

Особенности продажи

рецептурные

Особые условия

Амлодипиннің гипертониялық криздегі қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған.

Жүктілік

Ангиотензин II рецепторларының блокаторларын (АРБ II) қабылдауды жүктілік кезінде бастауға болмайды. Егер АРБ II емін жалғастыру қажет деп есептелмесе, жүктілікті жоспарлаған пациенттер жүктілік кезінде қолдану үшін қауіпсіздік бейіні белгіленген гипертензияға қарсы баламалы препараттарға ауыстырылуы тиіс. Жүктілік белгіленген кезде АРБ II қабылдауды дереу тоқтатып, қажет болған жағдайда баламалы емді бастау керек.

Гипонатриемиясы бар және/немесе АҚК төмен пациенттер

Амлодипин/валсартан біріктірілімін қабылдайтын артериялық гипертензиясы асқынбаған пациенттерде 0,4% жағдайда айқын артериялық гипотензия байқалды. Ренин-ангиотензин жүйесі белсендірілген пациенттерде (мысалы, диуретиктерді жоғары дозаларда қабылдайтын, дегидратацияға және/немесе гипонатриемияға шалдыққан пациенттерде), ангиотензин-рецепторлардың блокаторларын қабылдау кезінде симптоматикалық артериялық гипотензия дамуы мүмкін. Емдеуді бастар алдында натрий мөлшерін қалпына келтіру және/немесе АҚК-ны толықтыру, атап айтқанда, диуретиктердің дозаларын азайту жолымен немесе емді мұқият медициналық бақылаумен бастау ұсынылады.

АҚ-ның айқын төмендеуі дамыған кезде:

• пациенттің аяғын көтеріп
• көлденең қалпына жатқызып
• қажет болған жағдайда физиологиялық ерітіндіні вена ішіне енгізу керек

Агвистат® препаратымен емді гемодинамика көрсеткіштері тұрақтанғаннан кейін жалғастыруға болады.

Гиперкалиемия

Калий сақтайтын диуретиктерді, калий препараттарын, құрамында калий бар биологиялық белсенді қоспаларды немесе қан плазмасындағы калий құрамын арттыруға қабілетті басқа да препараттарды (мысалы, гепарин) бір мезгілде қолданған кезде сақ болу керек.Қан плазмасындағы калий иондарының құрамын үнемі бақылау қажет.

Бүйрек артериясының стенозы

Агвистат® препаратын мочевина мен креатининнің сарысулық концентрациясының ұлғайту мүмкіндігін ескере отырып, бүйрек артериясының біржақты немесе екі жақты стенозы немесе жалғыз бүйрек артериясының стенозы аясында артериялық гипертензиясы бар пациенттерде сақтықпен қолданған жөн.

Бүйрек трансплантациясынан кейінгі жағдай

Жақында бүйрек трансплантациясын жасатқан пациенттерде амлодипин/валсартан біріктірілімін қолдану қауіпсіздігі анықталған жоқ.

Бауыр функциясының бұзылуы

Валсартан негізінен өзгермеген күйінде өтпен шығарылады.Бауыр функциясы бұзылған пациенттерде Tl/2 ұзарады және AUC артады.Бауыр функциясының жеңіл немесе орташа бұзылысына шалдыққан немесе өт жолдарының обструктивті ауруларымен ауыратындарға валсартан/амлодипин біріктірілімін тағайындағанда сақ болу керек.

Холестазсыз бауыр функциясының әлсіз немесе орташа бұзылуларына шалдыққан пациенттер үшін валсартанның ұсынылатын ең жоғары дозасы 80 мг құрайды.

Бүйрек функциясының бұзылуы

Бүйрек функциясының жеңіл және орташа бұзылуына (ШСЖ> 30 мл/мин/1,73 м2) шалдыққан пациенттерде амлодипин/валсартан біріктірілімінің дозасын түзету талап етілмейді.Бүйрек функциясының орташа бұзылуы бар пациенттерде калий мөлшерін және қан плазмасындағы креатинин концентрациясын бақылау ұсынылады.

Бастапқы гиперальдостеронизм

Бастапқы гиперальдостеронизм кезінде ренин-ангиотензин жүйесінің зақымдануын ескере отырып, осы пациенттерге ангиотензин II антагонистерін, оның ішінде валсартанды тағайындауға болмайды.

Ангионевроздық ісіну

Валсартан қабылдаған пациенттерде ангионевроздық ісіну, оның ішінде тыныс алу жолдарының тарылуына әкелетін көмейдің және дауыс шымылдығының ісінуі және/немесе беттің, еріннің, жұтқыншақтың және/немесе тілдің ісінуі жағдайлары хабарланды.Олардың кейбіреулерінде ангионевроздық ісіну бұрын, басқа дәрілік заттарды, оның ішінде АӨФ тежегіштерін қабылдау кезінде байқалған.Ангионевроздық ісіну дамыған кезде препаратты дереу тоқтатып, қайта қолдану мүмкіндігін жоққа шығару керек.

Жүрек жеткіліксіздігі/өткірген миокард инфарктісі

Ренин-ангиотензин-альдостерон жүйесін тежеу салдары бейім факторлары болған кезде бүйрек функциясының бұзылуы болуы мүмкін.Бүйрек функциясы ренин-ангиотензин-альдостерон жүйесінің белсенділігіне байланысты болуы мүмкін пациенттерде (мысалы, ауыр СЖЖ кезінде) АӨФ тежегіштерімен және ангиотензин рецепторлары антагонистерімен емдеу олигуриямен және/немесе азотемияның артуымен, ал сирек жағдайларда жедел бүйрек жеткіліксіздігімен және/немесе өліммен аяқталумен қатар жүрді.Ұқсас нәтижелер валсартанды қолдану кезінде сипатталған.СЖЖ немесе өткірген миокард инфарктісі бар пациенттерде бүйрек функциясын әрдайым бағалау керек.

Ұзақ, плацебо-бақыланатын клиникалық зерттеуде (PRAISE-2) NYHA жіктеуі бойынша III-IV функционалдық кластағы ишемиялық емес этиологиясы СЖЖ шалдыққан пациенттерде амлодипинді қолдану екі топ арасында СЖЖ нашарлау жиілігінің анық айырмасы болмаған кезде плацебомен салыстыру бойынша өкпенің ісіну даму жиілігінің ұлғаюымен қатар жүрді.

Кальций өзекшелерінің блокаторларын, оның ішінде амлодипинді СЖЖ бар пациенттерде сақтықпен қолдану керек, себебі жүрек-қантамыр асқынулары мен өлім-жітімнің даму қаупі артуы мүмкін.

Аортальді және митральді клапан стенозы

Кез келген вазодилататорларды қолданғандағыдай, митральді стенозы немесе жеңіл және орташа дәрежелі аортальді стенозы бар пациенттерде сақ болу керек.

Ренин-ангиотензин-альдостерон жүйесінің (РААЖ) қосарлы блокадасы

АӨФ, АРБ II тежегіштерін немесе алискиренді бір мезгілде қабылдау гипотензияның, гиперкалиемияның және бүйрек функциясы бұзылуының (жедел бүйрек жеткіліксіздігін қоса) даму қаупін арттыратындығына дәлелдер бар.

Сондықтан АӨФ, АРБ II немесе алискирен тежегіштерін құрамдастырылған пайдалану есебінен РААЖ қосарлы блокадасы ұсынылмайды.

Егер қосарлы блокадамен жүргізілетін ем өте қажет деп саналса, оны тек маманның бақылауымен және бүйрек функциясын, электролиттерді және артериялық қысымды жиі мұқият бақылау арқылы жүргізу керек.АӨФ және АРБ II тежегіштерін диабеттік нефропатиясы бар пациенттерде бір мезгілде қолдануға болмайды.

Амлодипин/валсартан біріктірілімі артериялық гипертензиясы бар пациенттерде ғана зерттелген.



Пациенты с дефицитом натрия и/или уменьшением ОЦК (объем циркулирующей крови)

У пациентов с активированной ренин-ангиотензин-альдостероновой системой (в таких случаях как дефицит ОЦК и/или солей у пациентов, получающих диуретики в высоких дозах), которые получают блокаторы ангиотензиновых рецепторов, возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии.Рекомендуется коррекция этого состояния до назначения препарата или тщательное медицинское наблюдение в начале терапии.Если при приеме препарата наблюдается гипотензия, то пациента следует поместить в горизонтальное положение, при необходимости назначить внутривенную инфузию физиологического раствора.Лечение следует продолжать до момента стабилизации артериального давления.

Пациенты с сердечной недостаточностью/после перенесенного инфаркта миокарда

В целом, блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует использовать с осторожностью у пациентов с серьезной застойной сердечной недостаточностью (функциональный класс III-IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)).У пациентов, функция почек которых может зависеть от активности системы ренин-ангиотензин-альдостерон (например, пациентов с тяжелой застойной сердечной недостаточностью), лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента или антагонистами рецепторов ангиотензина было связано с олигурией и/или с прогрессивной азотемией и, в редких случаях, с острой почечной недостаточностью и/или со смертью.Оценка пациентов с сердечной недостаточностью или после перенесенного инфаркта миокарда должна всегда включать исследование функции почек.

Пациенты с острым инфарктом миокарда

Ухудшение стенокардии и острый инфаркт миокарда могут развиться после приема начальной дозы амлодипина или ее увеличения, особенно у пациентов с тяжелым обструктивным заболеванием коронарной артерии.

Стеноз аортального и митрального клапанов, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия

Особая осторожность показана для пациентов, страдающих аортальным или митральным стенозом, или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Двойная блокада ренин-ангиотензиновой системы (РАС)

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применения антагонистов рецепторов ангиотензина, в том числе валсартана, с другими средствами, блокирующими РАС, такими как ингибиторы АПФ или алискирен.

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушениями функции почек от легкой до умеренной степени коррекции дозы препарата не требуется.

Cледует избегать одновременного применения антагонистов рецепторов ангиотензина, в том числе валсартана, или ингибиторов АПФ с алискиреном у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <30 мл/мин).

Трансплантация почки

Опыт безопасного применения препарата у пациентов с недавно перенесенной трансплантацией почки отсутствует.

Стеноз почечной артерии

Препарат должен применяться с осторожностью для лечения гипертензии у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии, стенозом единственной почки в виду возможного увеличения уровня мочевины и креатинина в плазме крови у таких пациентов.

Нарушения функции печени

Валсартан выводится главным образом в неизмененном виде через кишечник с желчью, в то время как амлодипин интенсивно метаболизируется в печени.Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Агвистат пациентам с заболеваниями печени (особенно при обструктивных заболеваниях желчных путей), сопровождающихся нарушениями функции печени.

Гиперкалиемия

При одновременном применении с биологически активными добавками, содержащими калий, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями соли, или с другими препаратами, которые могут вызывать повышение концентрации калия в крови (например, с гепарином), требуется осторожность и частое определение концентрации калия в крови.

Ангионевротический отек

Имеются сообщения об ангионевротическом отеке, включающем отек гортани и голосовой щели, приводящих к обструкции дыхательных путей и/или к отеку лица, губ, глотки и/или языка у пациентов, принимающих валсартан.В анамнезе некоторых из этих пациентов имеется указание о развитии ангионевротического отека, вызванного другими препаратами, в том числе ингибиторами АПФ.Агвистат необходимо немедленно отменить пациентам, у которых развивается ангионевротический отек, и этот препарат не следует назначать повторно.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция начальной дозы не требуется так как оба ингредиента препарата одинаково хорошо переносятся при использовании у пожилых (в возрасте 65 лет и старше) в тех же дозах, назначаемых более молодым пациентам.

Беременность и период лактации

Препарат не должен назначаться женщинам, которые планируют беременность.Врач должен предупредить женщину о потенциальном риске при назначении препарата при беременности.

Учитывая механизм действия антагонистов рецепторов ангиотензина II, нельзя исключить риск для плода.Известно, что назначение ингибиторов АПФ, оказывающих влияние на РААС, беременным во II и III триместрах, приводит к повреждению или гибели развивающегося плода.По данным ретроспективного анализа применения ингибиторов АПФ во время I триместра беременности сопровождалось развитием патологии плода и новорожденного.При непреднамеренном приеме валсартана у беременных описаны случаи развития спонтанных абортов, маловодие и нарушения функции почек у новорожденных.Данных о применении амлодипина у беременных недостаточно, чтобы судить о его воздействии на плод.Если беременность диагностирована в период лечения препаратом Агвистат, препарат следует отменить как можно скорее.

Неизвестно, проникает ли валсартан и/или амлодипин в грудное молоко.Поскольку в экспериментальных исследованиях отмечено выделение валсартана с грудным молоком, не рекомендуется применять препарат Агвистат в период грудного вскармливания.

Фертильность

Данных о влиянии амлодипина и валсартана на фертильность нет.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом или другими потенциально опасными механизмами

Отсутствуют данные о влиянии препарата на способность управлять автотранспортом и осуществлять работу с механизмами.В связи с возможным возникновением головокружения или повышенной утомляемости следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта или работе с механизмами.

Показания

лечение эссенциальной артериальной гипертензии

Агвистат® назначается взрослым пациентам, артериальное давление которых не контролируется должным образом использованием монотерапии амлодипином или валсартаном

Противопоказания

повышенная чувствительность к действующих веществам или к другим компонентам препарата

тяжелая печеночная недостаточность, билиарный цирроз или холестаз

одновременное применение препарата с алискирен содержащими лекарственными средствами у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2)

второй и третий триместры беременности

тяжелая артериальная гипотензия

шок (включая кардиогенный шок)

обструкция выносящего тракта левого желудочка (в т.ч. гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП) и аортальный стеноз тяжелой степени)

гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда

детский и подростковый возраст до 18 лет

Лекарственное взаимодействие

Амлодипин

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Сопутствующее введение суточной дозы 180 мг дилтиазема и 5 мг амлодипина у пожилых пациентов с гипертонической болезнью приводило к 1,6-кратному увеличению системной экспозиции амлодипина. Тем не менее, сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут повысить концентрации амлодипина в плазме крови в большей степени, чем дилтиазем. Поэтому следует проявлять осторожность при совместном применении амлодипина с ингибиторами CYP3A4.

Грейпфрутовый сок

Воздействие амлодипина может быть увеличено при одновременном применении с грейпфрутовым соком за счет ингибирования CYP3A4. Тем не менее, совместное применение 240 мл грейпфрутового сока с однократной дозой амлодипина 10 мг внутрь у 20 здоровых добровольцев не оказывала существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.

Индукторы изофермента CYP3A4

Поскольку применение амлодипина одновременно с индукторами изофермента CYP3A4 (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон, рифампицин, грейпфрутовый сок, растительные препараты, содержащие Зверобой продырявленный), может приводить к выраженному снижению его концентрации в плазме крови; при назначении амлодипина с индукторами изофермента CYP3A4, следует контролировать его терапевтический эффект.

При монотерапии амлодипином не отмечается клинически значимого взаимодействия с тиазидными диуретиками, (бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, нитратами длительного действия, нитроглицерином для подъязычного применения, дигоксином, варфарином, аторвастатином, силденафилом, маалоксом (гель алюминия гидроксид, магния гидроксид, симетикон), циметидином, нестероидными противовоспалительными препаратами, антибиотиками и гипогликемическими лекарственными средствами для приема внутрь.

Симвастатин

Сопутствующее введение многократных доз 10 мг амлодипина и 80 мг симвастатина приводило к 77 процентному увеличению экспозиции симвастатина по сравнению с применением только одного симвастатина. Рекомендуется ограничить дозу симвастатина до 20 мг в сутки у пациентов, принимающих амлодипин.

Иммунодепрессанты

Амлодипин может увеличить системного воздействия циклоспорина или такролимуса при совместном применении. В связи с этим, требуется частый мониторинг крови на определение уровней циклоспорина и такролимуса, а также при необходимости рекомендуется корректировать дозу.

Валсартан

Установлено, что при монотерапии валсартаном отсутствует клинически

значимое взаимодействие со следующими лекарственными средствами:

• циметидин
• варфарин
• фуросемид
• дигоксин
• атенолол
• индометацин
• гидрохлоротиазид
• амлодипин
• глибенкламид

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2 ингибиторы)

При одновременном введении антагонистов ангиотензина II с НПВС может иметь место ослабление гипотензивного эффекта.Кроме того, у пациентов пожилого возраста со сниженным объёмом жидкости (в том числе у пациентов на терапии диуретиками) или с нарушенной функцией почек одновременное применение антагонистов ангиотензина II и НПВС может привести к повышенному риску ухудшения функции почек.Таким образом, рекомендуется проводить контроль функции почек в начале или при изменении лечения пациентов валсартаном, принимающих одновременно НПВС.

Калий:

• Препараты и вещества
• влияющие на содержание калия в сыворотке крови: при одновременном назначении с биологически активными добавками
• содержащими калий
• калийсберегающими диуретиками
• калийсодержащими заменителями соли
• или с другими препаратами
• которые могут вызывать повышение содержания калия в крови (например
• с гепарином)
• следует соблюдать осторожность и проводить регулярный контроль содержания калия в крови

Двойная блокада ренин-ангиотензиновой системы (РАС) антагонистами рецепторов ангиотензина, ингибиторами АПФ или алискиреном Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина, в том числе валсартана, с другими веществами, действующими на РАС связано с увеличением количества случаев гипотензии, гиперкалиемии и изменений функции почек по сравнению с монотерапией.Рекомендуется контролировать артериальное давление, функцию почек и уровень электролитов у больных, применяющих Агвистат и другие вещества, влияющие на РАС.
Следует избегать одновременного применения антагонистов рецепторов ангиотензина, в том числе валсартана, или ингибиторов АПФ с алискиреном, у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (СКФ <30 мл/мин).
Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина, в том числе валсартана, или ингибиторов АПФ с алискиреном противопоказано у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Белки-переносчики (транспортеры)

Валсартан является субстратом транспортера печеночного захвата OATP1B1 и субстратом транспортера печеночного оттока MRP2.Одновременное назначение ингибиторов транспортера захвата (например, рифампицин, циклоспорин) или транспортера оттока (например, ритонавир) могут увеличить системное воздействие валсартана.
Препараты лития

Было зарегистрировано обратимое повышение сывороточной концентрации лития и токсичности во время совместного применения препаратов лития и ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензин II.В связи с этим рекомендуется тщательный мониторинг уровня сывороточного лития во время совместного их применения.Риск токсичности препаратов лития может быть также повышен при совместном применении диуретиков и препарата Агвистат.