КО-ЭКСФОРЖ 0,005/0,16/0,0125 N28 ТАБЛ

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг/160 мг/12.5

Состав

активные вещества:

• амлодипина бесилат 6.94 мг (эквивалентно 5.00 мг ), валсартан 160.00 мг, гидрохлоротиазида 12.50 мг
  
  вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая
• кросповидон
• кремния диоксид коллоидный безводный
• магния стеарат

Описание

Препарат Ко-Эксфорж® является комбинированным препаратом трех антигипертензивных веществ с дополняющим друг друга механизмом контроля артериального давления у пациентов с эссенциальной гипертензией:

• амлодипин относится к классу антагонистов кальция
• валсартан - к классу препаратов антагонистов ангиотензина II
• а гидрохлоротиазид - к классу тиазидных диуретиков

Комбинация данных компонентов обладает аддитивным антигипертензивным эффектом, уменьшая артериальное давление в большей степени, чем каждый компонент в отдельности.

Амлодипин

Компонент амлодипин в составе препарата Ко-Эксфорж® ингибирует трансмембранное поступление ионов кальция в сердечную и сосудистую гладкую мускулатуру.Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксирующим действием на гладкую мускулатуру сосудов, что приводит к снижению периферического сосудистого сопротивления и артериального давления.Результаты экспериментальных исследований указывают на то, что амлодипин связывается с дигидропиридиновыми и недигидропиридиновыми центрами связывания.Сократительные процессы сердечной мышцы и гладкой мускулатуры сосудов зависят от перемещения внеклеточных ионов кальция в данные клетки через специфические ионные каналы.

После введения терапевтических доз пациентам с артериальной гипертензией амлодипин вызывает расширение сосудов, приводя к снижению артериального давления в положении лежа на спине и в положении стоя.Данные снижения артериального давления не сопровождаются значительным изменением частоты сердечных сокращений или уровня плазменных катехоламинов при хронической дозировке.

Концентрации препарата в плазме крови коррелируют с терапевтическим ответом, как у молодых, так и у пожилых пациентов.

У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек терапевтические дозы амлодипина приводят к снижению почечного сосудистого сопротивления, а также к увеличению скорости клубочковой фильтрации и эффективного почечного плазмотока без изменений со стороны фильтрационной фракции или протеинурии.

Как и другие блокаторы кальциевых каналов, измерение параметров гемодинамики функции сердца в покое и при физической нагрузке (или ходьбе) у пациентов с нормальной функцией желудочков, получавших амлодипин, в целом показало небольшое повышение сердечного индекса без значительного влияния на показатель dP/dt или на конечное диастолическое давление или объем в левом желудочке.В гемодинамических исследованиях амлодипин не ассоциировался с отрицательным инотропным эффектом при применении в пределах терапевтической дозы у интактных животных и людей, даже при комбинированном применении с бета-блокаторами у людей.

Амлодипин не изменяет функцию синусового узла или предсердно-желудочковой проводимости у интактных животных или людей.В клинических исследованиях, в которых амлодипин применялся в комбинировании с бета-блокаторами у пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией, нежелательные явления по данным параметров ЭКГ не наблюдались.

Амлодипин продемонстрировал благоприятный клинический эффект у пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ангиографически подтвержденной болезнью коронарных артерий.

Валсартан

Валсартан является пероральным активным, сильнодействующим и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина ІІ.Он выборочно влияет на рецепторы подтипа АТ1, которые отвечают за установленное действие ангиотензина ІІ.Повышенные уровни ангиотензина II в плазме крови после блокады АТ1 рецепторов валсартаном могут стимулировать неблокированный АТ2 рецептор, который, по-видимому, уравновешивает эффект АТ1 рецептора.Выраженной частичной агонистической активности в отношении рецепторов подтипа AT1 валсартан не проявляет и имеет более высокое сродство (примерно в 20 000 раз) к рецепторам подтипа AT1, чем к рецепторам подтипа AT2.

Валсартан не ингибирует АПФ, также известный как киназа II, превращающий ангиотензин I в ангиотензин II и деградирующий брадикинин.В виду отсутствия воздействия на АПФ и потенцирования брадикинина или вещества P, связь антагонистов ангиотензина II с кашлем маловероятна.В клинических испытаниях, в которых валсартан сравнивался с ингибитором АПФ, частота возникновения сухого кашля была значительно (P<0,05) меньше у пациентов, получавших валсартан, чем у пациентов, получавших ингибитор АПФ (2,6% по сравнению с 7,9%, соответственно).В клиническом исследовании пациентов с сухим кашлем в анамнезе во время терапии АПФ ингибитором, 19,5% испытуемых, принимавших валсартан, и 19,0% испытуемых, принимавших тиазидный диуретик, отмечали кашель по сравнению с 68,5% испытуемых, проходивших терапию с помощью ингибитора АПФ (P<0,05).Валсартан не связывается и не блокирует другие рецепторы гормона или ионные каналы, известные своей значимостью в сердечно-сосудистом регулировании.

Применение валсартана у пациентов с артериальной гипертензией снижает артериальное давление без влияния на частоту пульса.

У большинства пациентов после принятия внутрь разовой дозы начало гипотензивного действия отмечается в течение 2 часов, а пиковое снижение артериального давления достигается в течение 4–6 часов.После приема дозы антигипертензивное действие сохраняется на протяжении 24 часов.При соблюдении режима повторного дозирования максимальное снижение артериального давления с применением любой дозы, как правило, достигается в течение 2–4 недель и сохраняется при длительной терапии.Быстрая отмена валсартана не ассоциировалась с "рикошетной" гипертензией или другими побочными клиническими явлениями.

Валсартан продемонстрировал значительное снижение количества госпитализаций у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (II-IV класс по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации).Наибольшая польза наблюдалась у пациентов, не получавших ингибиторы АПФ или бета-блокаторы.Валсартан также продемонстрировал снижение показателя смертности от сердечно-сосудистых заболеваний у клинически стабильных пациентов с левожелудочковой недостаточностью или дисфункцией левого желудочка после перенесенного инфаркта миокарда.

Гидрохлоротиазид

Основной точкой приложения действия тиазидных диуретиков является дистальный извитой почечный каналец.Известно, что в корковом веществе почки расположен высокочувствительный рецептор с основным центром для связывания тиазидного диуретика и подавления реабсорбции ионов натрия (Na+) и хлора (Cl-) в дистальном извитом канальце.Механизм действия тиазидов направлен на ингибирование транспорта Na+ и Cl-, по-видимому, посредством конкуренции за участки связывания ионов Cl- в данной системе.В результате происходит:

• - непосредственно
• увеличение экскреции натрия и хлора примерно в одинаковой степени
  
  - косвенно
• уменьшение объема плазмы вследствие действия диуретика с последующим повышением активности плазменного ренина
• повышением секреции альдостерона
• повышением выведения с мочой калия и снижением сывороточного калия

Фармакокинетика

Фармакокинетика амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида имеет линейный характер.

Амлодипин

Абсорбция:

• после приема внутрь в отдельности амлодипина в терапевтических дозах пиковая концентрация в плазме достигается через 6-12 часов

Значения абсолютной биодоступности по расчетам находятся в пределах 64% и 80%.Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Распределение:

• объем распределения составляет приблизительно 21 л/кг

In vitro исследования показали, что примерно 97,5% циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы.

Биотрансформация:

• амлодипин экстенсивно (примерно 90%) метаболизируется в печени с образованием инертных метаболитов

Выведение:

• выведение амлодипина из плазмы носит двухфазный характер с конечным периодом полувыведения примерно от 30 до 50 часов.Равновесные плазменные концентрации достигаются после продолжительного применения в течение 7-8 дней.Десять процентов неизмененного амлодипина и 60% метаболитов амлодипина выводятся с мочой.Валсартан
  
  Абсорбция: после приема внутрь в отдельности валсартана пиковые концентрации препарата в плазме достигаются в течение 2-4 часов.Средняя величина абсолютной биодоступности составляет 23%.Прием еды снижает экспозицию валсартана (по измерениям AUC) примерно на 40% и пиковую плазменную концентрацию (Cmax) примерно на 50%
• однако спустя 8 часов после принятия дозы плазменная концентрация аналогична показателям групп
• принимавших препарат с едой и натощак.Данное снижение в показателе AUC
• однако
• не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта и валсартан
• следовательно
• можно принимать
• как вместе с едой
• так и без.Распределение: объём распределения в равновесном состоянии валсартана после внутривенного применения составляет около 17 литров
• указывая на то
• что валсартан не имеет высокого распределения в тканях.Валсартан в значительной степени (94-97%) связывается с белками сыворотки крови
• в основном с сывороточным альбумином.Биотрансформация/метаболизм: валсартан не подвергается значительной биотрансформации
• поскольку только около 20% дозы выводится в виде метаболитов.Гидроксиметаболит определялся в плазме крови в низких концентрациях (меньше 10% AUC валсартана).Данный метаболит фармакологически инертен

Выведение:

• валсартан демонстрирует мультиэкспоненциальную кинетику распада (Т?? <
• 1ч и T?? порядка 9 ч).Валсартан преимущественно выводится с калом (около 83% дозы) и мочой (около 13% дозы), главным образом, в неизмененном виде.После внутривенного введения плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/ч, а почечный клиренс составляет 0,62 л/ч (порядка 30% общего клиренса).Период полувыведения валсартана составляет 6 часов.Гидрохлоротиазид
  
  Абсорбция: Всасывание гидрохлоротиазида после перорального приема происходит быстро (Tmax - около 2 часов).В терапевтическом диапазоне доз средняя величина AUC возрастает линейно и пропорционально дозе.При совместном приеме с едой отмечалось как увеличение, так и снижение системной доступности гидрохлоротиазида по сравнению с приемом натощак.Величина данного эффекта незначительна и имеет небольшую клиническую важность.Абсолютная биодоступность гидрохлоротиазида составляет 70% после перорального приема препарата.Распределение: Кинетика распределения и выведения в целом описывается как биэкспоненциальная убывающая функция.Кажущийся объём распределения составляет 4-8 л/кг.Циркулирующий гидрохлоротиазид связывается с белками сыворотки (40-70%), преимущественно с альбумином сыворотки.Гидрохлоротиазид также кумулирует в эритроцитах, превышая приблизительно в 3 раза уровень в плазме.Биотрансформация/метаболизм: Гидрохлоротиазид выводится преимущественно в виде неизмененного вещества.Выведение: Период полувыведения гидрохлоротиазида из плазмы в конечной фазе составляет в среднем 6-15 часов.При повторных назначениях фармакокинетика гидрохлоротиазида не изменяется, а при назначении один раз в сутки кумуляция незначительна.Более 95% дозы в неизмененном виде выводятся с мочой.Амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид
  
  После приема внутрь препарата Ко-Эксфорж® пиковая концентрация в плазме амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида у здоровых взрослых добровольцев достигается через 6-8 часов, 3 часа и 2 часа, соответственно.Скорость и степень абсорбции амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида из препарата Ко-Эксфорж® эквивалентны значениям, наблюдаемым при применении в отдельности

Побочные действия

Нижеприведенные побочные реакции классифицированы по частоте возникновения, причем наиболее распространенные указаны первыми.

Амлодипин

Часто (> 1/100, < 1/10)

-головная боль, сонливость, головокружение

-учащенное сердцебиение

-приливы

-гиперемия

-боль в животе, тошнота

-отек, утомляемость

Нечасто (> 1/1000, <1/100)

-бессонница, изменения настроения, включая тревожность

-тремор, гипестезия, дисгевзия, парестезия, обморок

-нарушение зрения, диплопия

-тиннит

-артериальная гипотензия

-одышка, ринит

-рвота, диспепсия, сухость во рту, запор, диарея

-алопеция, гипергидроз, зуд, сыпь, пурпура, нарушение окраски кожи, фоточувствительность

-боль в спине, мышечные спазмы, миалгия, артралгия

-расстройство мочеиспускания, никтурия, поллакиурия

-гинекомастия, эректильная дисфункция

-астения, боль, недомогание, боль в груди

-снижение или повышение массы тела

Очень редко(?1/10 000)

-тромбоцитопения, лейкопения

-аллергические реакции

-гипергликемия

-периферическая нейропатия, мышечная гипертония

-аритмия, брадикардия, фибрилляция предсердий, желудочковая пароксизмальная тахикардия, инфаркт миокарда

-васкулит

-кашель

-панкреатит, гастрит, гиперплазия десен

-гепатит, желтуха

-ангионевротический отек, крапивница, мультиморфная эритема, синдром Стивенса-Джонсона

-увеличение уровня печеночных ферментов (чаще всего связано с холестазом)



Валсартан

Побочные действия, полученные из клинических исследований, постмаркетингового опыта и лабораторных данных, представлены далее в соответствии с частотой возникновения.

В виду отсутствия возможности применить определенную частоту всем побочным эффектам, полученным из постмаркетингового опыта и лабораторных данных, эти побочные действия классифицируются как с «неизвестной» частотой.

Нечасто (> 1/1000, <1/100)

-головокружение (вертиго)

-кашель

-боль в животе

-утомляемость

Неизвестно

-снижение гемоглобина, снижение гематокрита, нейтропения, тромбоцитопения

-реакция гиперчувствительности, включая сывороточную болезнь

-повышения уровня калия в крови

-васкулит

-нарушения показателей функции печени, включая повышение уровня билирубина в крови

-ангионевротический отек, буллезный дерматит, сыпь, зуд

-миалгия

-почечная недостаточность и нарушение функции почек, повышенный уровень креатинина в крови

Приведенные ниже случаи также наблюдались во время клинических испытаний у пациентов, страдающих гипертонией, независимо от взаимосвязи этих случаев с исследуемым лекарственным средством:

• бессонница
• снижение полового влечения
• фарингит
• ринит
• синусит
• инфекции верхних дыхательных путей
• вирусные инфекции

Гидрохлоротиазид

Очень часто (? 1/10)

-гипокалиемия, повышение уровня липидов в крови (в основном при приеме высоких доз)

Часто (> 1/100, < 1/10)

-гипонатриемия, гипомагниемия, гиперурикемия, снижение аппетита

-ортостатическая гипотензия, которая может усугубляться приемом алкоголя, обезболивающих или седативных средств

-легкая тошнота, рвота

-крапивница и другие формы сыпи

-эректильная дисфункция

Редко (>1/10000, <1/1000)

-тромбоцитопения, иногда с пурпурой

-гиперкальциемия, гипергликемия, глюкозурия и ухудшение диабетического метаболического статуса

-нарушения сна

-головная боль, головокружение, депрессия и парестезия

-нарушение зрения, в особенности в течение первых недель терапии

-аритмия

-желудочно-кишечный дискомфорт, запор, диарея

-холестаз или желтуха

-фотосенсибилизация

Очень редко(? 1/10)

-лейкопения, агранулоцитоз, угнетение функции костного мозга и гемолитическая анемия

-некротический васкулит, реакции гиперчувствительности - респираторный дистресс синдром, включая пневмонит и отек легких

-гипохлоремический алкалоз

-панкреатит

-токсический эпидермальный некролиз, реакции типа кожной красной волчанки, реактивация кожной красной волчанки

Неизвестно

-апластическая анемия

-закрытоугольная глаукома

-мультиморфная эритема

-мышечные спазмы

-острая почечная недостаточность, нарушения функции почек

-лихорадка, астения

Особенности продажи

рецептурные

Особые условия

Пациенты со сниженным уровнем натрия и/или уменьшением объема циркулирующей крови (ОЦК)

Выраженная артериальная гипотензия, включая ортостатическую гипотензию, наблюдалась у 1,7% пациентов, получавших максимальную дозу препарата Ко-Эксфорж® (10/320/25мг), по сравнению с 1,8% пациентов, получавших валсартан/гидрохлоротиазид (320/25мг), 0,4% пациентов, получавших амлодипин/валсартан (10/320мг), и 0,2% пациентов, получавших гидрохлоротиазид/амлодипин (25/10мг), в рамках контролируемого исследования у пациентов с неосложненной артериальной гипертензией умеренной и тяжелой степени.

Развитие симптоматической артериальной гипотензии возможно в редких случаях после начала терапии препаратом Ко-Эксфорж® у пациентов с тяжелой степенью истощения натрия и/или ОЦК, например, пациенты, принимающие диуретики в высоких дозах. Начинать терапию препаратом Ко-Эксфорж® следует только после коррекции предсуществующего снижения уровня натрия и/или ОЦК при тщательном медицинском наблюдении.

В случае развития выраженной артериальной гипотензии при приеме препарата Ко-Эксфорж®, пациента следует уложить в горизонтальное положение на спине и, при необходимости, провести внутривенную инфузию физиологического раствора. После того, как артериальное давление стабилизируется, лечение может быть продолжено.

Нарушение функции почек

Ввиду содержания гидрохлоротиазида препарат Ко-Эксфорж® необходимо применять с осторожностью у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин). Тиазидные диуретики могут вызывать азотемию у пациентов с хроническим заболеванием почек. Тиазидные диуретики неэффективны в качестве монотерапии при тяжелой почечной недостаточности (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин), но могут оказать полезное действие при применении с осторожностью в комбинации с петлевыми диуретиками даже у пациентов со скоростью клубочковой фильтрации <30 мл/мин. Пациентам с нарушением функции почек незначительной и умеренной степени корректировка дозы препарата Ко-Эксфорж® не требуется.

Необходимо избегать применения ингибиторов рецепторов ангиотензина, включая валсартан, или АПФ с алискиреном у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин).

Стеноз почечной артерии

Препарат Ко-Эксфорж® должен применяться с осторожностью при лечении артериальной гипертензии у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии и стенозом единственной почки в виду возможного увеличения уровня мочевины крови и сывороточного креатинина у таких пациентов.

Трансплантация почки

Опыт применения препарата Ко-Эксфорж® у пациентов с недавно перенесенной трансплантацией почки отсутствует.

Нарушение функции печени

Валсартан выводится, главным образом, в неизмененном виде с желчью, в то время как амлодипин экстенсивно метаболизируется в печени. Ввиду содержания валсартана, гидрохлоротиазида и амлодипина, при назначении препарата Ко-Эксфорж® пациентам с печеночной недостаточностью или обструктивными нарушениями желчевыводящих путей следует соблюдать особую осторожность.

Ангионевротический отек

Ангионевротический отек, включая отек гортани и голосовой щели, приводящий к обструкции дыхательных путей и/или к отеку лица, губ, глотки и/или языка, отмечался у пациентов, проходивших терапию валсартаном; некоторые из этих пациентов ранее отмечали ангионевротический отек при применении других препаратов, в том числе ингибиторов АПФ. Препарат Ко-Эксфорж® следует немедленно отменить, если у пациентов развивается ангионевротический отек, при этом препарат Ко-Эксфорж® не должен назначаться повторно.

Сердечная недостаточность/постинфарктное состояние

В целом, блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует использовать с осторожностью у пациентов с серьезной застойной сердечной недостаточностью (функциональный класс III-IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации).

У пациентов, чья функция почек может зависеть от активности РААС (например, пациенты с серьезной застойной сердечной недостаточностью), терапия при помощи ингибиторов АПФ или антагонистами ангиотензиновых рецепторов ассоциировалась с олигурией и/или прогрессирующей азотемией, и в редких случаях с острой почечной недостаточностью и/или смертельным исходом. Оценка состояния пациентов с сердечной недостаточностью или постинфарктным состоянием всегда должна включать оценку состояния почечной функции.

Пациенты с острым инфарктом миокарда

Обострение стенокардии и острый инфаркт миокарда могут развиться после начала приема или повышения дозы амлодипина, в особенности у пациентов с тяжелым обструктивным заболеванием коронарной артерии.

Стеноз аортального и митрального клапанов, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия

Как и с другими сосудорасширяющими препаратами, особая осторожность необходима при применении амлодипина у пациентов со стенозом аортального или митрального клапанов или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Изменения баланса электролитов сыворотки

Гидрохлоротиазид

Одновременное применение с добавками калия, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями пищевой соли или с другими лекарственными препаратами, способными вызвать повышение концентрации калия в крови (гепарин и т.д.), может привести к гиперкалиемии и должно осуществляться с осторожностью. Тиазидные диуретики могут ускорить наступление гипокалиемии или усугубить уже существующую гипокалиемию. Тиазидные диуретики следует применять с осторожностью у пациентов с состояниями, сопровождающимися усиленной потерей калия, например нефропатии, сопровождающиеся потерей солей, и преренальные (кардиогенные) нарушения функции почек. Если гипокалиемия сопровождается клиническими признаками (например, мышечная слабость, парез или изменения ЭКГ), применение препарата Ко-Эксфорж® необходимо прекратить. Коррекция гипокалиемии и сопутствующей гипомагниемии рекомендуется до начала терапии тиазидными препаратами. Необходимо периодически контролировать концентрацию в сыворотке уровня калия и магния. У всех пациентов, получающих тиазидные диуретики, необходимо обеспечить контроль уровня электролитов, в особенности калия.

Тиазидные диуретики могут ускорить наступление гипонатриемии и гипохлоремического алкалоза или усугубить уже существующую гипонатриемию. Гипонатриемия, сопровождающаяся неврологическими симптомами (тошнота, прогрессирующая потеря ориентации, апатия), наблюдается в отдельных случаях. Рекомендуется обеспечить регулярный мониторинг сывороточной концентрации натрия.

Амлодипин – Валсартан - Гидрохлоротиазид

В контролируемом исследовании препарата Ко-Эксфорж® у пациентов с умеренной и тяжелой артериальной гипертензией, частота гипокалиемии (сывороточный калий <3,5 мэкв/л) в любой промежуток времени после исходного при применении максимальной дозы препарата Ко-Эксфорж® (10/320/25мг) составила 9,9% по сравнению с 24,5% для гидрохлоротиазида/амлодипина (25/10мг), 6,6% для валсартана/гидрохлоротиазида (320/25мг) и 2,7% для амлодипина/валсартана (10/320мг). Один пациент (0,2%) прекратил терапию в связи с возникновением гипокалиемии в группах препарата Ко-Эксфорж® и гидрохлоротиазид/амлодипин. Частота возникновения гиперкалиемии (сывороточный калий >5,7мэкв/л) составила 0,4% для препарата Ко-Эксфорж® по сравнению с 0,2-0,7% для двухкомпонентной терапии.

В контролируемом исследовании препарата Ко-Эксфорж® противоположные эффекты валсартана в дозе 320 мг и гидрохлоротиазида в дозе 25 мг, оказываемые на сывороточный калий, приблизительно сбалансировали друг друга у многих пациентов. У других пациентов преобладал один из двух эффектов. Необходимо выполнять периодическое измерение сывороточных электролитов в соответствующие интервалы с целью определения возможного электролитного дисбаланса.

Системная красная волчанка

Имеются сообщения о том, что тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут обострять или активизировать системную красную волчанку.

Прочие метаболические расстройства

Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут вызывать изменение толерантности к глюкозе, а также повышение концентрации холестерина и триглицеридов в сыворотке крови.

Как и другие диуретики, гидрохлоротиазид может увеличивать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови из-за сниженного клиренса мочевой кислоты и может вызывать или обострять гиперурикемию, а также усиливать подагру у восприимчивых пациентов.

Тиазидные диуретики снижают выведение кальция с мочой и могут вызывать повышение уровня кальция в сыворотке крови при отсутствии нарушений метаболизма кальция. Поскольку гидрохлоротиазид может увеличить концентрацию кальция в сыворотке крови, его необходимо с осторожностью применять у пациентов с гиперкальциемией. Выраженная гиперкальциемия, не отвечающая на отмену тиазидных диуретиков или ?12 мг/дл, может свидетельствовать о сопутствующем гиперкальциемическом процессе, не зависящем от тиазидов. У нескольких пациентов с гиперкальциемией и гипофосфатемией, длительно получавших тиазидную терапию, были выявлены патологические изменения в паращитовидной железе. В случае выявления гиперкальциемии требуется провести дополнительные обследования с целью уточнения диагноза.

Общие нарушения

Реакции гиперчувствительности на гидрохлоротиазид наиболее вероятны у пациентов с аллергией и астмой.

Острая закрытоугольная глаукома

Гидрохлоротиазид (сульфаниламид) ассоциировался с идиосинкразической реакцией, приводившей к острой транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или глазной боли и, как правило, возникают в течение промежутка от нескольких часов до недель после начала применения препарата. Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может привести к необратимой потере зрения.

Первичное лечение заключается в скорейшей отмене гидрохлоротиазида. В случае, если внутриглазное давление остается неконтролируемым, необходимо рассмотреть срочное терапевтическое или хирургическое лечение. Факторы риска развития острой закрытоугольной глаукомы могут включать аллергию на сульфаниламиды или пенициллин в анамнезе.

Двойная блокада ренин-ангиотензиновой системы (РАС)

Необходимо соблюдать осторожность при комбинированном применении антагонистов рецепторов ангиотензина, в том числе валсартана, с другими средствами, блокирующими РАС, такими как ингибиторы АПФ или алискирен.

Женщины репродуктивного возраста

Как и все лекарственные препараты, непосредственно воздействующие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), препарат Ко-Эксфорж® не должен применяться у пациенток, планирующих беременность. Врачи, назначающие лекарственные препараты, воздействующие на РААС, должны обсудить с женщинами репродуктивного возраста потенциальный риск данных средств во время беременности.

Беременность и период лактации

Беременность

Как и все лекарственные препараты, непосредственно воздействующие на РААС, препарат Ко-Эксфорж® не должен применяться во время беременности. Ввиду механизма действия антагонистов рецептора ангиотензина II не исключается риск воздействия на плод. Отмечалось, что применение ингибиторов АПФ (особый класс препаратов, воздействующих на РААС) у беременных женщин во время второго и третьего триместров привело к повреждениям и летальному исходу развивающегося плода. Кроме того, по ретроспективным данным, использование ингибиторов АПФ в течение первого триместра ассоциировалось с потенциальным риском возникновения пороков развития. Гидрохлоротиазид проникает через плаценту. Отмечались случаи самопроизвольного аборта, олигогидрамниона и почечной дисфункции новорожденного при непреднамеренном приеме валсартана беременными женщинами.

Отсутствуют достаточные клинические данные по применению амлодипина у беременных женщин. Исследования амлодипина на животных выявили репродуктивную токсичность при дозах, в 8 раз превышающих максимальную рекомендуемую дозу в 10 мг. Потенциальный риск для людей неизвестен.

Внутриутробное воздействие тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, ассоциировалось с фетальной или неонатальной желтухой или тромбоцитопенией, а также может ассоциироваться с другими побочными действиями, наблюдаемыми у взрослых пациентов.

В случае установления беременности во время терапии препаратом Ко-Эксфорж® следует отменить терапию в кратчайшие сроки.

Период лактации

Неизвестно, выделяется ли валсартан и/или амлодипин в материнское молоко. Отмечалось выделение валсартана в молоко лактирующих крыс. Гидрохлоротиазид выделяется в материнское молоко. Поэтому женщинам во время кормления грудью не рекомендуется применять препарат Ко-Эксфорж®.

Фертильность

Отсутствует информация о воздействии амлодипина, валсартана или гидрохлоротизида на детородную функцию человека. Исследования на крысах не показали какого-либо воздействия амлодипина, валсартана или гидрохлоротиазида на фертильность исследуемых особей.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или другими потенциально опасными механизмами

Рекомендуется соблюдать осторожность при вождении автомобиля и управлении механизмами.

Показания

-лечение эссенциальной (первичной) артериальной гипертензии

Данный комбинированный препарат не показан для начальной терапии артериальной гипертензии

Противопоказания

-повышенная чувствительность к амлодипину, валсартану, гидрохлоротиазиду, другим производным сульфонамида или к любому из вспомогательных веществ

-беременность и грудное вскармливание

-билиарный цирроз и холестаз

-анурия

-наследственный ангионевротический отек или отек у пациентов на фоне предшествующей терапии ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II

-одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина, в том числе валсартана, или ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

Лекарственное взаимодействие

Амлодипин

Следующие потенциальные взаимодействия могут иметь место в виду содержания амлодипина в препарате Ко-Эксфорж®:

• Симвастатин: комбинированное применение многократных доз амлодипина 10 мг с симвастатином 80 мг приводило к 77% увеличению экспозиции симвастатина при сравнении с применением только симвастатина

Рекомендуется ограничить дозу симвастатина до 20 мг в сутки у пациентов, принимающих амлодипин.

Ингибиторы CYP3A4:

• комбинированная терапия суточной дозы дилтиазема 180 мг с амлодипином 5 мг у пожилых пациентов с гипертонической болезнью приводила к 1
• 6-кратному увеличению системной экспозиции амлодипина.Тем не менее
• сильные ингибиторы CYP3A4 (например
• кетоконазол
• итраконазол
• ритонавир) могут повысить концентрации амлодипина в плазме крови в большей степени
• чем дилтиазем.Поэтому следует проявлять осторожность при комбинированном применении амлодипина с ингибиторами CYP3A4

Грейпфрутовый сок

Экспозиция амлодипина может увеличиваться при одновременном применении с грейпфрутовым соком, в виду ингибирования CYP3A4.Тем не менее, совместное употребление 240 мл грейпфрутового сока с однократной дозой амлодипина 10 мг двадцатью здоровыми добровольцами не продемонстрировало значительного воздействия на фармакокинетику амлодипина.
Индукторы CYP3A4:

• информация о количественных эффектах индукторов CYP3A4 в отношении амлодипина отсутствует.Пациентов следует контролировать на предмет адекватного клинического эффекта при комбинированном применении амлодипина с индукторами CYP3A4

При монотерапии амлодипин продемонстрировал безопасное применение со следующими препаратами:

• тиазидные диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, нитраты продолжительного действия, сублингвальный нитроглицерин, дигоксин, варфарин, аторвастатин, силденафил, маалокс (алюминия гидроксид, магния гидроксид, симетикон), циметидин, нестероидные противовоспалительные препараты, антибиотики, пероральные гипогликемические средства.Валсартан
  
  Ввиду содержания валсартана в препарате Ко-Эксфорж® могут наблюдаться следующие потенциальные лекарственные взаимодействия:
  
  Двойная блокада ренин-ангиотензиновой системы (РАС) ингибиторами рецепторов ангиотензина, ингибиторами АПФ или алискиреном: Комбинированное применение ингибиторов рецепторов ангиотензина, включая валсартан, с другими препаратами, воздействующими на РАС, связано с увеличением частоты гипотензии, гиперкалиемии и изменениями функции почек по сравнению с монотерапией.Рекомендуется мониторировать артериальное давление, функцию почек и электролиты у пациентов, принимающих препарат Ко-Эксфорж® и другие препараты, влияющие на РАС.Необходимо избегать комбинированного применения ингибиторов рецепторов ангиотензина, включая валсартан, или АПФ с алискиреном у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <
• 30 мл/мин).Комбинированная терапия с применением антагонистов рецепторов ангиотензина, включая валсартан, или ингибиторов АПФ с алискиреном противопоказана пациентам с сахарным диабетом 2 типа.Калий: комбинированное применение калиевых добавок, калийсберегающих диуретиков или калийсодержащих заменителей солей или других препаратов, способных повысить уровень калия (например, гепарин), требует соблюдения осторожности и частого контроля уровня калия

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2:

• при одновременном применении антагонистов ангиотензина II с НПВП может возникнуть ослабление антигипертензивного эффекта.Кроме того
• у пациентов пожилого возраста
• с уменьшением объема жидкости (включая тех пациентов
• кто принимает диуретики) комбинированное применение антагонистов ангиотензина II и НПВП может привести к повышенному риску ухудшения функции почек.Поэтому в начале или при модификации терапии рекомендуется контролировать функцию почек у пациентов с комбинированной терапией валсартаном и НПВП.Транспортеры: in vitro результаты исследования ткани печени человека свидетельствуют о том
• что валсартан является субстратом переносчика печеночного захвата OATP1B1 и субстратом печеночного эффлюксного переносчика MRP2.Комбинированное применение ингибиторов переносчика захвата (рифампицин
• циклоспорин) или эффлюксного переносчика (ритонавир) может увеличить системное воздействие валсартана.При монотерапии валсартаном не обнаружены клинически значимые лекарственные взаимодействия со следующими препаратами: циметидин
• варфарин
• фуросемид
• дигоксин
• атенолол
• индометацин
• гидрохлоротиазид
• амлодипин и глибенкламид.Гидрохлоротиазид
  
  Ввиду содержания гидрохлоротиазида в препарате Ко-Эксфорж® могут наблюдаться следующие потенциальные лекарственные взаимодействия:
  
  Прочие антигипертензивные препараты: Тиазиды усиливают гипотензивный эффект других антигипертензивных препаратов
• таких как гуанетидин
• метилдопа
• бета-адреноблокаторы
• вазодилататоры
• блокаторы кальциевых каналов
• ингибиторы АПФ
• блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) и прямые ингибиторы ренина (ПИР).Миорелаксанты: Тиазиды
• включая гидрохлоротиазид
• усиливают действие миорелаксантов
• например
• производных кураре.Лекарственные препараты
• влияющие на сывороточный уровень калия: Гипокалиемическое действие диуретиков может быть усилено при совместном применении с калийуретическими диуретиками
• кортикостероидами
• адренокортикотропным гормоном
• амфотерицином
• карбеноксолоном
• пенициллином G
• производными салициловой кислоты или антиаритмическими средствами.Лекарственные препараты
• влияющие на сывороточный уровень натрия: Гипонатриемическое действие диуретиков может быть усилено при совместном применении с такими препаратами
• как антидепрессанты
• антипсихотики
• противоэпилептические препараты и т.д.Необходимо соблюдать осторожность при длительном применении данных препаратов.Противодиабетические средства: Тиазиды могут изменять толерантность к глюкозе.Может потребоваться коррекция доз инсулина и пероральных противодиабетических препаратов.Гликозиды наперстянки: Гипокалиемия или гипомагниемия
• вызываемые тиазидами
• могут возникнуть в качестве возможных нежелательных явлений
• способствующих началу дигиталисной аритмии сердца.НПВП и селективные ЦОГ-2 препараты: Совместное применение с НПВП (например
• производные салициловой кислоты
• индометацин) может ослаблять диуретическое и гипотензивное действие тиазидного компонента препарата Ко-Эксфорж®.Сопутствующая гиповолемия может вызывать острую почечную недостаточность.Аллопуринол: Комбинированное применение тиазидных диуретиков (включая гидрохлоротиазид) может увеличивать частоту возникновения реакций повышенной чувствительности на аллопуринол.Амантадин: Комбинированное применение тиазидных диуретиков (включая гидрохлоротиазид) может увеличивать риск возникновения побочных действий амантадина.Противоопухолевые препараты (например
• циклофосфамид
• метотрексат): Комбинированное применение тиазидных диуретиков может снижать почечную экскрецию цитотоксических средств и усиливать их миелосупрессивное действие.Антихолинергические препараты: Антихолинергические препараты (например
• атропин
• бипериден) могут повышать биодоступность тиазидных диуретиков
• что
• очевидно
• связано со снижением двигательной активности ЖКТ и скоростью опорожнения желудка.В свою очередь
• прокинетики
• такие как цизаприд
• могут снижать биодоступность тиазидных диуретиков.Ионообменные смолы: Холестирамин и колестипол снижают абсорбцию тиазидных диуретиков
• включая гидрохлоротиазид.Однако
• регулирование дозирования гидрохлоротиазида и смол
• при котором
• гидрохлоротиазид применяется
• по крайней мере
• за 4 часа до или 4-6 часов после применения смол
• потенциально минимизирует взаимодействие.Витамин D: Применение тиазидных диуретиков
• включая гидрохлоротиазид
• с витамином D или солями кальция может усилить повышение сывороточного уровня кальция.Циклоспорин: Сопутствующая терапия с применением циклоспорина может увеличивать риск гиперурикемии и подагрических осложнений.Кальциевые соли: Сопутствующее применение тиазидных диуретиков может привести к гиперкальциемии
• увеличивая канальцевую реабсорбцию кальция.Диазоксид: Тиазидные диуретики могут усилить гипергликемическое действие диазоксида.Метилдопа: Имеются литературные данные о развитии гемолитической анемии при сопутствующем приеме гидрохлоротиазида и препаратов метилдопы.Алкоголь
• барбитураты или наркотические средства: Сопутствующее применение тиазидных диуретиков с алкоголем
• барбитуратами или наркотическими средствами может усилить ортостатическую гипотензию.Прессорные амины: Гидрохлоротиазид может снизить ответ на прессорные амины
• например
• норадреналин.Клиническая значимость данного эффекта неоднозначна и недостаточна для исключения их применения.Валсартан-гидрохлоротиазид
  
  Ввиду содержания обоих компонентов (валсартан и/или гидрохлоротиазид) в препарате Ко-Эксфорж® могут наблюдаться следующие лекарственные взаимодействия:
  
  Литий: Зарегистрированы обратимые повышения сывороточной концентрации лития и токсичности во время комбинированного применения препаратов лития и ингибиторов АПФ
• антагонистов ангиотензин II рецепторов или тиазидов.Поскольку почечный клиренс лития снижается тиазидами
• риск токсичности лития может дополнительно возрастать при применении препарата Ко-Эксфорж®.Таким образом
• во время комбинированного применения рекомендуется тщательный мониторинг концентрации лития в сыворотке