ПЛАВИКС 0,075 N14 ТАБЛ

Лекарственная форма

Қабықпен қапталған таблеткалар, 75 мг



Таблетки, покрытые оболочкой, 75 мг

Состав

Бір таблетканың құрамында

белсенді зат- клопидогрел гидросульфаты, 97.875 мг (75.000 мг клопидогрел негізіне баламалы),

қосымша заттар- маннитол, микрокристалды целлюлоза, макрогол 6000, орын басуы төмен гидроксипропилцеллюлоза, гидрогенделген майсана майы,

қабықтың құрамы - Опадрай 32 K 14834, II тип** (лактоза моногидраты, гипромеллоза, титанның қостотығы (Е 171), триацетин, темірдің (III) қызыл тотығы (Е172)), карнауб балауызы.



Одна таблетка содержит

активное вещество - клопидогрела гидросульфат (эквивалентно клопидогрелу основанию 75,000 мг) 97,875 мг,

вспомогательные вещества:

• целлюлоза микрокристаллическая
• маннитол
• макрогол 6000
• гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная
• масло касторовое гидрогенизированное
• состав оболочки: Опадрай 32 K 14834
• тип II (лактоза
• гипромеллоза
• титана диоксид (Е 171)
• триацетин
• железа (III) оксид красный)
• воск карнаубский

Фармакодинамика

Механизм действия

Клопидогрел является пролекарством, один из метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Клопидогрел должен подвергаться метаболизму посредством энзимов CYP2С19 для образования активного метаболита, который подавляет агрегацию тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его тромбоцитарным рецептором Р2Y12 и последующую, обусловленную АДФ активацию гликопротеинового комплекса GPIIb/IIIa, препятствуя тем самым агрегации тромбоцитов. Вследствие необратимости связывания тромбоциты, подвергшиеся воздействию, повреждаются на весь оставшийся срок своей жизни (приблизительно, 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов осуществляется со скоростью, соответствующей тромбоцитарному циклу. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами отличными от АДФ, тоже подавляется путем блокирования усиления активации тромбоцитов, осуществляемой под воздействием высвободившегося АДФ. Поскольку активный метаболит образуется с помощью энзимов CYP450, некоторые из которых полиморфны или подавляются другими лекарственными соединениями, не у всех больных степень угнетения тромбоцитов бывает достаточной.

Фармакодинамические эффекты

Повторные дозы по 75 мг в сутки уже с первого дня приводили к значительному угнетению агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ. Ингибирующий эффект усиливался прогрессивно и достигал равновесного состояния через 3-7 дней. В стадии равновесного состояния средний уровень ингибирования, наблюдавшийся при дозе 75 мг в сутки, составлял от 40% до 60%. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращались к исходному уровню, как правило, через 5 дней после отмены лечения.

Фармакокинетика

Абсорбциясы

Тәулігіне 75 мг дозада бір рет және қайталап пероральді қабылдаудан кейін клопидогрел тез сіңеді. Өзгермеген клопидогрелдің орташа жоғары шектік плазмалық концентрациялары (75 мг дозада бір рет пероральді қабылдаудан кейін шамамен 2,2-2,5 нг/мл) қабылдаудан кейін шамамен 45 минуттан соң білінген. Несеппен бөлініп шығатын клопидогрел метаболиттеріне қарағанда, сіңуі 50%-дан кем емес.

Таралуы

Клопидогрел және оның қанда айналатын негізгі (белсенді емес) метаболиті адам плазмасы протеиндерімен іn vitro қайтымды байланыс (тиісінше, 98% және 94%) түзеді. Іn vitro байланысуы концентрацияларының кең ауқымды диапазонында қанықпаған күйде болады.

Биотрансформациясы

Клопидогрел бауырда қарқынды метаболизмге ұшырайды. In vitro және in vivo клопидогрел екі негізгі жолмен метаболизденеді:

• бірі эстеразалар арқылы және карбон қышқылының белсенді емес туындысының түзілуімен гидролизге әкеледі (қан ағымында болатын метаболиттердің 85%-ы)
• екіншісі әртүрлі Р450 цитохромдарымен жүзеге асады

Алдымен клопидогрел аралық метаболит - 2-оксо-клопидогрелге дейін метаболизденеді.2-оксо-клопидогрелдің аралық метаболитінің кейінгі метаболизмі белсенді метаболит - клопидогрелдің тиол туындысының түзілуіне әкеледі.Белсенді метаболит CYP1А2, CYP2В6 және CYP3А4 қамтылатын бірнеше басқа CYP ферменттерінің қатысуымен негізінен CYP2С19 ферментімен түзіледі.Іn vitro белсенді тиол метаболиті тромбоциттер рецепторларымен тез әрі қайтымсыз байланысып, сол арқылы тромбоциттер агрегациясын бәсеңдетеді.

Белсенді метаболиттің Cmax мәні 4 күн бойы клопидогрелдің бір реттік 300 мг жүктеме дозасынан соң да, 75 мг демеуші дозасын қабылдаудан кейін де 2 есе артады.Cmax қабылдаудан кейін шамамен 30-60 минут өткен соң байқалады.

Элиминациясы

14С-таңбаланған клопидогрелді қабылдаудан соң енгізуден кейін 120 сағат ішінде шамамен 50% несеппен және 46% жуық нәжіспен бөлінеді.Бір реттік 75 мг пероральді дозасынан соң клопидогрелдің жартылай шығарылу кезеңі 6 сағатқа жуық созылады.Қан айналымындағы негізгі (белсенді емес) метаболиттің жартылай шығарылу кезеңі бір рет және қайталап қабылдаудан кейін 8 сағатқа созылады.

Фармакогенетикасы

CYP2C19 белсенді метаболиттің де, аралық метаболит - 2-оксо-клопидогрелдің де түзілуіне қатысады.Клопидогрел белсенді метаболитінің фармакокинетикасы мен антитромбоцитарлық әсерлері, ex vivo тромбоциттер агрегациясының зерттеулерінде бағаланғандай, CYP2C19 генотипіне қарай өзгереді.

CYP2C19*1 аллель функционалдық метаболизмге толық сәйкес, ал CYP2C19*2 және CYP2C19*3 аллельдері функционалдық емес сипатта болады.CYP2C19*2 және CYP2C19*3 аллельдері еуропалық (85%) және азиялық (99%) баяу метаболизаторлар функциясының төмендеуімен аллельдердің көп бөлігіне себеп болады.Метаболизмнің болмауымен немесе төмендеуімен астасатын басқа аллельдер аз жиілікте кездеседі және CYP2C19*4, *5, *6, *7 және *8 аллельдерін қамтиды.Баяу метаболизатор статусындағы пациенттер, жоғарыда айтылғандай, функциясын жоғалтқан екі аллель тасымалдаушылығына ие болды.Баяу метаболизаторлар CYP2C19 генотиптерінің жарияланған жиілігі еуропалықтарда шамамен 2%, африкалық нәсілде 4% және қытай тектілерде 14% құрайды.Пациенттің CYP2C19 генотипін анықтауға арналған тестілер бар.

CYP2C19 метаболизаторларының 4 тобының (ультражылдам, жылдам, орташа және баяу) әрқайсысында 10-нан бөлінген дені сау 40 еріктінің қатысуымен жүргізілген айқаспалы зерттеуде әрқайсысын 5 күн бойы (тепе-тең күй) тәулігіне 75 мг тәулігіне қабылдаумен жалғасатын 300 мг және тәулігіне 150 мг клопидогрел қабылдаумен жалғасатын 600 мг қабылдаумен фармакокинетикалық және антитромбоциттік әсері бағаланды. Ультражылдам, жылдам және орташа метаболизаторлар арасында белсенді метаболит экспозициясында және тромбоциттер агрегациясын орташа бәсеңдетуде (ТАБ) елеулі айырмашылықтар байқалмады.Баяу метаболизаторларда белсенді метаболит экспозициясы, жылдам метаболизаторлармен салыстырғанда, 63-71% төмен болды.Баяу метаболизаторларда 300 мг/75 мг дозалық режимін қолданудан кейін антитромбоцитарлық жауап реакциясы төмен болды, осы орайда 39% ТАБ (24 сағат) және 58% (5 күн) жылдам метаболизаторлармен және 37% (24 сағат) және 60% (5 күн) орташа метаболизаторлармен салыстырғанда, орташа ТАБ (5 мкМ АДФ) 24% (24 сағат) және 37% (5 күн) құрады.Баяу метаболизаторлар 600 мг/150 мг режимінде болғанда белсенді метаболит экспозициясы 300 мг/75 мг режимі кезіндегіден көбірек болды.Бұдан бөлек, ТАБ 32% (24 сағат) және 61% (5 күн) құрап, 300 мг/75 мг режимінде жүрген баяу метаболизаторлардан көбірек, бірақ 300 мг/75 мг режимінде жүрген CYP2С19 метаболизаторларының басқа топтарына ұқсас болды.Клиникалық зерттеулерде осы науқастар қауымы үшін тиісті дозалық режим белгіленбеген.

Клопидогрел қабылдаған 335 пациент қатысқан 6 клиникалық зерттеу қамтылған мета-талдауда белсенді метаболит экспозициясы орташа метаболизаторларда 28% және баяу метаболизаторларда 72% төмендеді, ал тромбоциттер агрегациясының (5 мкМ АДФ) бәсеңдеуі, жылдам метаболизаторлармен салыстырғанда, тиісінше 5,9% және 21,4% ТАБ айырмасымен төмендеді.

Клопидогрел алған пациенттердің клиникалық нәтижелеріне CYP2C19 генотипінің әсері проспективті рандомизацияланған бақыланатын зерттеулерде бағаланбаған.Дегенмен, клопидогрел алған және генотиптеу нәтижелері бар пациенттерде бұл әсерді бағалау үшін бірқатар ретроспективті талдаулар жүргізілді:

• CURE (n = 2721)
• CHARISMA (n = 2428)
• CLARITY-TIMI 28 (n = 227).TRITON-TIMI 38 (n = 1477) және ACTIVE-A (n = 601)
• сондай-ақ бірқатар жарияланған когорттық зерттеулер

TRITON-TIMI 38 және 3 когорттық зерттеулерде (Collet, Sibbing, Giusti) орташа немесе нашар метаболизмдік жағдайы бар пациенттердің біріккен тобы кеңейтілген метаболизаторларға қарағанда жүрек-қантамыр оқиғаларының (өлім, миокард инфарктісі және инсульт) немесе стент тромбозының жоғары деңгейіне ие болды.

CHARISMA зерттеуінде және бір когорттық зерттеуде (Simon) оқиғалардың жиілігі тек метаболизмі нашар адамдарда қарқынды метаболизмге қатысқандармен салыстырғанда байқалды.

CURE, CLARITY, ACTIVE-A зерттеулерінде және когорттық зерттеулердің бірінде (Trenk) метаболизатор статусына байланысты оқиғалар жиілігінің артуы байқалмады.
Бұл талдаулардың ешқайсысы метаболизмі нашар пациенттердегі нәтижелердегі айырмашылықтарды анықтау үшін жеткілікті мөлшерде болған жоқ.
Ерекше популяциялар

Осы ерекше қауымдардағы клопидогрел белсенді метаболитінің фармакокинетикасы белгісіз.

Бүйрек функциясының бұзылуы

Ауыр бүйрек ауруы бар (креатинин клиренсі 5-тен 15 мл/мин дейін) пациенттерде күніне 75 мг клопидогрелдің қайталама дозаларынан кейін АДФ (аденозиндифосфат) туғызған тромбоциттер агрегациясының бәсеңдеуі дені сау субъектілердегіден төмен (25%) болды, алайда қан кету уақытының ұзаруы тәулігіне 75 мг клопидогрел алған дені сау субъектілерде байқалғанына ұқсас болды.Бұдан бөлек, клиникалық жағымдылығы науқастардың бәрінде жақсы болды.
Бауыр функциясының бұзылуы

Бауыр функциясының бұзылуы ауыр науқастарда 10 күн бойы күніне 75 мг клопидогрелдің қайталама дозаларынан кейін АДФ (аденозиндифосфат) туғызған тромбоциттер агрегациясының бәсеңдеуі дені сау субъектілерде байқалғанына ұқсас болды.Екі топтағы қан кету уақытының орташа ұзаруы да ұқсас болды.
Нәсілдік тегі

Салдары орташа және нашар CYP2С19 метаболизмі болатын CYP2С19 аллелдерінің басым болуы нәсілі/этникалық тегіне қарай өзгереді.Осы CYP генотипі құбылыстардың клиникалық нәтижесіне ықпал ететін клиникалық зардаптарды бағалау үшін әдебиетте азиялық қауымнан алынған шектеулі ғана деректер бар.


Всасывание

После однократного и повторного перорального приема в дозе 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывается.Средние пиковые плазменные концентрации неизменённого клопидогрела (приблизительно 2,2-2,5 нг/мл после однократного перорального приема в дозе 75 мг) отмечались, примерно, через 45 минут после приема.Судя по выделяемым с мочой метаболитам клопидогрела, всасывание не менее чем 50%.
Распределение

Клопидогрел и его основной циркулирующий в крови (неактивный) метаболит, образуют обратимую связь in vitro с протеинами человеческой плазмы (98% и 94% соответственно).Связывание in vitro является не насыщаемым в широком диапазоне концентраций.
Биотрансформация

Клопидогрел подвергается интенсивному метаболизму в печени.In vitro and in vivo клопидогрел метаболизируется двумя основными путями:

• один опосредован эстеразами и приводит к гидролизу с образованием неактивного производного карбоновой кислоты (85% метаболитов
• находящихся в кровотоке)
• другой опосредован различными цитохромами Р450.Сначала клопидогрел метаболизируется до промежуточного метаболита
• 2-оксо-клопидогрела.Последующий метаболизм промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита
• тиолового производного клопидогрела.In vitro этот путь метаболизма опосредован CYP3А4
• CYP2С19
• CYP1А2 и CYP2В6.In vitro активный тиоловый метаболит быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов
• подавляя тем самым агрегацию тромбоцитов

Cmax активного метаболита увеличивается в 2 раза, как после однократной нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг, так и после приема поддерживающей дозы 75 мг в течение 4-х дней.Cmax наблюдается примерно через 30-60 минут после приема.Выведение

После приема клопидогрела, меченого- 14С, приблизительно 50% выделяется с мочой и приблизительно 46% с каловыми массами в течение 120 часов после введения.После однократной пероральной дозы 75 мг период полувыведения клопидогрела составляет приблизительно 6 часов.Период полувыведения основного циркулирующего в крови (неактивного) метаболита составляет 8 часов после однократного и повторного приёмов.
Фармакогенетика

CYP2С19 участвует в образовании, как активного метаболита, так и промежуточного метаболита, 2-оксо-клопидогрела.Фармакокинетика и антитромбоцитарные эффекты активного метаболита клопидогрела, как это было оценено в исследованиях агрегации тромбоцитов ex vivo, изменяются в зависимости от генотипа CYP2С19.
Аллель CYP2С19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели CYP2С19*2 и CYP2С19*3 являются нефункциональными.Аллели CYP2С19*2 и CYP2С19*3 обусловливают большую часть аллелей со сниженной функцией у европейских (85%) и азиатских (99%) медленных метаболизаторов.Другие аллели, ассоциированные с отсутствующим или сниженным метаболизмом встречаются менее часто и включают CYP2С19*4, *5, *6, *7 и *8.Пациенты со статусом медленного метаболизатора будут располагать носительством двух аллелей с утратой функции, как упоминалось выше.Опубликованная частота для CYP2C19 генотипов медленных метаболизаторов составляет приблизительно 2% для европейцев, 4% африканской расы и 14% китайского происхождения.Существуют тесты для определения CYP2C19 генотипа пациента.В перекрестном исследовании с участием 40 здоровых добровольцев, по 10 в каждой из 4-х CYP2C19 групп метаболизаторов (ультрабыстрые, быстрые, средние и медленные) был оценен фармакокинетический и антитромбоцитарный эффект с приемом 300 мг с последующим 75 мг в сутки и 600 мг с последующим 150 мг в сутки клопидогрела, каждая в течении 5 дней (равновесное состояние).Существенных различий в экспозиции активным метаболитом и в среднем подавлении агрегации тромбоцитов (ПАТ) между ультрабыстрыми, быстрыми и средними метаболизаторами не наблюдалось.У медленных метаболизаторов экспозиция активным метаболитом была ниже на 63-71% по сравнению с быстрыми метаболизаторами.После применения дозового режима 300 мг/75 мг антитромбоцитарная ответная реакция была пониженной у медленных метаболизаторов, при этом среднее ПАТ (5 мкМ АДФ) составило 24% (24 часа) и 37 % (день 5) по сравнению с 39% ПАТ (24 часа) и 58% (день 5) быстрых метаболизаторов и 37% (24 часа) и 60% (день 5) - средних метаболизаторов.Когда медленные метаболизаторы были на режиме 600 мг/150 мг, экспозиция активным метаболитом была больше, чем при режиме 300 мг/75 мг.Кроме того, ПАТ составила 32% (24 часа) и 61% (день 5), что было больше, чем у медленных метаболизаторов, находившихся на режиме 300 мг/75 мг, но аналогично другим группам метаболизаторов CYP2С19, находившимся на режиме 300 мг/75 мг.Соответствующий дозовый режим для этой популяции больных не был установлен.Экспозиция активным метаболитом была снижена на 28% у средних метаболизаторов и на 72% у медленных метаболизаторов, тогда как подавление агрегации тромбоцитов (5 мкМ АДФ) было снижено с разницей в ПАТ в 5,9% и 21,4%, соответственно, при сравнении с быстрыми метаболизаторами.
Особые популяции

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела в этих особых популяциях неизвестна.

Нарушение функции почек

После повторных доз клопидогрела по 75 мг в день у пациентов с тяжёлым заболеванием почек (клиренс креатинина от 5 до 15 мл/мин) подавление агрегации тромбоцитов, вызываемой АДФ (аденозиндифосфат), было ниже (25%), чем у здоровых субъектов, однако удлинение времени кровотечения было аналогичным тому, которое наблюдалось у здоровых субъектов, получавших по 75 мг клопидогрела в сутки.Кроме того, клиническая переносимость была хорошей у всех больных.Нарушение функции печени

После повторных доз клопидогрела по 75 мг в день в течение 10 дней у больных с тяжёлым нарушением функции печени угнетение агрегации тромбоцитов, вызываемой АДФ, было аналогичным, наблюдавшемуся у здоровых субъектов.Среднее удлинение времени кровотечения в обеих группах тоже было аналогичным.Расовая принадлежность

Преобладание аллелей CYP2С19, следствием которых является средний и плохой метаболизм CYP2С19, изменяется в зависимости от расы/этнической принадлежности (см.«Фармакогенетика»).Для оценки клинических последствий влияния генотипа этого CYP на клинический исход явлений в литературе имеются лишь ограниченные данные, полученные на азиатских популяциях.

Побочные действия

Қан кету клиникалық зерттеулерде де, постмаркетингтік кезеңде де тіркелген ең жиі реакция болып табылады, онда ол негізінен емдеудің бірінші айы ішінде хабарланды.

Клиникалық зерттеулерде белгіленген немесе спонтанды хабарламаларда мәлімделген жағымсыз реакциялар төменде келтірілген.

Жиі (≥1/100, 1/10)

- гематома, қанталау, пункция орнында қан кету

- мұрыннан қан кету

- асқазан-ішектен қан кету, диарея, іштің ауыруы, диспепсия

Жиі емес (≥1/1000, <1/100)

- тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия

- бассүйекішілік қан құйылу (өліммен аяқталған бірнеше жағдайлар

хабарланды), бас ауыруы, парестезия, бас айналуы

- көзге қан құйылу (конъюнктивалық, окулярлы, ретинальді)

- асқазан мен он екі елі ішектің ойық жарасы, гастрит, құсу, жүрек айну, іш қату, метеоризм

- бөртпе, қышыну, тері астына қан құйылу (пурпура)

- гематурия

- қан кету уақытының ұзаруы, нейтрофилдер санының азаюы, тромбоциттер санының азаюы

Сирек (≥1/10000, <1/1000)

- нейтропения, оның ішінде ауыры

- вертиго (вестибулярлық бас айналу)

- ретроперитонеальді қан кету

- гинекомастия

Өте сирек (<1/10000)

- тромбоздық тромбоцитопениялық пурпура (ТТП), апластикалық анемия, панцитопения, агранулоцитоз, ауыр тромбоцитопения, жүре пайда болған А гемофилиясы, гранулоцитопения, анемия

- сарысу құю ауруы

- анафилактоидты реакциялар

- тиенопиридиндерге айқаспалы реактивті аса жоғары сезімталдық (мысалы, тиклопидин, прасугрел)

- елестеу, сананың шатасуы

- дәм сезудің бұзылуы

- агевзия

- ауыр қан кету, операциялық жарақаттан қан кету, васкулит, гипотензия

- респираторлық жолдан қан кету (қан түкіру, өкпеден қан кету), бронх түйілуі, интерстициальді пневмония, эозинофилиялық пневмония

- өліммен аяқталатын асқазан-ішектен және ретроперитонеальді қан кету, панкреатит, колит (оның ішінде ойық жаралы немесе лимфоцитарлық), стоматит

- жедел бауыр жеткіліксіздігі, гепатит, бауыр функциясының қалып шегінен ауытқыған биохимиялық көрсеткіштері

- буллёзді дерматит (уытты эпидермалық некролиз, Стивенс-Джонсон синдромы, көп пішінді эритема, жедел жайылған экзантематозды пустулез), ангионевроздық ісіну, дәрі қабылдаудан болатын жоғары сезімталдық синдромы, эозинофилиямен және жүйелі көріністермен (DRESS-синдром) қатар жүретін дәрілік тері бөртпесі, эритематозды немесе эксфолиативті бөртпе, есекжем, экзема және жалпақ теміреткі

- қаңқа-бұлшықеттен қан кету (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия

- гломерулонефрит, қанда креатинин деңгейінің көтерілуі

- қызба

Белгісіз (қолда бар деректер негізінде бағалау мүмкін емес)

- Коунис синдромы (вазоспазмдық аллергиялық стенокардия/аллергиялық миокард инфарктісі), клопидогрелден болатын аса жоғары сезімталдық реакциясы аясында

- ауыр гипогликемияға әкелуі мүмкін аутоиммунды инсулин синдромы, әсіресе HLA DRA4 қосалқы типі бар пациенттерде (Жапония тұрғындарында жиі кездеседі).



Кровотечение является самой частой реакцией, зарегистрированной как в клинических исследованиях, так и в постмаркетинговом периоде, где оно регистрировалось, главным образом, на первом месяце лечения.

Нежелательные реакции, отмеченные в клинических исследованиях или заявленные в спонтанных сообщениях, перечислены ниже.

Часто (1/100, 1/10)

- гематома и травматический ушиб

- носовое кровотечение

- желудочно-кишечное кровотечение, диарея, боль в животе, диспепсия

- кровотечение в месте пункции

Нечасто (1/1000,<1/100)

- тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия

- внутричерепное кровоизлияние (сообщалось о нескольких случаях с летальным исходом), головная боль, парестезия, головокружение

- кровоизлияние в глаз (конъюнктивальное, окулярное, ретинальное)

- язва желудка и двенадцатипёрстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм

- сыпь, зуд, кровоизлияние в кожу (пурпура)

- гематурия

- удлинение времени кровотечения, снижение числа нейтрофилов, снижение числа тромбоцитов

Редко (1/10000, <1/1000)

- нейтропения, в т.ч. тяжёлая

- вертиго (вестибулярное головокружение)

- ретроперитонеальное кровотечение

Очень редко (<1/10000)

- тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжёлая тромбоцитопения, приобретенная гемофилия А, гранулоцитопения, анемия

- сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции

- галлюцинации, спутанность сознания

- нарушения вкусового восприятия

- тяжелое кровотечение, кровотечение из операционной раны, васкулит, гипотензия

- кровотечения респираторного тракта (кровохарканье, лёгочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония

- желудочно-кишечное и ретроперитонеальное кровотечение с летальным исходом, панкреатит, колит (в т.ч. язвенный или лимфоцитарный), стоматит

- острая печёночная недостаточность, гепатит, патологические показатели анализов функции печени

- буллёзный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенс-Джонсона, многоформная эритема), ангионевротический отек, вызванный приемом лекарств синдром повышенной чувствительности, лекарственная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, экзема и плоский лишай

- скелетно-мышечное кровотечение (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия

- гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови

- лихорадка

Частота неизвестна

- развившаяся в результате перекрестной реактивности повышенная чувствительность к тиенопиридиновым препаратам, таким, как тиклопидин и прасугрел (см. «Особые указания»)

Репортирование заподозренных нежелательных реакций

Репортирование заподозренных нежелательных реакций является важным и после регистрации препарата. Это позволяет постоянно вести мониторинг соотношения "польза/риск" для лекарственного средства. Работников здравоохранения необходимо просить сообщать о любых заподозренных нежелательных реакциях через национальную систему оповещения.

Особенности продажи

рецептурные

Особые условия

Қан кету және гематологиялық бұзылулар

Қан кетуді көрсететін клиникалық симптомдар пайда болған кезде емдеу кезінде қан кету және гематологиялық жағымсыз реакциялар қаупіне байланысты дереу қанның жалпы талдауын және/немесе басқа да тиісті талдауларды жүргізу керек.

Сондай-ақ басқа да тромбозға қарсы дәрілер сияқты, клопидогрелді жарақаттанумен, хирургиялық немесе өзге патологиялық жай-күйлермен байланысты қан кетудің күшею қаупіне ұшырауы мүмкін пациенттерде, сондай-ақ АСҚ, гепаринмен, IIb/IIIа гликопротеин тежегіштерімен немесе ЦОГ-2 тежегіштерін немесе серотонинді кері қармаудың селективті тежегіштерін (СКҚСТ), қабынуға қарсы стероидты емес дәрілермен (ҚҚСД) немесе пентоксифиллин сияқты қан кету қаупіне қатысы бар басқа дәрілік препараттармен емделіп жүрген науқастарда сақтықпен қолдану керек. Әсіресе, емдеудің алғашқы апталарында және/немесе жүрекке жасалатын инвазиялық емшаралардан немесе хирургиялық араласудан кейін, жасырын қан кетуді қоса, қан кетудің кез келген белгілерінің бар-жоғы тұрғысынан пациенттерді мұқият бақылап отыру керек. Клопидогрелді пероральді антикоагулянттармен бір мезгілде қолдану ұсынылмайды, өйткені бұл қан кету қарқынын күшейтуі мүмкін.

Егер пациент элективті хирургиялық араласу алдында тұрса және антитромбоцитарлық әсер уақытша қажетсіз болса, клопидогрел қабылдауды операциядан 7 күн бұрын тоқтату керек. Кез келген жоспарланған операцияның және кез келген жаңа дәрілік препаратты қабылдау алдында науқастар өзінің клопидогрел қабылдап жүргенін дәрігерлер мен стоматологтарға ескертуі тиіс. Клопидогрел қан кету уақытын ұзартады және қан кету дамуына (әсіресе, асқазан-ішектік және көзішілік) бейімдендіретін патологиялық зақымданулары бар науқастарда абайлап қолданылуы тиіс.

Пациенттерді Плавикс (бір өзін немесе АСҚ-мен біріктірілімде) қабылдау кезінде қан кетуді тоқтату үшін әдеттегіден көп уақыт қажет болуы мүмкін екенінен және егер оларда әдеттен тыс қан кету (орналасуы немесе ұзақтығы бойынша) туындаса, ол жөнінде өз емдеуші дәрігеріне мәлімдеуі керектігінен хабардар еткен дұрыс.

Тромбоздық тромбоцитопениялық пурпура (ТТП)

Плавикс қолданудан кейін өте сирек, ал кейде ұзаққа созылмайтын экспозициядан кейін де тромбоздық тромбоцитопениялық пурпура (ТТП) жағдайлары болды. Ол неврологиялық өзгерістермен, бүйрек дисфункциясымен немесе қызбамен қатар жүретін тромбоцитопениямен және микроангиопатиялық гемолиздік анемиямен сипатталады. ТТП, плазмаферезді қоса, шұғыл емдеуді талап ететін, өлім қаупі зор жай-күй болып табылады.

Жүре пайда болған гемофилия

Клопидогрелді қабылдау жүре пайда болған гемофилияның дамуына әкеледі деп хабарланды. Қан кетумен немесе онсыз ішінара белсендірілген тромбопластин уақытының (ІБТУ) оқшау ұзаруы расталғанда жүре пайда болған гемофилияның даму мүмкіндігін қарастыру керек. Жүре пайда болған гемофилия диагнозы расталған науқастарды емдеуді және олардың жағдайын қадағалауды мамандар атқаруы тиіс; ал клопидогрел қабылдауды тоқтату керек.

Таяуда өткерілген ишемиялық инсульт

• Терапияның басталуы

o Жедел кіші ИИ немесе ТИШ орташа қауіптен жоғары қауіпке дейінгі пациенттерде қосарлы антитромбоциттік емді (клопидогрел және АСҚ) оқиға басталғаннан кейін 24 сағаттан кешіктірмей бастау керек.

o Анамнезінде бассүйекішілік (жарақаттамайтын) қан кетумен орташа қауіптен жоғары қауіпке дейінгі жедел кіші ИИ немесе ТИШ бар пациенттерде қысқа мерзімді қосарлы антитромбоциттік терапияның "пайда-қауіп " арақатынасына қатысты деректер жоқ.

o Елеулі ИИ бар пациенттерде клопидогрел монотерапиясын оқиғадан кейін алғашқы 7 күннен соң ғана бастау керек.

• Едәуір ИИ (NIHSS >4) бар пациенттер

Деректердің болмауына байланысты қосарлы антитромбоциттік терапияны қолдану ұсынылмайды.

• Араласу көрсетілген немесе күтілетін пациенттерде таяудағы кіші ИИ немесе даму қаупі орташа немесе жоғары ТИШ

Каротидті эндартерэктомиямен немесе тамырішілік тромбэктомиямен емдеу көрсетілген пациенттерде немесе тромболизис немесе антикоагулянттық терапия күтілетін пациенттерде қосарлы антитромбоциттік терапияны пайдалануды растайтын деректер жоқ. Мұндай жағдайларда қосарлы антитромбоциттік терапия ұсынылмайды.

Р450 2С19 цитохромы (CYP2С19)

Фармакогенетика:

• баяу CYP2С19 метаболизаторлары болып табылатын пациенттерде клопидогрелдің ұсынылған дозаларында белсенді метаболиттер аз түзіледі
• әрі ол тромбоциттер функциясына аз әсер көрсетеді

Науқастарда CYP2С19 генотипін анықтауға арналған тестілер бар.

Клопидогрел CYP2C19 арқасында өз белсенді метаболитіне дейін ішінара метаболизденетіндіктен, осы фермент белсенділігін бәсеңдететін дәрілік препараттарды қолдану, күтілетіндей, клопидогрелдің белсенді метаболиті деңгейлерінің төмендеуіне әкеледі.Қазіргі таңда осы өзара әрекеттесудің клиникалық мәні анықталмады.Алдын ала сақтандыру шарасы ретінде аталған препаратпен бір мезгілде күшті немесе орташа әсер ететін CYP2C19 тежегіштерін пайдалану ұсынылмайды.

CYP2C8 субстраттары:

• клопидогрелді CYP2C8 субстратымен бір мезгілде қабылдаған кезде сақ болу керек

Тиенопиридиндер арасындағы айқаспалы реакциялар

Тиенопиридиндер арасындағы айқаспалы реактивтіліктің дамуы жөніндегі хабарламаларға байланысты, пациенттер анамнезінде тиенопиридиндерге (мысалы, клопидогрел, тиклопидин, прасугрел) жоғары сезімталдық бар-жоғын тексеру қажет.
Тиенопиридиндер бөртпе, ангионевроздық ісіну немесе тромбоцитопения мен нейтропения тәрізді гематологиялық айқаспалы реакциялар сияқты жеңілден ауыр дәрежеге дейінгі аллергиялық реакциялар дамуына себеп болуы мүмкін.Анамнезінде тиенопиридиндердің біріне аллергиялық реакция және/немесе гематологиялық реакция көрініс берген пациенттерде өзге тиенопиридиндерге осындай немесе басқа реакцияның жоғары даму қаупі болуы мүмкін.Тиенопиридиндерге белгілі аллергиялық реакциясы бар пациенттерде жоғары сезімталдық белгілеріне мониторинг өткізу ұсынылады.
Қосымша заттар

Плавикс® дәрілік препаратының құрамында лактоза бар.Бұл препаратты тұқым қуалайтын галактозаға жақпаушылығы, Lapp (ЛАПП)-лактаза ферментінің тапшылығы, глюкоза-галактоза мальабсорбциясы бар адамдарға қабылдауға болмайды.
Бұл дәрілік препараттың құрамында асқазан бұзылысын мен диарея тудыруы мүмкін гидрогенделген майсана майы бар.


Кровотечения и гематологические нарушения

Из-за риска кровотечения и гематологических нежелательных реакций во время лечения при появлении клинических симптомов, указывающих на кровотечение, следует сразу же произвести общий анализ крови и/или провести другие соответствующие анализы (см.«Побочные действия»).Также как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрел следует применять с осторожностью у больных, которые могут быть подвержены риску усиленного кровотечения, связанному с травмой, хирургическими или другими патологическими состояниями, а также у больных, находящихся на лечении АСК, гепарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа или нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), включая ингибиторы ЦОГ-2 или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС).Следует тщательно контролировать больных на наличие любых признаков кровотечения, включая скрытое кровотечение, особенно, в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце или хирургического вмешательства.Не рекомендуется одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами, так как это может усилить интенсивность кровотечения (см.«Лекарственные взаимодействия»).
Если больному предстоит перенести элективное хирургическое вмешательство, и антитромбоцитарный эффект временно нежелателен, приём клопидогрела следует прекратить за 7 дней до операции.Перед любой запланированной операцией и приёмом любого нового лекарственного препарата больные должны предупреждать врачей и стоматологов о том, что они принимают клопидогрел.Клопидогрел удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у больных с патологическими поражениями, предрасполагающими к кровотечению (особенно, желудочно-кишечному и внутриглазному).
Больных следует проинформировать, что при приёме Плавикса (одного или в комбинации с АСК) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, чем обычно, и что им следует поставить в известность своего лечащего врача, если у них возникнет необычное (по локализации или продолжительности) кровотечение.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)

Очень редко, после применения Плавикса, а иногда и после непродолжительной экспозиции отмечались случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП).Она характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией в сопровождении неврологических изменений, дисфункции почек или лихорадки.ТТП является потенциально смертельным состоянием, требующим незамедлительного лечения, включая плазмаферез.
Приобретенная гемофилия

Сообщалось, что приём клопидогрела приводит к развитию приобретенной гемофилии.Возможность развития приобретенной гемофилии следует рассматривать при подтвержденном изолированном увеличении активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), с кровотечением или без.Лечение больных с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии и отслеживание их состояния должны проводить специалисты; и приём клопидогрела следует отменить.
Острый ишемический инсульт

Ввиду отсутствия данных, Плавикс® не может быть рекомендован в первые 7 дней после острого ишемического инсульта.
Цитохром Р450 2С19 (CYP2С19)

Фармакогенетика:

• В случае больным
• которые являются медленными метаболизаторами CYP2С19
• при рекомендованных дозах у клопидогрела образуется меньше активных метаболитов
• и он оказывает меньший эффект на функцию тромбоцитов.Существуют тесты для определения у больных генотипа CYP2С19

Так как клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита отчасти благодаря CYP2C19, применение лекарственных препаратов, которые подавляют активность этого фермента, приведет, как ожидается, к сниженным уровням активного метаболита клопидогрела.Клиническая значимость этого взаимодействия на данный момент не определена.В качестве меры предосторожности, одновременно с данным препаратом не рекомендуется использование сильных или среднего действия ингибиторов CYP2C19 (см.перечень ингибиторов CYP2C19 в «Лекарственные взаимодействия»; см.также «Фармакокинетика»).Перекрестные реакции среди тиенопиридинов

В связи с сообщениями о развитии перекрестной реактивности среди тиенопиридинов, пациентов необходимо обследовать на наличие в анамнезе повышенной чувствительности к тиенопиридинам (например, клопидогрел, тиклопидин, празугрел) (см.«Побочные деййствия»).Тиенопиридины могут стать причиной развития аллергических реакций от легкой до тяжелой степени, таких как сыпь, ангионевротический отек или гематологические перекрестные реакции как тромбоцитопения и нейтропения.Пациенты, у которых в анамнезе проявлялась аллергическая реакция и/или гематологическая реакция к одному из тиенопиридинов могут иметь повышенный риск развития такой же или другой реакции к другим тиенопиридинам.У пациентов с известной аллергической реакцией к тиенопиридинам рекомендуется вести мониторинг признаков повышенной чувствительности.Нарушение функции почек

Опыт лечения Плавиксом больных с нарушением функции почек ограничен.Следовательно, в случае таких больных Плавикс® следует применять с осторожностью.Нарушение функции печени

Опыт по применению препарата больными с нарушением функции печени средней степени тяжести, склонными к геморрагическому диатезу, ограничен.В связи с этим, в этой популяции Плавикс® должен применяться с осторожностью.
Вспомогательные вещества

Плавикс? содержит лактозу.Больным с редкими наследственными нарушениями переносимости галактозы, с дефицитом лактазы Лаппа и синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы, этот препарат принимать не следует.Этот лекарственный препарат содержит гидрогенизированное касторовое масло, которое может вызывать расстройство желудка и диарею.Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность применения Плавикса у детей и подростков младше 18 лет не установлены.Беременность

Ввиду отсутствия клинических данных о воздействии клопидогрела во время беременности, в качестве меры предосторожности желательно не применять клопидогрел во время беременности.Доклинические исследования не выявили прямых или косвенных неблагоприятных воздействий препарата на течение беременности, эмбриональное/фетальное развитие, роды или постнатальное развитие.Период лактации

Неизвестно, проникает ли клопидогрел в грудное молоко человека.Доклинические исследования показали, что клопидогрел проникает в грудное молоко.В качестве меры предосторожности, во время лечения Плавиксом не следует продолжать кормление грудью.Фертильность

В доклинических исследованиях не было доказано, что клопидогрел влияет на фертильность.Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Плавикс не влияет или же оказывает несущественное влияние на способность управлять автомобилем и рабочими механизмами.

Показания

Атеротромбоз оқиғаларының екінші профилактикасы

- миокард инфарктісінен (бірнеше күннен бастап 35 күннен аз уақытқа дейін), ишемиялық инсульттен (7 күннен бастап 6 айдан аз уақытқа дейін) зардап шегіп жүрген ересек пациенттерге немесе шеткері артериялар ауруы диагностикаланған пациенттерге

- жедел коронарлық синдромнан зардап шегіп жүрген ересек пациенттерге

- ST сегментінің көтерілуінсіз жедел коронарлық синдром (тұрақсыз стенокардия немесе Q тісшесінсіз миокард инфарктісі), оның ішінде тері арқылы коронарлық араласу барысында коронарлық стент орнатылатын пациенттерге, ацетилсалицил қышқылымен (АСҚ) біріктірілімде;

- ST сегментінің көтерілуімен жедел миокард инфарктісінде тромболитикалық ем көрсетілген дәрі-дәрмекпен емделіп жүрген пациенттерге АСҚ-мен біріктірілімде;

Жүрекшелер фибрилляциясы (жыпылықтағыш аритмия) кезіндегі атеротромбоз және тромбоэмболия оқиғаларының профилактикасы

- тамыр оқиғаларының, ең болмағанда, бір факторы болатын жүрекшелер фибрилляциясы (жыпылықтағыш аритмия) бар және К дәруменінің антагонистерімен (КДА) емдеуге сай келмейтін және қан кету қаупі төмен ересек пациенттерге клопидогрел АСҚ-мен біріктірілімде, инсультті қоса, атеротромбоз және тромбоэмболия оқиғаларын болдырмау үшін қолданылады.

Орташа қауіптен жоғары қауіпке дейін транзиторлы ишемиялық шабуылы (ТИШ) немесе кіші ишемиялық инсульті (АИ) бар пациенттерге ацетилсалицил қышқылымен біріктірілімде

- 24 сағат ішінде ТИШ немесе ИИ орташа қауіптен жоғары (ABCD2 ≥4 шкаласы) немесе кіші ИИ (NIHSS ≤3) бар пациенттерге



Вторичная профилактика атеротромботических событий

- взрослые больные, страдающие инфарктом миокарда (от нескольких дней до менее 35 дней), ишемическим инсультом (от 7 дней до менее 6 месяцев), или больные с диагностированным заболеванием периферических артерий

- взрослые больные страдающие острым острой коронарной синдром

- острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе больным, подвергающихся стентированию в ходе чрескожного коронарного вмешательства, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК);

- острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с АСК у больных на медикаментозном лечении, пригодных для проведения тромболитической терапии;

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при мерцательной аритмии

- взрослые больные с мерцательной аритмией, у которых имеется хотя бы один фактор риска сосудистых событий, больные с непереносимостью антагонистов витамина К (АВК) и риск кровотечения у которых низкий, для предотвращения атеротромботических и тромбоэмболических событий, включая инсульт головного мозга, в комбинации с АСК.

Противопоказания

- белсенді затқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық

- бауыр функциясының ауыр бұзылуы

- пептидтік ойық жарадан қан кету немесе бассүйекішілік қан құйылу сияқты жедел патологиялық қан кету

- балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдер



- повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ

- тяжёлое нарушение функции печени

- острое патологическое кровотечение, такое как кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние

Лекарственное взаимодействие

Қан кету қаупін арттыратын дәрілік заттар:

• ықтималды аддитивтік әсері салдарынан қан кетудің жоғары туындау қаупі болады

Қан кету қаупін арттыратын дәрілік заттармен бір мезгілде қабылдау сақтықпен жүргізілуі тиіс.

Пероральді антикоагулянттар:

• клопидогрелді пероральді антикоагулянттармен бір мезгілде қолдану ұсынылмайды
• өйткені ондай біріктірілім қан кетуді күшейтуі мүмкін

Тәулігіне 75 мг клопидогрел қабылдау варфаринмен емді ұзақ уақыт қабылдаған науқастарда S-варфарин фармакокинетикасын немесе халықаралық қалыптасқан қатынасты (ХҚҚ) өзгертпегеніне қарамастан, клопидогрелді варфаринмен бір мезгілде қабылдау, екі препараттың да гемостазға өз бетінше әсер етуіне орай, қан кету қаупін арттырады.

IIb/IIIа гликопротеин тежегіштері:

• клопидогрелді IIb/IIIа гликопротеин тежегіштерін бір мезгілде алатын науқастарда сақтықпен қолдану керек

Ацетилсалицил қышқылы (АСҚ):

• АСҚ клопидогрелден болатын АДФ индукциялаған тромбоциттер агрегациясының бәсеңдеуін өзгертпейді
• алайда клопидогрел коллагенмен индукцияланған тромбоциттер агрегациясына АСҚ әсерін күшейтеді.Дегенмен де
• тәулік бойына күніне екі рет бір мезгілде 500 мг АСҚ қабылдау клопидогрел қабылдаудан болатын қан кету уақытының елеулі ұзаруын туындатпады.Клопидогрел мен ацетилсалицил қышқылының арасында жоғары қан кету қаупіне апаратын фармакодинамикалық өзара әрекеттесу болуы мүмкін.Демек
• осы препараттарды бір мезгілде абайлап қолдану керек.Дегенмен де
• клопидогрел мен АСҚ тура бір жылға дейін бірге тағайындалды.Гепарин: дені сау еріктілердің қатысуымен жүргізілген клиникалық зерттеулерде клопидогрел өзінен кейін гепарин дозасын өзгерту немесе гепариннің коагуляцияға әсерін өзгерту қажеттілігіне әкелмеді.Гепаринді бір мезгілде қолдану клопидогрелден болатын тромбоциттер агрегациясының бәсеңдеуіне ықпал етпеді.Клопидогрел мен гепарин арасында қан кету қаупінің артуына апаратын фармакодинамикалық өзара әрекеттесу болуы мүмкін.Демек
• осы препараттарды бір мезгілде қолдану сақтықпен жүзеге асырылуы тиіс

Тромболитикалық дәрілер:

• клопидогрелді фибрин-спецификалық және фибрин-спецификалық емес тромболитикалық дәрілермен және гепариндермен бірге қолданудың қауіпсіздігі жедел миокард инфарктісін алған науқастарда зерттелді.Клиникалық мәнді қан кетулердің жиілігі тромболитикалық дәрілер мен гепаринді АСК-мен бірге қолданғанда байқалғанға ұқсас болды.Қабынуға қарсы стероидты емес дәрілер (ҚҚСД): дені сау еріктілердің қатысуымен жүргізілген клиникалық зерттеулерде клопидогрел мен напроксенді бірге қолдану асқазан-ішек жолынан жасырын қан жоғалуын арттырды.Алайда
• басқа ҚҚСД-мен өзара әрекеттесулер бойынша жеткілікті клиникалық зерттеулердің болмауына орай
• қазіргі уақытта асқазан-ішектен қан кету қаупінің артуы барлық ҚҚСД үшін тән екені анық емес.Демек
• ҚҚСД (оның ішінде ЦОГ-2 тежегіштері) мен клопидогрелді бір мезгілде қолдану сақтануды талап етеді.СКҚСТ (серотонинді кері қармайтын селективті тежегіштер): СКҚСТ тромбоциттер белсенділенуіне әсер ететіндіктен және қан кету қаупін арттыратындықтан
• оларды клопидогрелмен бірге тағайындау сақ болуды талап етеді.Бір мезгілде жүргізілетін басқа ем
  
  СYР2С19 индукторлары: клопидогрел ішінара CYP2C19 көмегімен өзінің белсенді метаболитіне дейін метаболизденетіндіктен
• осы энзим белсенділігін күшейтетін дәрілік заттарды қолдану клопидогрел белсенді метаболитінің дәрілік концентрацияларының жоғарылауына әкеледі деп күтіледі.Рифампицин CYP2C19-ды күшті индукциялайды
• бұл клопидогрел белсенді метаболиті деңгейінің артуына да
• тромбоциттер тежелісіне де әкеледі
• атап айтқанда
• ол қан кету қаупін күшейтуі мүмкін.Алдын ала сақтану шарасы ретінде CYP2C19 күшті индукторларын бір мезгілде қолдану ұсынылмайды.CYP2C19 тежегіштері: клопидогрел CYP2C19 арқасында өз белсенді метаболитіне дейін ішінара метаболизденетіндіктен
• осы фермент белсенділігін бәсеңдететін дәрілік препараттарды қолдану
• күтілетіндей
• клопидогрелдің белсенді метаболиті деңгейлерінің төмендеуіне әкеледі.Қазіргі таңда осы өзара әрекеттесудің клиникалық мәні анықталмады.Алдын ала сақтану шарасы ретінде CYP2C19 күшті немесе орташа тежегіштерін бір мезгілде қабылдау ұсынылмайды.СYР2С19 басатын дәрілік препараттарға омепразол және эзомепразол
• флувоксамин
• флуоксетин
• моклобемид
• вориконазол
• флуконазол
• тиклопидин
• карбамазепин және эфавиренз жатады.Протонды сорғы тежегіштері (ПСТ): клопидогрелмен бір мезгілде немесе екі дәрілік препаратты қабылдау арасындағы 12 сағаттық интервалды сақтай отырып
• тәулігіне бір рет 80 мг дозадағы омепразол белсенді метаболиттің экспозициясын 45%-ға (жүктеме доза) және 40%-ға (демеуші доза) төмендетті.Төмендеу тромбоциттер агрегациясы бәсеңдеуінің төмендеуімен 39% (жүктеме доза) және 21% (демеуші доза) мөлшерде байланысты болды.Клопидогрелмен бір мезгілде қабылданған эзомепразол да белсенді метаболиттің экспозициясының төмендеуіне әкеледі деп күтілуде.Маңызды кардиоваскулярлық оқиғаларда көрініс беретін осы фармакокинетикалық (ФК)/фармакодинамикалық (ФД) өзара әрекеттесулердің клиникалық мәні жөніндегі қарама-қайшы деректер әрі бақыланатын
• әрі клиникалық зерттеулерде де ұсынылды.Сақтандыру шарасы ретінде омепразол немесе эзомепразолды клопидогрелмен бір мезгілде қолдануға болмайды.Метаболит экспозициясының аз білінетін төмендеуі пантопразол немесе лансопразол жағдайында байқалды.Белсенді метаболиттің плазмалық концентрациялары тәулігіне бір рет 80 мг дозадағы пантопразолмен емдеу кезінде 20% (жүктеме доза) және 14% (демеуші доза) төмендеді Бұл тромбоциттер агрегациясының орташа тежелуінің
• тиісінше
• 15% және 11% төмендеуімен қатар жүрді.Осы нәтижелер клопидогрелді пантопразолмен бірге қолдануға болатынын көрсетеді.Н2-рецепторларының блокаторлары немесе антацидтер сияқты асқазан қышқылдылығын төмендететін басқа дәрілік заттар клопидогрелдің антитромбоцитарлық белсенділігін бөгейді деуге дәлелдер жоқ.Күшейтілген антиретровирустық ем (АРЕ): антиретровирустық ем (АРЕ) алған АИТВ инфекциясын жұқтырған пациенттер тамыр оқиғаларының жоғары қаупіне бейім.Ритонавирмен немесе кобицистатпен күшейтілген АРЕ алған пациенттерде тромбоциттер тежелісінің едәуір төмендеуі көрсетілді.Алынған нәтижелердің клиникалық мәні түпкілікті расталмаса да
• өздігінен келіп түскен хабарламаларда реканализациядан кейін қайталанған окклюзия жағдайлары байқалған немесе клопидогрелдің жүктеме дозасын қолданғанда тромбоз оқиғаларын бастан өткерген
• ритонавирмен күшейтілген АРЕ емін алатын АИТВ инфекциясын жұқтырған пациенттер сипатталды.Клопидогрелді ритонавирмен бір мезгілде қолданғанда тромбоциттерді тежеу көрсеткіштерінің орташа деңгейі төмендеуі мүмкін.Сондықтан клопидогрел күшейтілген АРЕ-мен бір мезгілде тағайындалмау керек.Басқа дәрілік препараттар: фармакодинамикалық және фармакокинетикалық (ФК) өзара әрекеттесу мүмкіндігін зерттеу мақсатында клопидогрелмен және бір мезгілде тағайындалатын өзге препараттармен басқа клиникалық зерттеулер қатары жүргізілді.Клопидогрел атенололмен немесе нифедипинмен немесе осы заттардың екеуімен де бірге қолданылғанда клиникалық маңызды фармакодинамикалық өзара әрекеттесулер байқалмады.Бір мезгілде фенобарбитал немесе эстроген қолдану клопидогрелдің фармакодинамикалық белсенділігіне елеулі ықпалын тигізбеді.Дигоксин мен теофиллин фармакокинетикасы клопидогрелмен бір мезгілде қолданғанда өзгермеді.Антацидтік дәрілер клопидогрелдің сіңірілу дәрежесін өзгертпеді.CAPRIE зерттеуінің деректеріне сәйкес
• CYP2C9 көмегімен метаболизденетін фенитоин мен толбутамидті клопидогрелмен бір мезгілде қауіпсіз қолдануға болады.Дәрілік заттардың CYP2C8 субстраты: дені сау еріктілерде клопидогрелдің репаглинид әсерін арттыратыны көрсетілген.In vitro зерттеулері
• клопидогрел метаболиті - глюкуронидпен CYP2C8 тежелуі арқасында
• репаглинид әсерінің артуы орын алатынын көрсетті.Плазмада концентрациясының жоғарылау қаупіне орай
• клопидогрел мен алдын ала CYP2C8 метаболизмімен тазартылған дәрілік заттарды (репаглинид
• паклитаксел) бір мезгілде қабылдау сақтықпен жүргізілуі тиіс

Жоғарыда сөз болған препараттардан тыс, клопидогрелдің әдетте атеротромбоз бар пациенттерге тағайындалатын басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуіне зерттеулер жүргізілмеді.Алайда клиникалық сынақтарға қатысқан, клопидогрелмен қатар, ең алуан түрлі препараттар қабылдаған пациенттерге тән клиникалық мәнді қолайсыз өзара әрекеттесулер болмады.Аталған препараттар қатарына диуретиктер, бета-адреноблокаторлар, ангиотензин өзгертуші фермент тежегіштері (АӨФ тежегіштері), кальций антагонистері, холестерин деңгейін төмендетуге арналған препараттар, коронарлық вазодилататорлар, диабетке қарсы препараттар (оның ішінде инсулин), эпилепсияға қарсы дәрілер, сондай-ақ GPIIb/IIIa-рецепторлар блокаторлары жатады.Пероральді қолдануға арналған басқа P2Y12 тежегіштерімен болған жағдайдағы сияқты, апиын агонистерін бір мезгілде қабылдау, жорамалды түрде, асқазаннан баяу көшірілу себебінен клопидогрелдің сіңірілуін баяулатуы және қысқартуы мүмкін.Клиникалық маңыздылығы анықталған жоқ.Морфин немесе басқа апиын агонистерін бір мезгілде қабылдау қажет болатын жедел коронарлық синдром бар пациенттерді емдеу үшін парентеральді енгізуге арналған антитромбоцитарлық дәрілерді қолдану керек.
Пероральные антикоагулянты:

• одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендовано
• так как данная комбинация может усилить кровотечение (см.«Особые указания»).Несмотря на то
• что приём 75 мг клопидогрела в сутки не изменял фармакокинетику S-варфарина и международное нормализованное отношение (МНО) у больных
• длительно принимавших терапию варфарином
• одновременный прием клопидогрела с варфарином повышает риск кровотечения из-за самостоятельных эффектов на гемостаз обоих препаратов.Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа: клопидогрел следует применять с осторожностью у больных
• которые одновременно получают ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа (см.«Особые указания»)
  
  Ацетилсалициловая кислота (АСК): АСК не изменяет обусловленное клопидогрелем угнетение агрегации тромбоцитов
• индуцированной АДФ
• однако клопидогрел усиливает эффект АСК на агрегацию тромбоцитов
• индуцированную коллагеном.Тем не менее
• одновременный приём АСК по 500 мг дважды в день на протяжении суток не вызывал существенного увеличения времени кровотечения
• обусловленного приёмом клопидогрела.Между клопидогрелем и ацетилсалициловой кислотой возможно фармакодинамическое взаимодействие
• которое ведёт к повышенному риску кровотечения.Следовательно
• одновременное применение этих препаратов следует осуществлять с осторожностью (см.«Особые указания».).Тем не менее
• клопидогрел и АСК назначались совместно вплоть до одного года (см.«Фармакодинамика»).Гепарин: в клинических исследованиях
• проведенных с участием здоровых добровольцев клопидогрел не повлек за собой необходимости в изменении дозы или изменения эффекта гепарина на коагуляцию.Одновременное применение гепарина не влияло на угнетение агрегации тромбоцитов
• вызванной клопидогрелем.Между клопидогрелем и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие
• которое ведёт к повышенному риску кровотечения.Следовательно
• одновременное применение этих препаратов должно осуществляться с осторожностью (см.«Особые указания»).Тромболитические средства: безопасность совместного применения клопидогрела с фибринспецифическими и нефибринспецифическими тромболитическими средствами и гепаринами была исследована на больных с острым инфарктом миокарда.Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той
• что наблюдалась при применении тромболитических средств и гепарина совместно с АСК (см.«Побочные действия»).Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС): в клинических исследованиях
• проведенных с участием здоровых добровольцев
• совместное применение клопидогрела и напроксена увеличило скрытую кровопотерю из желудочно-кишечного тракта.Однако
• вследствие отсутствия достаточных клинических исследований по взаимодействиям с другими НПВС
• в настоящее время не ясно
• характерен ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений для всех НПВС.Следовательно
• одновременное применение НПВС (в том числе ингибиторов ЦОГ-2) и клопидогрела требует осторожности (см.«Особые указания»).СИОЗ (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина): поскольку СИОЗ влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск кровотечений
• их совместное назначение с клопидогрелом требует осторожности.Другая одновременно проводимая терапия: поскольку клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью CYP2С19
• то ожидается
• что применение лекарственных средств
• подавляющих активность этого энзима
• приведёт к снижению лекарственных концентраций активного метаболита клопидогрела.Клиническая значимость этого взаимодействия не ясна.В целях предосторожности
• не следует одобрять одновременное применение сильных или умеренных CYP2C19 ингибиторов (см.«Особые указания» и «Фармакологические свойства»).К лекарственным препаратам
• подавляющим CYP2С19
• относятся омепразол и эзомепразол
• флувоксамин
• флуоксетин
• моклобемид
• вориконазол
• флуконазол
• тиклопидин
• ципрофлоксацин
• циметидин
• карбамазепин
• окскарбазепин и хлорамфеникол.Ингибиторы протоновой помпы (ИПП):
  
  Омепразол в дозе 80 мг один раз в сутки
• принимавшийся либо одновременно с клопидогрелем
• либо с соблюдением 12-часового интервала между приёмами двух лекарственных препаратов
• снизил экспозицию активного метаболита на 45% (нагрузочная доза) и 40% (поддерживающая доза).Снижение было связано с 39% (нагрузочная доза) и 21% (поддерживающая доза) со снижением подавления агрегации тромбоцитов.Ожидается
• что эзомепразол
• принимавшийся одновременно с клопидогрелем
• также приведет к снижению экспозиции активного метаболита.Противоречивые данные о клиническом значении этого фармакокинетического (ФК)/фармакодинамического (ФД) взаимодействия
• выражаемого в важных кардиоваскулярных событиях
• были представлены как в наблюдательных
• так и в клинических исследованиях.В качестве меры предосторожности не следует одновременно с клопидогрелем применять омепразол или эзомепразол (см.«Особые указания»).Менее выраженные снижения экспозиции метаболита наблюдались в случае пантопразола и лансопразола.Плазменные концентрации активного метаболита были снижены на 20% (нагрузочная доза) и на 14% (поддерживающая доза) во время лечения пантопразолом в дозе по 80 мг один раз в сутки.Это сопровождалось снижением среднего ингибирования агрегации тромбоцитов на 15% и 11% соответственно.Эти результаты означают
• что клопидогрел можно применять вместе с пантопразолом.Доказательств того
• что другие лекарственные средства
• понижающие кислотность в желудке
• такие как блокаторы Н2-рецепторов (за исключением циметидина
• который является ингибитором CYP2С19) или антациды
• влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрела
• нет.Другие лекарственные препараты: был проведен ряд других клинических исследований с клопидогрелом и другими одновременно назначаемыми препаратами с целью изучения возможного фармакодинамического и фармакокинетического (ФК) взаимодействия.Клинически важных фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось
• когда клопидогрел применялся совместно с атенололом или нифедипином или с этими обоими веществами.Одновременное применение фенобарбитала или эстрогена не оказало существенного влияния на фармакодинамическую активность клопидогрела.Фармакокинетика дигоксина и теофиллина не изменилась при одновременном применении клопидогрела.Антацидные средства не изменили степень абсорбции клопидогрела.Согласно данным из исследования CAPRIE
• фенитоин и толбутамид
• которые метаболизируются с помощью CYP2C9 можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелем.Помимо препаратов
• о которых шла речь выше
• исследования взаимодействия клопидогрела с другими лекарственными препаратами
• обычно назначаемыми пациентам с атеротромбозом не проводились.Однако для участвовавших в клинических испытаниях пациентов
• принимавших
• наряду с клопидогрелом
• самые разнообразные препараты
• не отмечалось клинически значимых нежелательных взаимодействий.К числу указанных препаратов относятся диуретики
• бета-адреноблокаторы
• ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторы АПФ)
• антагонисты кальция
• препараты для снижения уровня холестерина
• коронарные вазодилататоры
• противодиабетические препараты (в т.ч.инсулин)
• противоэпилептические средства
• а также блокаторы GPIIb/IIIa-рецепторов