Лекарственная форма
Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 2 мг/0,03 мг.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2 мг/0,03 мг.
Состав
Бір таблетканың құрамында
белсенді заттар:
- 2 мг микрондалған диеногест
- 0
- 03 мг микрондалған этинилэстрадиол
қосымша заттар: лактоза моногидраты - жүгері крахмалы
- тальк
- калий полакрилині
- магний стеараты
- гипромеллоза 2910 типі
үлбірлі қабық құрамы Опадрай II
ақ 85F18422:
- поливинил спирті
- титанның қостотығы (Е 171)
- макрогол 3350
- тальк
Одна таблетка содержит
активные вещества: диеногест микронизированный 100 % 2 мг - этинилэстрадиол микронизированный 100 % 0
- 03 мг
- вспомогательные вещества: лактозы моногидрат
- крахмал кукурузный
- тальк
- калия полакрилин
- магния стеарат
- гипромеллоза тип 2910
состав пленочной оболочки Опадрай II.белый 85F18422: спирт поливиниловый - титана диоксид (Е 171)
- макрогол 3350
- тальк
Фармакодинамика
Силует - құрамында этинилэстрадиол мен прогестин диеногест бар пероральді контрацепцияға арналған андрогенге қарсы біріктірілген дәрілік препарат. Силует препаратының контрацептивтік әсері әртүрлі факторлардың өзара әрекеттесуіне негізделген, олардың өте маңыздысы овуляцияны бәсеңдету және жатыр мойны секретін өзгерту болып табылады.
Фармакодинамикалық әсерлері
Этинилэстрадиол мен диеногест біріктірілімінің андрогенге қарсы айқын әсері, басқасынан тыс, қан сарысуындағы андрогендер концентрациясын төмендетуге негізделген. Көп орталықтық зерттеуде ауырлығы жеңіл және орташа дәрежедегі акне көріністерінің елеулі азаюы, сондай-ақ препараттың себореяға оң ықпалы көрсетілген.
Диеногест, басқа синтетикалық прогестагендермен салыстырғанда, in vitro прогестерон рецепторларына өте төмен тектестік (10-30 есе) иеленетін 19-нортестостерон туындысы болып табылады. Жануарлардан in vivo алынған деректер айқын прогестагендік және андрогенге қарсы әсерін көрсетті. Диеногестің in vivo елеулі андрогендік, минералокортикоидтық немесе глюкокортикоидтық әсерлері болмайды.
Оқшау қолданғанда диеногест 1 мг/тәулік дозада овуляцияны бәсеңдетеді.
Жоғары дозаланған БОК (0,05 мкг этинилэстрадиол) қабылдау эндометрий және аналық бездер обырының даму қаупін төмендетеді. Осы қадағалаудың төмен дозаланған БОК түріне қолданылуына растау талап етіледі.
Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі
Барлық гормональді контрацептивтер нұсқаулықтарға сәйкес қолданылғанда өте төмен тиімсіздік көрсеткішімен сипатталады. Тиімсіздік жиілігі препарат дұрыс қабылданбағанда (мысалы, таблеткаларды өткізіп алғанда) артуы мүмкін.
Клиникалық зерттеулерде Силует препаратын қолдану кезінде келесі Перль индексі алынды:
- Түзетілмеген Перль индексі - 0
- 454 (95% сенім аралығының жоғарғы шегі: 0
- 701)
Түзетілген Перль индексі - 0,182 (95% сенім аралығының жоғарғы шегі:
Силует® является комбинированным оральным контрацептивом (КОК) с антиандрогенным эффектом, содержит этинилэстрадил в качестве эстрогена и диеногест в качестве прогестерона.Контрацептивный эффект препарата Силует® обусловлен различными факторами, наиболее важным среди них является ингибирование овуляции и изменения в эндометрии.
Антиандрогенный эффект комбинации этинилэстрадиола и диеногеста основывается в основном на снижении уровня андрогенов в плазме крови.В одном мультицентровом исследовании было показано, что прием комбинации этинилэстрадиола и диеногеста приводил к нивелированию симптомов акне легкой и средней тяжести и имел положительный результат у пациенток с себореей.
Диеногест является производным норэтистерона, который имеет в 10-30 раз более низкое сродство к прогестероновым рецепторам in vitro в сравнении с другими синтетическими прогестеронами.Диеногест не имеет существенных андрогенных, минералокортикоидных или глюкокортикоидных эффектов in vivo.
При изолированном применении диеногест ингибирует овуляцию в дозе 1 мг/день.
При применении высоко-дозовых КОК (содержание этинилэстрадиола - 50 мкг) риск развития рака эндометрия и рака яичников снижается.Наличие этого эффекта у низко-дозовых КОК нуждается в дополнительном подтверждении.
Фармакокинетика
Сіңірілуі
Диеногест
Диеногест ішке қабылдаудан кейін тез және толық дерлік сіңеді. Қан сарысуындағы ең жоғары концентрациясына (51 нг/мл) таблетканы бір рет қабылдаудан кейін шамамен 2,5 сағаттан соң жетеді. Этинилэстрадиолмен бір мезгілде қабылдағанда абсолютті биожетімділігі 96% жуық құрайды.
Этинилэстрадиол
Этинилэстрадиол ішке қабылдаудан кейін тез және толық сіңеді. Қан сарысуындағы ең жоғары концентрациясына 1,5-4 сағат өткен соң жетеді және 67 пг/мл жуық құрайды. Сіңу және бауыр арқылы алғаш өту кезінде этинилэстрадиолдың едәуір бөлігі метаболизденеді, соның нәтижесінде пероральді қабылдау кезіндегі орташа абсолютті биожетімділігі шамамен 44% құрайды.
Таралуы
Диеногест
Диеногест қан сарысуы альбуминімен байланысады және ЖГБГ-мен немесе кортикостероидтарды байланыстыратын глобулинмен (КБГ) байланыспайды. Қан сарысуында препараттың жалпы концентрациясының 10% жуығы байланыспаған түрде болады, препараттың 90%-ы альбуминмен спецификалық емес байланысқан. Этинилэстрадиолмен индукцияланған ЖГБГ жоғарылауы диеногестің қан сарысуы ақуыздарымен байланысуына ықпал етпейді. Диеногестің болжамды таралу көлемі 37-45 л құрайды.
Этинилэстралдиол
Этинилэстралдиол көп мөлшерде, бірақ альбуминмен спецификалық емес түрде (98%-ға жуық) байланысады. Ол қан плазмасында жыныстық гормондарды байланыстыратын глобулин (ЖГБГ) деңгейін арттырады. Болжамды таралу көлемі 2,8-8,6 л/кг құрайды.
Биотрансформациясы
Диеногест
Диеногест эндокринологиялық тұрғыда белсенді емес дерлік метаболиттердің түзілуімен негізінен гидроксилдену және конъюгациялану жолымен метаболизденеді. Осы метаболиттер қан плазмасынан өте жылдам шығарылады, сондықтан маңызды метаболиттерін анықтаудың сәті түспейді, бұл өзгермеген диеногестке қатысты емес. Бір рет қабылдаудан кейінгі жалпы клиренсі (Cl/F) 3,6 л/сағат құрайды.
Этинилэстрадиол
Этинилэстрадиол жіңішке ішектің шырышты қабығында да, бауырда да жүйе алдындағы конъюгацияға ұшырайды. Оның метаболизмінің негізгі жолы - хош иісті гидроксилдену, алайда осы орайда гидроксилденген және метилденген метаболиттердің көп саны түзіледі. Олар бос пішінде де, глюкуронидтер мен сульфаттар түрінде де болады.
Клиренсі шамамен 2,3-7 мл/мин/кг құрайды.
Элиминациясы
Диеногест
Диеногестің қан сарысуынан жартылай шығарылу кезеңі 9 сағатқа жуық құрайды. Диеногестің мардымсыз мөлшері өзгермеген күйде бүйрекпен шығарылады. Ішке 0,1 мг/кг дене салмағына қабылдаудан кейін метаболиттер бүйрекпен және ішек арқылы 3:
- 2 арақатынасында шығарылады
Қабылданған дозаның 86% жуығы 6 күн ішінде шығарылады, осы орайда негізгі бөлігі, яғни 42%-ы, ең алдымен, несеппен алғашқы 24 сағатта шығарылады.
Этинилэстрадиол
Қан сарысуындағы этинилэстрадиол концентрациясының төмендеуі 2 сатыда жүреді, ол 1 сағат және 10-20 сағатқа жуық жартылай шығарылу кезеңдерімен сипатталады.Этинилэстрадиол өзгеріссіз күйде шығарылмайды.Этинилэстрадиол метаболиттері 4:
- 6 арақатынасында несеппен және өтпен шығарылады.Метаболиттердің жартылай шығарылу кезеңі 1 тәулікке жуық құрайды
Дозаға тәуелділігі/тәуелсіздігі
Диеногест
ЖГБГ концентрациясы диеногест фармакокинетикасына ықпал етпеді.Препаратты күнделікті қабылдау нәтижесінде қан сарысуындағы диеногест концентрациясы шамамен 1,5 есе жоғарылап, 4 күн қабылдаудан кейін тепе-теңдік күйіне жетеді.
Этинилэстрадиол
Тепе-тең концентрациясына оралымның екінші жартысының ішінде жетеді, онда қан сарысуындағы концентрациясы бір реттік дозасын қабылдау кезіндегі осындаймен салыстырғанда шамамен 2 есе ұлғаяды.
Этинилэстрадиол (30 мкг)
Всасывание
Этинилэстрадиол быстро и полностью всасывается после приема внутрь.После приема внутрь максимальная концентрация в плазме (67 пг/мл) достигается через 1,5-4 часа.При первом прохождении через печень значительная часть этинилэстрадиола метаболизируется.Абсолютная биодоступность составляет примерно 44 %.
Распределение
Этинилэстралдиол в большом количестве, но неспецифично связывается с альбумином (около 98%).Он повышает уровень в плазме глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ).Кажущийся объем распределения составляет 2,8 – 8,6 л/кг.
Метаболизм
Этинилэстрадиол конъюгируется в слизистой кишечника и в печени.Основной метаболический путь этинилэстрадиола представлен ароматическим гидроксилированием, но его метаболизм также приводит к образованию большого числа гидроксилированных и метилированных метаболитов в свободной, глюкуронированной и сульфатированной форме.Клиренс составляет примерно 2,3-7 мл/мин/кг.
Выведение
Содержание этинилэстрадиола в плазме крови снижается в два этапа с периодом полувыведения в 1 и 10-20 часов.Этинилэстрадиол ни в каком количестве не выводится в неизмененной форме.Метаболиты этинилэстрадиола выводятся почками и печенью в соотношении 4:
- 6.Период полувыведения метаболитов составляет около 1 дня
Равновесная концентрация
Равновесная концентрация достигается на протяжении второй половины лечебного цикла, и концентрация этинилэстрадиола в сыворотке увеличивается в 2 раза.Диеногест
Всасывание
Диеногест быстро и полностью всасывается после приема внутрь.Максимальная концентрация в плазме (51 пг/мл) достигается через 2,5 часа.Абсолютная биодоступность при одновременном приеме с этинилэстрадиолом составляет 96 %.
Распределение
Диеногест связывается с сывороточным альбумином и не связывается с ГСПГ или глобулином, связывающим кортикостероидные гормоны.Фракция свободного диеногеста в плазме составляет 10 %, в то время как 90 % неспецифически связано с альбумином.Кажущийся объем распределения диеногеста составляет 37-45 л.Метаболизм
Диеногест в основном метаболизируется гидроксилированием, альтернативным путем является глюкуронизация.Его метаболиты не активны и быстро элиминируются из плазмы, поэтому в значимых количествах обнаружить метаболиты в плазме крови не удается, это не касается неизмененного диеногеста.Общий клиренс после однократного приема (Cl/F) составляет 3,6 л/ч.Выведение
Период полувыведения диеногеста составляет около 9 часов.Фракция неизмененного диеногеста, выводимая почками, незначительна.После приема внутрь 0,1 мг/кг выведение с калом и мочой имеет соотношение около 3,2.При приеме внутрь 86 % выводится в течение 6 дней, из них 42 % выводится в течение первых 24 часов преимущественно с мочой.
Равновесная концентрация
Концентрация ГСПГ в плазме не влияет на фармакокинетику диеногеста.Концентрация диеногеста в плазме увеличивается в 1,5 раза, а равновесная концентрация достигается в течение 4 дней.
Побочные действия
Жиі (10 пациент әйелдің 1-де кездесуі мүмкін)
- бас ауыру
- сүт безінің ауыруы
Жиі емес (100 пациент әйелдің 1-де кездесуі мүмкін)
- вагинит/вульвовагинит, қынаптық кандидоз немесе вульва-қынаптық зеңді инфекциялар
- тәбет артуы
- көңіл-күйдің жабырқауы
- бас айналу, бас сақинасы
- артериялық гипертензия, артериялық гипотензия
- іштің ауыруы, жүрек айну, құсу, диарея
- акне, алопеция, тері бөртпесі, қышыну
- жүйесіз қан кетулер, «тоқтатудан» болатын, «құйылған» қан кетулер, сүт бездері көлемінің ұлғаюы, сүт безінің ісінуі, дисменорея, қынаптан бөліністер, аналық без кисталары, кіші жамбас аумағының ауыруы
- қажу
- дене салмағының артуы
Сирек (1000 пациент әйелдің 1-де кездесуі мүмкін)
- сальпингоофорит, несеп шығару жолдарының инфекциялары, цистит, мастит, цервицит, зең инфекциялары, кандидоз, еріннің герпестік зақымдануы, тұмау, бронхит, синусит, жоғарғы тыныс жолдарының инфекциялары, вирустық инфекциялар
- жатыр миомасы, сүт безінің липомасы
- анемия
- аса жоғары сезімталдық
- вирильді синдром
- анорексия
- депрессия, психикалық бұзылулар, ұйқысыздық, ұйқының бұзылуы, озбырлық
- ишемиялық инсульт, цереброваскулярлық бұзылыстар, дистония
- көздің шырышты қабығының құрғауы, көздің шырышты қабығының тітіркенуі, осциллопсия, көру бұзылулары
- кенеттен естімей қалу, құлақтың шуылдауы, бас айналу, естудің бұзылуы
- жүрек-қантамыр бұзылыстары, тахикардия
- вена тромбоэмболиясы, артерия тромбоэмболиясы, өкпе артериясының тромбоэмболиясы, тромбофлебит, диастолалық гипертензия, ортостаздық айналымдық дистония, «қан кернеулер», веналардың варикозды кеңеюі, веналар аумағының жайсыздануы, веналар аумағының ауыруы
- бронх демікпесі, асқын желдетілу
- гастрит, энтерит, диcпепсия
- аллергиялық дерматит, атопиялық дерматит/нейродермит, экзема, псориаз, гипергидроз, хлоазма, пигментация бұзылуы/гиперпигментация, себорея, қайызғақ, гирсутизм, тері патологиясы, тері реакциялары, «апельсин тәрізді қабық», тамыр жұлдызшалары
- арқаның ауыруы, тірек-қимыл аппаратының патологиясы, миалгия, аяқ-қолдың ауыруы
- жатыр мойнының дисплазиясы, жатыр қосалқыларының кистасы, жатыр қосалқылары аумағының ауыруы, сүт бездерінің кисталары, фиброзды-кистоздық мастопатия, диспареуния, галакторея, етеккір оралымының бұзылулары
- кеуденің ауыруы, шеткері ісінулер, тұмау тәрізді құбылыстар, қабыну, температураның көтерілуі, ашушаңдық
- қандағы триглицеридтер концентрациясының жоғарылауы, гиперхолестеринемия, дене салмағының төмендеуі, дене салмағының ауытқуы
Жиілігі белгісіз (қолда бар деректер негізінде жиілігін анықтау мүмкін емес)
- көңіл-күйдің өзгеруі, либидо төмендеуі, либидо жоғарылауы
- жанаспалы линзалардың жақпауы
- есекжем, түйіндік эритема, көп пішінді эритема
- сүт бездерінен бөліністер
- сұйықтық іркілісі
Жекелеген жағымсыз реакциялар сипаттамасы
БОК қолданып жүрген әйелдерде «Қолдану кезіндегі қажетті сақтандыру шаралары» бөлімінде толық сипатталған келесі күрделі жағымсыз құбылыстар байқалды:
- Ісіктер
- Пероральді контрацептивтер қолданатын әйелдер арасында сүт безі обырының анықталу жиілігі біршама жоғары
Сүт безінің обыры 40 жасқа дейінгі әйелдерде сирек кездесетіндіктен, обырдың қосымша қаупі сүт безі обырының жалпы даму қаупіне қатысы көп емес.БОК қолданумен себеп-салдарлы байланысы белгісіз.
- Бауыр ісіктері
- Жатыр мойны обыры
Басқа жай-күйлер
- Гипертриглицеридемиясы бар әйелдер (БОК қолдану кезінде панкреатит қаупінің артуы)
- Артериялық гипертензия
- БОК қолданумен байланысы талассыз болып табылмайтын жай-күйлердің басталуы немесе нашарлап кетуі:
- холестаздық сарғаю
- өт қалтасында тас түзілуі
- порфирия
- жүйелі қызыл жегі
- гемолиздік-уремиялық синдром
- Сиденгам хореясы
- жүктілік кезіндегі герпес
- отосклерозбен байланысты естімей қалу
- Тұқым қуалайтын ангионевроздық ісінуі бар әйелдерде экзогендік эстрогендер ангионевроздық ісіну симптомдарын тудыруы немесе күшейтуі мүмкін.
- Бауыр функциясының бұзылуы
- Глюкозаға төзімділіктің бұзылуы немесе шеткері инсулинге төзімділікке әсері
- Крон ауруы, ойық жаралы колит
- Хлоазма
Өзара әрекеттесулер
«Құйылған» қан кетулер және/немесе контрацепцияның тиімсіздігі пероральді контрацептивтердің басқа дәрілік заттармен (ферменттер индукторларымен) өзара әрекеттесу салдарынан болуы мүмкін.
Часто (?1/100 дo <1/10)
- головная боль
- боль в животе
- боль в молочных железах, болезненность молочных желез
Нечасто (?1/1000 дo <1/100)
- повышение аппетита
- изменения настроения (включая депрессию), мигрень, повышенная возбудимость
- повышение и снижение артериального давления, варикозное расширение вен
- тошнота, рвота
- акне, акнеформный дерматит, экзантема, кожные аллергические реакции, хлоазма, алопеция
- вагинит, вагинальный кандидоз
- инфекции мочевыводящих путей
- нерегулярные кровотечения, дисменорея, увеличение молочных желез, кисты яичников, диспареуния, изменения вагинального секрета
- повышенная усталость/ дискомфорт, увеличение массы тела, отеки
Редко (?1/10000 дo <1/1000)
- аллергические реакции
- снижение аппетита, анорексия
- изменения либидо, агрессивность, апатия, психические нарушения, бессоница, нарушения сна
- нарушение зрения, конъюнктивит, сухость глаз, раздражение глаз, осциллопсия, непереносимость контактных линз
- снижение слуха, внезапная потеря слуха, тинниты, вертиго
- тахикардия, кардиоваскулярные нарушения
- тромбофлебит, тромбоз / тромбоэмболия легочной артерии, гематома, нарушение мозгового кровообращения, ишемический инсульт, дистония, ортостатическая циркуляторная дисрегуляция, приливы жара
- варикозное расширение вен, изменения в венах, боли в венах
- синусит, бронхиальная астма, бронхит
- диарея
- гипергидроз, мультиформная эритема, кожный зуд, гипертрихоз, вирилизм
- гипоменорея, мастит, фиброзно-кистозная мастопатия, появление секрета в молочных железах, лейомиома, эндометрит, сальпингит, цервикальная дисплазия
- герпес слизистой оболочки рта
- гриппоподобные симптомы
- анемия
- боли в спине, мышечно-скелетный дискомфорт, миалгии, боли в конечностях
У женщин, применяющих КОК были отмечены следующие серьезные нежелательные явления:
- - венозные тромбоэмболические нарушения
- артериальные тромбоэмболические нарушения
- опухоли печени
- гипертриглицеридемия
- нарушение толерантности к глюкозе или эффекты периферической инсулинорезистентности
- появление или усугубление состояний - для которых связь с приемом КОК не доказана: болезнь Крона
- язвенный колит
- порфирия
- системная красная волчанка
- герпес беременных
- хорея Сиденгама
- гемолитико-уремический синдром
- холестатическая желтуха
- хлоазма
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
БГК қолданудың пайда/қауіп арақатынасы пациент әйелде келесі аурулар/жай-күйлер, қауіп факторлары болатын бір нақты жағдайда бағалануы тиіс:
- • Тромбоз және тромбоэмболияның қауіп факторлары: шылым шегу
- семіздік
- дислипопротеинемия
- бақыланатын артериялық гипертензия
- ошақтық неврологиялық симптоматикасымен бас сақинасы
• Жүрек ақауы - оның ішінде асқынбаған
- тұқым қуалайтын тромбозға бейімділік (тромбоздар
- миокард инфарктісі немесе жақын туыстарында 50 жасқа дейін болған цереброваскулярлық оқиғалар)
• Шеткері қан айналымы бұзылуларымен байланысты болу ықтималдығы зор басқа аурулар: қант диабеті - жүйелі қызыл жегі
- гемолиздік-уремиялық синдром
- Крон ауруы
- ойық жаралы колит
- орақша пішіндес-жасушалық анемия
• Туа біткен ангионевроздық ісіну
• Гипертриглицеридемия
• Қарсы көрсетілімдерге қатысы болмайтын бауыр аурулары
• Жүктілік уақытында немесе соның алдында жыныстық стероидты гормондар қабылдау кезінде бұрын байқалған аурулар (мысалы - холестазбен байланысты сарғаю және/немесе қышыну
- өт-тас ауруы
- отосклероз себебінен болатын естімей қалу
- порфирия
- жүктілік кезіндегі герпес
- Сиденгам хореясы) немесе аталған аурулардың өршуі
• Босанудан кейінгі кезең
• Эпилепсия
• Депрессия
Егер төменде атап көрсетілген жай-күйлердің немесе қауіп факторларының кез келгені бар болса - Силует препаратын мақсатқа сай қолдану әйелмен қосымша талқылануы тиіс
Атап көрсетілген жай-күйлердің немесе қауіп факторларының кез келгенінің бұрыннан бары ауырлап кеткен немесе алғашқы көріністері туындаған жағдайда әйелге өзінің дәрігеріне қаралуға және онымен Силует препаратын қабылдауды тоқтату қажеттілігін талқылауға кеңес беріледі.
Болжамды немесе анықталған тромбоз жағдайында БГК қабылдауды тоқтату қажет.Антикоагулянттық емнің (кумариндер) тератогенді әсерін ескере отырып, талапқа сай баламалы контрацепция қолдануды бастау керек.
Айналымдық бұзылыстар
Вена тромбоэмболиясының (ВТЭ) туындау қаупі
Біріктірілген гормональді контрацептивтердің (БГК) кез келгенін қолдану, осы препараттарды қабылдамайтындармен салыстырғанда, оларды қабылдайтын пациенттерде вена тромбоэмболиясының (ВТЭ) даму қаупін арттырады.Құрамында левоноргестрел, норгестимат немесе норэтистерон бар препараттар ең аз ВТЭ қаупімен астасады.Силует сияқты басқа препараттар ВТЭ даму қаупін 1,6 есе арттыра алады. ВТЭ даму қаупі барынша төмен препараттардың тізіміне кірмейтін препаратты қолдану шешімін әйелмен әңгімелесуден кейін ғана қабылдау керек.Оның мыналарды түсінетініне көз жеткізу қажет:
- • Силует препаратын қабылдау кезіндегі ВТЭ қаупі
- • осы қауіпке өзінде бұрыннан бар қауіп факторларының қандай ықпалын тигізетіні және
• ВТЭ дамуының ең көп қаупі препараттарды қолданған бірінші жылы білінеді.Бұдан бөлек - 4 апта және одан көп үзілістен кейін біріктірілген гормональді контрацептивтерді қабылдау жаңғыртылғанда қауіптің артуы баяндалатын деректер бар
Бір жыл ішінде ВТЭ жүкті емес және біріктірілген гормональді контрацептивтер қабылдамайтын 10 000 әйелдің шамамен 2-де дамиды.Алайда, әйелде бұрыннан бар жеке қауіп факторларын ескергенде, қауіп едәуір жоғары болуы мүмкін (төменнен қараңыз).
Эпидемиологиялық зерттеулер деректері төмен дозаланған пероральді контрацептивтер (<50 мкг этинилэстрадиол) қабылдайтын 10 000 әйелдің 6-12 санында бір жыл ішінде ВТЭ дамуын көрсетеді.
Құрамында левоноргестрел бар БГК пайдаланатын 10 000 әйелдің шамамен 6-да бір жыл ішінде ВТЭ дамиды деп жорамалданады.
Бағалау бойынша құрамында диеногест пен этинилэстрадиол бар БГК қолданатын 10 000 әйелдің 8-11 санында бір жыл ішінде ВТЭ дамиды.
Жыл ішіндегі саны жағынан ВТЭ көрсеткіші жүктілік кезінде немесе босанудан кейінгі кезеңде әйелдердегіден аз.
ВТЭ 1-2% жағдайда өліммен аяқталуы мүмкін.
БГК қабылдау аясында басқа тамырлар (мысалы, бауырлық, мезентериальді, бүйректік немесе торқабық веналары мен артериялары) тромбозының дамуы туралы сирек хабарламалар бар.
ВТЭ дамуының қауіп факторлары
БГК қолдану кезінде вена тромбоэмболиясы асқынуларының даму қаупі қосымша, әсіресе, көптеген қауіп факторлары бар әйелдерде едәуір артуы мүмкін (1 кестені қараңыз).
Силует препараты пациент әйелдің вена тромбозы жоғары дамитын қауіп тобына түсуіне себеп болатын көптеген факторлары бар әйелдерге қарсы көрсетілімді.Әйелде біреуден көп қауіп факторы болғанда, жеке факторлардың қарапайым жиынтығына қарағанда, қауіп көп дәрежеде артатын жағдай қалыптасуы мүмкін:
- осындай жағдайда жалпы ВТЭ даму қаупін ескеру керек.Егер бағалау кезінде пайда/қауіп арақатынасы қолайсыз болып шықса
- БГК тағайындаудан бас тарту керек
____________________
10 000 пациент-жылға 5-7 медианасы, БГК қолданбайтындарға керісінше, құрамында левоноргестрел бар БГК қолданушылар үшін салыстырмалы қауіпке негізделген, шамамен 2,3 - 3,6 құрайды. Мета-талдау деректері диеногест пен этинилэстрадиол қабылдайтын пациент әйелдерде ВТЭ даму қаупінің, құрамында левоноргестрел бар БОК қабылдайтындармен салыстырғанда, біршама жоғары (1,07-ден 2,30 дейінгі қауіп диапазонында салыстырмалы қаупі 1,57).
1 кесте:
- ВТЭ дамуының қауіп факторлары
Қауіп факторы Ескертпе
Семіздік (дене салмағы индексі (ДСИ) 30 кг/м2-ден асып кетеді) ДСИ жоғарылауымен қауіп едәуір артады
Басқа да қауіп факторларының болуын ескеру өте маңызды.
Ұзаққа созылатын иммобилизация, ауқымды операциялық араласу, аяқ немесе жамбас аумағына кез келген операциялық араласулар, нейрохирургиялық операциялар немесе ауқымды жарақаттар
Ескертпе:
- уақытша иммобилизация
- ұзақтығы 4 сағаттан көпке созылатын әуе ұшуларын қоса
- әсіресе
- қосымша қауіп факторлары бар әйелдерде ВТЭ дамуының қауіп факторы болуы мүмкін.Осындай жағдайларда бұласыр/таблетка/сақина қолдануды (жоспарлы операциялық араласу жағдайында - кемінде төрт апта бұрын) тоқтату және қимыл-қозғалыс толық қалпына келуден кейін екі апта өткенше жаңғыртпау ұсынылады.Қалаусыз жүктілікті болдырмау үшін контрацепцияның басқа әдісіне жүгінеді.Егер Силует препаратын қабылдау ертерек тоқтатылмаған жағдайда
- тромбозға қарсы ем жүргізу мүмкіндігі қарастырылады
Ауырлап кеткен отбасылық анамнез (жақын туыстарында - аға-інісінде, апа-қарындасында, ата-анасында, әсіресе, салыстырмалы жас кезінде, яғни 50 жасқа дейін болатын вена тромбоэмболиясы жағдайлары).Егер тұқым қуалау бейімділігіне күмән туындаса, әйел кез келген БГК пайдалану жөнінде шешім қабылдауға дейін маман кеңесіне жолдануы тиіс.ВТЭ-мен астасқан кез келген патологиялар Обыр, жүйелі қызыл жегі, гемолиздік-уремиялық синдром, ішектің созылмалы қабыну ауруы (Крон ауруы немесе ойық жаралы колит) және орақ пішіндес-жасушалы анемия.Жасы
Әсіресе, 35 жастан кейін
Вена тромбозының туындауында немесе үдеуінде веналардың варикозды кеңеюінің немесе беткейлік веналар тромбофлебитінің болжамды рөлі жөнінде бірыңғай пікір жоқ.Жүктілік кезінде және әсіресе босанудан кейінгі алғашқы 6 аптада тромбоэмболияның жоғары даму қаупін ескеру керек
ВТЭ симптомдары (терең веналар тромбозы және өкпе артериясы тромбоэмболиясы)
Әйелдер симптомдар туындаған жағдайда өздерінің шұғыл медициналық жәрдемге жүгініп, БГК қолдануы жөнінде медициналық қызметкерге мәлімдеу керектігінен хабардар болуы тиіс.
Терең веналар тромбозының (ТВТ) симптомдары мыналарды қамтуы мүмкін:
- - аяқтың және/немесе табанның бір жақты ісінуі немесе аяқ веналарының бойлай ісінуі
- - тұрған күйде немесе жүрген кезде аяқтың ауыруы және жоғары сезімталдығы
- - зақымданған аяқ температурасының көтерілуі
- аяқ терісінің қызаруы немесе түсінің өзгеруі.Өкпе артериясы тромбоэмболиясының (ӨАТЭ) симптомдары мыналарды қамтуы мүмкін:
- кенет басталған себепсіз ентігу немесе жиі тыныс алу - - айқын себепсіз кенеттен жөтелу, қан аралас болуы мүмкін
- - кеуденің қатты ауыруы
- - естен тану алдындағы күй немесе бас айналу
- - жүректің жиі немесе ырғақсыз соғуы.Келтірілген симптомдардың кейбірі (мысалы, ентігу, жөтел) спецификалық емес және көбірек таралған немесе ауырлығы аз жай-күйлер (мысалы, тыныс жолдарының инфекциялық аурулары) болып қате қабылдануы мүмкін
Тамырлар бітелуінің басқа да белгілері өзінде аяқ-қолдың кенеттен ауыруын, ісінуін және әлсіз білінетін көгеруін қамтуы мүмкін.Көз тамырларының бітелуі дамыған жағдайда симптомдар көрудің бұлыңғырлануынан (ауыру түйсіктерінсіз) көрмей қалуға дейін (үдеп кеткенде) өзгеріп отыруы мүмкін.Жекелеген жағдайларда толық көрмей қалу бірден дерлік дамуы мүмкін.Артерия тромбоэмболиясының (АТЭ) даму қаупі
Эпидемиологиялық зерттеулер БГК қолдану мен артерия тромбоэмболиясының (миокард инфарктісі) немесе ми қан айналымы бұзылуының (мысалы, ми қан айналымының өткінші бұзылуы, инсульт) даму қаупінің артуы арасында байланыс барын көрсетеді.Артерия тромбоэмболиясының жағдайлары өліммен аяқталуы мүмкін.
АТЭ дамуының қауіп факторлары
БГК қолдану кезінде қауіп факторлары болатын әйелдерде артерия тромбоэмболиясы асқынуларының немесе ми қан айналымы бұзылуларының даму қаупі артады (2 кестені қараңыз).Силует препараты пациенттің артериялық тромбоздың дамуы жоғары қауіп тобына түсуіне себеп болатын АТЭ дамуының бір күрделі қауіп факторы немесе көптеген факторлары бар әйелдерге қарсы көрсетілімді.Әйелде біреуден көп қауіп факторы болғанда жеке факторлардың қарапайым жиынтығынан көп дәрежеде қауіп артатын жағдай қалыптасуы мүмкін:
- осындай жағдайда жалпы қауіп ескерілу керек.Егер бағалау кезінде пайда/қауіп арақатынасы қолайсыз болып шықса, БГК тағайындаудан бас тарту керек.2 кесте: АТЭ дамуының қауіп факторлары
Қауіп факторы Ескертпе
Жасы Әсіресе 35 жастан кейін
Шылым шегу БГК қолдануды қалайтын әйелдерге шылым шегуден бас тарту ұсынылады.Шылым шегуден бас тартпаған, 35 жастан асқан әйелдерге контрацепцияның басқа әдістерін таңдау табанды түрде ұсынылады.Артериялық гипертензия
Семіздік (дене салмағы индексі 30 кг/м2-ден асып кетеді) ДСИ жоғарылауымен қауіп едәуір артады.Бұл қосымша қауіп факторлары бар әйелдер үшін ерекше маңызды.Ауырлап кеткен отбасылық анамнез (жақын туыстарында -
аға-інісінде, апа-қарындасында, ата-анасында, әсіресе, салыстырмалы жас кезінде, яғни 50 жасқа дейін болған артерия тромбоэмболиясы жағдайлары) Егер тұқым қуалау бейімділігіне күмән туындаса, әйел кез келген БГК пайдалану шешімін қабылдауға дейін маман кеңесіне жолдануы тиіс.Бас сақинасы БГК қолдану кезінде бас сақинасы жиілігінің және ауырлық дәрежесінің артуы (бұл ми қан айналымы бұзылуының хабаршысы болуы мүмкін) препаратты дереу тоқтатуға себеп болуы мүмкін.Қолайсыз тамыр құбылыстарымен астасқан кез келген жай-күйлер Қант диабеті, гипергомоцистеинемия, жүрек ақауы және жүрекшелер фибрилляциясы, дислипопротеинемия және жүйелі қызыл жегі.АТЭ симптомдары
Әйелдер симптомдар туындаған жағдайда өздерінің шұғыл медициналық жәрдемге жүгініп, БГК қолдануы жөнінде медициналық қызметкерге мәлімдеу керектігінен хабардар болуы тиіс.Ми қан айналымының бұзылу симптомдары мыналарды қамтуы мүмкін:
- кенеттен болатын әлсіздік немесе бет, қол немесе аяқтың, әсіресе, дененің бір жағының ұйып қалуы - - жүрген кезде кенеттен болатын қиналыстар, бас айналу, тепе-теңдіктен немесе қозғалыс үйлесімінен айрылу
- - кенеттен туындаған сананың шатасуы, сөйлеу немесе түсіну қабілетінің бұзылулары
- - бір немесе екі көздің де көру қабілетінің кенеттен бұзылуы
- - белгілі себептерсіз кенеттен, айқын немесе ұзаққа созылатын бас ауыру
- - құрысулармен немесе онсыз санадан айырылу немесе естен тану.Симптомдардың уақытша сипаты ми қан айналымының өткінші бұзылуын немесе транзиторлы ишемиялық шабуылды (ТИШ) жорамалдауға мүмкіндік береді.Миокард инфарктісінің (МИ) симптомдары мыналарды қамтуы мүмкін:
- ауыру, жайсыздану, қысым, ауырлық, кеудеде, қолда немесе төс артында қысылу немесе кернеуді сезіну - - арқаға, астыңғы жақсүйекке, тамаққа, қолға, асқазанға берілетін жайсыздық
- - толып кету сезімі, ас қорытудың бұзылуы немесе тұншығу
- - тершеңдік, жүрек айну, құсу немесе бас айналу
- - төтенше әлсіздік дәрежесі, үрейлену немесе ентігу
- - жүректің жиі немесе ырғақсыз соғуы.Ісіктер
Кейбір эпидемиологиялық зерттеулер нәтижелерінде БОК ұзақ уақыт қабылданғанда жатыр мойны обырының жоғары даму қаупі хабарланды.Алайда, осы байқалған жайттардың жыныстық мінез-құлықпен және басқа факторлармен, мысалы, адамдағы папиллома вирусы (АПВ) инфекциясын жұқтырумен қандай дәрежеде байланысты екеніне қатысты қарама-қайшылықтар сақталады.БОК қабылдау аясындағы әйелдерде сүт безі обырының мардымсыз салыстырмалы қаупі (СҚ=1,24) бар.Жоғары қауіп БОК қабылдауды тоқтатудан кейін 10 жыл ішінде осы жас тобына тән қауіпке біртіндеп оралады.Сүт безінің обыры 40 жасқа дейінгі әйелдерде сирек кездесетіндіктен, үнемі БОК қабылдап жүрген және таяуда қабылдай бастаған, диагностикаланған пациент әйелдерде сүт безі обырының жаңа жағдайлары саны жағынан сүт безі обырының жалпы даму қаупіне қатысты көп емес.БОК препараттарын қабылдаған әйелдерде сирек бауырдың қатерсіз және одан да сирек қатерлі ісіктері білінді.Жекелеген жағдайларда осындай ісіктер өмірге қатер төндірумен қатар жүрген құрсақішілік қан кетулерге әкелді.БОК қабылдап жүрген әйелдерде іштің жоғарғы бөлігінің қатты ауыруы, бауырдың ұлғаюы және құрсақішілік қан кету белгілері болған жағдайда дифференциялық диагностика аясында бауыр ісігінің болуынан күмәндану керек.Қатерлі ісіктер өмірге қатер төндіруі немесе өліммен аяқталуға әкелуі мүмкін.Басқа жай-күйлер
Жабырқау көңіл-күй және депрессия гормональді контрацептивтер қолдану кезіндегі жалпыға мәлім жағымсыз реакциялар болып табылады.Депрессия күрделі болуы мүмкін және суицидтік мінез-құлық пен суицидтің кеңінен белгілі қауіп факторы болып табылады.Әйелдер көңіл-күйдің құбылуы туындаған және депрессия симптомдары пайда болған жағдайда, оның ішінде емдеу басталған соң тез арада өзінің дәрігеріне қаралу керек.Гипертриглицеридемия бар немесе отбасылық анамнезінде гипертриглицеридемия болған әйелдерде БОК қабылдау кезінде панкреатиттің жоғары даму қаупі болуы мүмкін екенін ескеру керек.БОК қабылдап жүрген көптеген әйелдерде артериялық қысымның аздап көтерілуі білінсе де, клиникалық мәнді жоғарылауы сирек аталды.Дегенмен де, егер БОК қабылдау кезінде артериялық қысымның тұрақты көтерілуі дамыса, дәрігер БОК тоқтату және артериялық гипертензияны емдеуді бастау мәселесін қарастыруы тиіс.Егер бұл мақсатқа сай болып саналса, егер гипотензиялық ем көмегімен артериялық қысымның қалыпты мәндеріне жетудің сәті түссе, БОК қабылдауды жаңғыртуға болады.Алайда, егер БОК қабылдау кезінде артериялық гипертензиясы бұрыннан бар әйелдерде артериялық қысым үнемі жоғарыласа немесе едәуір өсіп кеткенде гипотензиялық емге жауап төмендемесе, БОК тоқтатылуы тиіс.Келесі жай-күйлердің жүктілік кезінде де, БОК қабылдау аясында да дамуы немесе үдеуі хабарланды (алайда, БОК қабылдаумен байланысы сенімді дәлелденбеді): холестазбен байланысты сарғаю және/немесе қышыну - өт-тас ауруы
- порфирия
- жүйелі қызыл жегі
- гемолиздік-уремиялық синдром
- Сиденгам хореясы
- жүктілік кезіндегі герпес
- отосклероз себеп болатын естімей қалу.Тұқым қуалайтын ангионевроздық ісінуі бар әйелдерде экзогендік эстрогендер ангионевроздық ісіну симптомдарын туғызуы немесе нашарлатуы мүмкін.Бауыр функциясының жедел немесе созылмалы бұзылуларында БОК қабылдауды бауыр функциясының көрсеткіштері қалыпқа түскенше тоқтату қажет болуы мүмкін.Бұрын жүктілік кезінде немесе оның алдында жыныстық стероидты гормондар қабылдағанда туындаған холестаздық сарғаюдың және/немесе холестазбен байланысты қышынудың қайталануы БОК қабылдау тоқтатылуын талап етеді.БОК шеткері инсулинге төзімділікке және глюкозаға төзімділікке ықпал етуі мүмкін болса да, төмен дозаланған БОК (<
- 0,05 мг этинилэстрадиол) қабылдап жүрген қант диабеті бар пациент әйелдерде емдеу сызбасын өзгерту қажеттілігінің пайдасына шешілетін деректер жоқ.Дегенмен де, қант диабеті бар әйелдер БОК қабылдаудың ерте сатысында мұқият қадағалануы тиіс.БОК қабылдау аясында эндогендік депрессия, эпилепсия, Крон ауруының және ойық жаралы колиттің үдеуі хабарланды.Кейде хлоазма (әсіресе, анамнезінде жүктілік кезіндегі хлоазмасы бар әйелдерде) дамуы мүмкін.БОК қабылдау кезінде хлоазмаға бейімділігі бар пациент әйелдер күн сәулесінің немесе ультракүлгінді сәулеленудің әсерінен сақтану керек.Дәрігер тексеруі/кеңесі
Силует препаратын қолдануды бастауға немесе қайта тағайындауға дейін мұқият анамнез (отбасылық анамнезді қоса) жинаумен айналысу және жүктілікті жоққа шығару қажет.Қарсы көрсетілімдері, айрықша нұсқаулар және алдын ала сақтандыру шаралары туралы ақпаратты жетекшілікке алып, артериялық қысымды өлшеу, дене бойын тексеруден өткізу керек.Силует препаратын қолданудың басқа БГК-мен салыстырылатын қаупін қоса, вена және артерия тромбозының туындау қаупіне, ВТЭ және АТЭ симптомдарына, сондай-ақ анықталған қауіп факторларына және тромбоз дамуына күмән болған жағдайда қабылданатын әрекеттерге әйелдің назарын аудару керек.Әйел пациентке арналған ақпарат бар қосымша парақты мұқият оқып шығуы және онда берілген нұсқауларды қадағалауы қажет.Тексерулер жиілігі және түрі олардың әрбір нақты әйелге икемделуімен әзірленген практикалық нұсқауларға негізделуі тиіс.Пероральді контрацептивтердің АИТВ инфекциясынан (ЖИТС) және жыныс жолымен берілетін басқа аурулардан қорғамайтынын әйелге алдын ала ескерту керек.Тиімділік төмендеуі
БОК тиімділігі келесі жағдайларда: таблеткалар қабылдауды өткізіп алғанда, асқазан-ішек бұзылыстарында немесе кейбір басқа дәрілік препараттарды қатар қолданғанда төмендеуі мүмкін.Оралымнан тыс қан кетулер
БОК қабылдау аясында жүйесіз қан кетулер («жағынды» қан аралас бөліністер немесе «құйылған» қан кетулер) болуы мүмкін.Бұл, әсіресе, препарат қолданудың алғашқы айларына тән.Сол себепті кез келген жүйесіз қан кетулерді бағалау шамамен үш оралым болатын дағдылану кезеңінен кейін ғана мән иеленеді.Егер алдыңғы жүйелі оралымдардан кейін қан кетулер немесе жүйесіз қан кетулер қайталанса немесе дамыса, гормональді емес себептері жоққа шығарылып, қатерлі жаңа түзілімдердің немесе жүктіліктің бар-жоғын анықтау үшін диагностикалық шаралар жүргізілу керек.Олар диагностикалық қырнауды да қамтуы мүмкін.Кейбір әйелдерде препарат қабылдауда үзіліс жасаған уақытта «тоқтату» қан кетуі дамымауы мүмкін.Егер БОК нұсқауларға сәйкес қабылданса, әйелдің жүкті болу ықтималдығы аз.Дегенмен де, егер «тоқтату» қан кетуінің бірінші болмауына дейін препарат нұсқаулыққа сәйкес қолданылмаса, немесе «тоқтату» қан кетуі қатарынан екі рет болмаса, препарат қабылдауды жүктілік жоққа шығарылатын сәтке дейін жалғастыруға болмайды.АЛТ белсенділігінің жоғарылауы
С гепатиті вирусының инфекциясы себебінен рибавиринмен немесе онсыз омбитасвир/паритапревир/ритонавир және дасабувир қабылдаған пациент әйелдердің қатысуымен клиникалық зерттеулер барысында трансаминазалар (АЛТ) белсенділігінің қалыптың жоғарғы шегімен (ҚЖШ) салыстырғанда, 5 еседен көп жоғарылауы, құрамында этинилэстрадиол бар препараттарды, мысалы, біріктірілген гормональді контрацептивтерді (БГК) қабылдаған әйелдерде едәуір жиірек білінді.Зертханалық тестілер
Контрацептивтік стероидтар қолдану бауыр, қалқанша без, бүйрек үсті бездері және бүйрек функциясының биохимиялық көрсеткіштерін қоса, кейбір зертханалық көрсеткіштердің нәтижелеріне, сондай-ақ тасымалдаушы ақуыздардың, мысалы, кортикостероид-байланыстырушы глобулиннің және липидтер/липопротеиндер фракцияларының қан плазмасындағы концентрациясына, көмірсу алмасу, сондай-ақ коагуляция және фибринолиз параметрлеріне ықпал етуі мүмкін.Өзгерістер, әдетте, қалыпты мәндер шегінде қалады
Балаларда қолдану
Силует препараты тек менархе басталуынан кейін қолдануға көрсетілген.Жүктілік немесе лактация кезінде
Силует препараты жүктілік кезінде көрсетілмеген.Егер жүктілік Силует препаратын қабылдау кезінде анықталса, препаратты дереу тоқтату қажет.Ауқымды эпидемиологиялық зерттеулерде жүктілікке дейін БОК қабылдаған аналардан туған балаларда туа біткен ақаулар қаупінің артуы да, жүктілік кезінде алдын ала көздеусіз БОК қолдану кезіндегі тератогендік әсері де анықталмады.Жануарларға жүргізілген зерттеулерде жүктілік және лактация кезіндегі жағымсыз әсерлері анықталды.Жануарларға жүргізілген зерттеулер деректерін ескере отырып, препараттың әсер етуші заттарының қолайсыз гормональді әсерін жоққа шығаруға болмайды.Алайда, жүктілік кезінде БОК қолданудың жиынтық тәжірибесінде адамға жағымсыз әсері расталмады.Силует препаратын қайта қолданғанда босанудан кейінгі кезеңде ВТЭ жоғары даму қаупін ескеру керек.БОК лактацияға ықпал етуі мүмкін, өйткені олар емшек сүтінің мөлшерін азайтуы және оның құрамын өзгертуі мүмкін.БОК қолдану кезінде стероидты контрацептивтердің және/немесе олардың метаболиттерінің аздаған мөлшерлері емшек сүтімен бөлінуі мүмкін.Бұл мөлшерлері сәбиге әсер етуі мүмкін.Сондықтан сәбиді емшектен толық ажыратуға дейін Силуетті қолдану көрсетілмеген.Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері
Препараттың көлік құралдарын немесе механизмдерді басқару қабілетіне әсер етуіне зерттеулер жүргізілмеді.Көлік құралдарын және механизмдерді басқару қабілетіне БОК әсері білінбеді.
Если какие-либо из состояний/факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, следует тщательно взвесить потенциальный риск и ожидаемую пользу лечения в каждом конкретном случае и обсудить его с женщиной, до того как она решит начать прием КОК.В случае обострения, усугубления или первичного проявления любого из этих состояний или факторов риска женщина должна проконсультироваться со своим врачом, который может принять решение о необходимости отмены КОК.Циркуляторные нарушения
В связи с возможными тяжелыми состояниями, связанными с тромбоэмболией, присутствие факторов риска (таких как варикозное расширение вен, тромбофлебит в поздней стадии и тромбоз, заболевания сердца, значительный избыточный вес, нарушение свертываемости крови) требует более тщательного обследования перед началом приема КОК.Применение комбинированных пероральных контрацептивов ведет к повышению риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ) в сравнении с лицами, не принимающими КОК.Риск ВТЭ самый высокий на первом году применения комбинированного перорального контрацептива.Риск ВТЭ связанный с КОК, меньше, чем риск, связанный с беременностью, он составляет 60 случаев на 100000 беременностей.ВТЭ заканчивается летальным исходом в 1-2% случаев.Риск ВТЭ, связанный с приемом левоноргестрел-содержащих КОК, в состав которых входит 30 мкг этинилэстралиола, составляет примерно 20 случаев на 100000 женщин в год.Результаты клинических исследований, обзоров и постмаркетинговых исследований не показали более высокий риск при применении комбинации диеногеста и этинилэстрадиола по сравнению с левоноргестрел–содержащими КОК.Сообщалось, что у женщин, применяющих контрацептивы, было зафиксировано крайне редкое развитие тромбозов других кровеносных сосудов, например, сосудов печени, мезентериальных, почечных сосудов, вен и артерий головного мозга или сетчатки глаза.Не существует единого мнения по поводу связи этих явлений с приемом гормональных контрацептивов.Симптомы артериальных или венозных тромботических или тромбоэмболических осложнений могут включать:
- - необычная односторонняя боль в ноге и/или отек
- внезапная сильная боль в груди, с возможной иррадиацией в левую руку
- внезапная одышка
- внезапный приступ кашля
- любая необычная, сильная и длительная головная боль
- внезапная частичная или полная потеря зрения
- диплопия
- невнятная речь или афазия
- головокружение
- обморочное состояние, сопровождающееся парциальным эпилептическим припадком или без него
- внезапная слабость или значительное онемение с одной стороны или в одной части тела
- двигательные нарушения
- «острый живот»
Риск венозных тромбоэмболических осложнений повышается:
- с возрастом
- при наличии семейного анамнеза (венозная тромбоэмболия, когда-либо имевшая место у близких родственников или родителей в относительно молодом возрасте) - если имеется наследственная предрасположенность, женщину необходимо направить к специалисту для принятия решения об использовании КОК)
- при длительной иммобилизации, после серьезного хирургического вмешательства, любого хирургического вмешательства на нижних конечностях, или после серьезной травмы.В этих случаях предпочтительно прекратить прием таблеток (при плановых операциях как минимум за четыре недели) и не возобновлять их прием до истечения двух недель после полного восстановления двигательной активности.В случае если препарат не был отменен заблаговременно, следует назначить антитромботическую терапию
- при ожирении (индекс массы тела более 30 кг/м?)
Не существует единого мнения по поводу роли варикозного расширения вен или тромбофлебита поверхностных вен в возникновении и развитии венозного тромбоза.Риск артериальных тромбоэмболических осложнений или риск развития инсульта у женщин, применяющих КОК, повышается:
- с возрастом
- при наличии дислипопротеинемии
- при наличии артериальной гипертензии
- при наличии мигрени
- при ожирении (индекс массы тела более 30 кг/м?)
- при отягощенном семейном анамнезе (артериальная тромбоэмболия у братьев, сестер или родителей в сравнительно молодом возрасте).Если допускается наследственная предрасположенность, женщине следует проконсультироваться со специалистом относительно возможности применения КОК:
- при пороке клапанов сердца
- при фибрилляции предсердий
- при курении (у курящих КОК повышает риск возникновения тяжелых сердечно-сосудистых осложнений, таких как инфаркт миокарда, инсульт, риск повышается с возрастом и количеством выкуриваемых сигарет).Женщинам старше 35 лет настоятельно советуют не курить, если они намерены применять КОК.Если женщина не может бросить курить, следует использовать другой метод контрацепции, особенно при наличии других факторов риска.Наличие одного тяжелого или нескольких факторов риска развития венозных или артериальных заболеваний, соответственно, также может являться противопоказанием.Также необходимо рассмотреть возможность применения антикоагулянтной терапии.Следует обратить внимание женщин, применяющих КОК, на необходимость связаться с врачом в случае подозрения на наличие симптомов тромбоза.В случае подозрения или подтверждения тромбоза, прием КОК должен быть прекращен, при этом женщинам необходимо воспользоваться другими подходящими методами контрацепции.Необходимо принять во внимание наличие повышенного риска возникновения тромбоэмболии в послеродовом периоде.Другие состояния, связанные с неблагоприятными побочными сосудистыми реакциями, включают сахарный диабет, системную красную волчанку, гемолитико-уремический синдром и хроническое воспалительное заболевание кишечника (болезнь Крона или язвенный колит).Увеличение частоты приступов и степени тяжести мигрени при приеме КОК (что может быть предвестником нарушения мозгового кровообращения) может быть основанием для немедленного прекращения приема КОК.Биохимические факторы, которые могут указывать на врожденную или приобретенную предрасположенность к венозным или артериальным тромбозам, включают: резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия, недостаточность антитромбина III, недостаточность протеина С, недостаточность протеина S, наличие антител к фосфолипидам (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт).Опухоли
В некоторых фармако- эпидемиологических исследованиях сообщалось о повышенном риске развития рака шейки матки при длительном применении КОК (более 5 лет).Однако сохраняются противоречия относительно того, в какой степени эти случаи связаны с особенностями полового поведения и другими факторами, например, вирусом папилломы человека (ВПЧ).Мета-анализ 54 фармако-эпидемиологических исследований продемонстрировал, что имеется незначительно повышенный относительный риск (RR=1,24) развития рака молочной железы, диагностированного у женщин, которые на момент исследования использовали КОК.Рак молочной железы является гормонозависимой опухолью.Известные факторы риска развития рака молочной железы, такие как раннее менархе, поздняя менопауза (позже 52 лет), отсутствие родов, наличие ановуляторных циклов и т.д.указывают на роль гормонов в развитии этого заболевания.Частота возникновения рака молочной железы у женщин, принимающих КОК, повышается очень незначительно.Поскольку рак молочной железы редко возникает у женщин моложе 40 лет, это превышение очень мало по отношению к общему риску развития рака молочной железы.Рецепторы к гормонам играют ключевую роль в клеточной биологии рака молочной железы, эстрогены способны усиливать эффекты ростовых факторов (например, TGF-альфа).Эстрогены и прогестагены влияют на рост раковых клеток в молочной железе.Среди других эти биологические связи являются фармакологической основой лечения рецептор-позитивного рака молочной железы в постменапаузальный период.Эпидемиологические исследования показали наличие возможной причинной связи между длительным приемом КОК, начатом в молодом возрасте, и развитием рака молочной железы в среднем возрасте.Однако, применение КОК является лишь одним из многих факторов риска.Повышенный риск постепенно снижается в течение 10 лет после отмены КОК.В редких случаях на фоне применения КОК наблюдалось развитие доброкачественных опухолей печени, в еще более редких случаях – злокачественных.В отдельных случаях эти опухоли приводили к жизнеугрожающим внутрибрюшным кровотечениям.При появлении сильных болей в верхней части живота, увеличении печени и при признаках внутрибрюшного кровотечения у женщин, принимающих КОК, следует исключать опухоли печени.Другие состояния
Женщины с гипертриглицеридемией или семейным анамнезом гипертриглицеридемии имеют повышенный риск развития панкреатита при применении КОК.Хотя небольшое повышение артериального давления (АД) было описано у многих женщин, принимающих КОК, клинически значимое повышение АД отмечалось редко.Только в этих редких случаях немедленное прекращение приема препарата оправдано.Тем не менее, если во время приема КОК у женщин с уже имевшей место артериальной гипертензией (в анамнезе) постоянно повышается АД, или наблюдаются выраженные подъемы АД, не отвечающие на гипотензивную терапию, прием КОК должен быть прекращен.По возможности, прием может быть продолжен, если с помощью гипотензивной терапии достигнуты нормальные значения АД.Следующие состояния развиваются или усугубляются как во время беременности, так и при приеме КОК, но их связь с приемом КОК не доказана: желтуха и/или зуд, связанные с холестазом - формирование камней в желчном пузыре
- порфирия
- системная красная волчанка
- гемолитико-уремический синдром
- хорея Сиденгама
- герпес беременных
- потеря слуха, связанная с отосклерозом.Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать прекращения приема КОК до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся в норму.Рецидивирующая холестатическая желтуха, которая развивается впервые во время беременности или предыдущего приема половых стероидов, требует прекращения приема КОК.Хотя КОК могут оказывать влияние на резистентность тканей к инсулину и толерантность к глюкозе, обычно нет необходимости корректировать схему лечения у больных сахарным диабетом, применяющих КОК.Тем не менее, женщины с сахарным диабетом должны находиться под тщательным наблюдением врача во время приема КОК.При применении КОК было отмечено усугубление течения болезни Крона и язвенного колита.Периодически может появляться хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе.Женщины со склонностью к хлоазме во время приема КОК должны избегать длительного пребывания на солнце и воздействия УФ излучения.Медицинское обследование/консультация
Перед началом или возобновлением приема препарата Силует®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, необходимо собрать анамнез (включая семейный анамнез), а также необходимо исключить беременность.Нужно измерить артериальное давление и провести общий осмотр с учетом противопоказаний и предостережений.Нужно объяснить женщине необходимость внимательного изучения инструкцию по применению выполнению её рекомендации.Частота и характер обследований должны основываться на установленных рекомендациях и подбираться индивидуально.Следует предупредить женщину о том, что пероральные контрацептивы не предохраняют от заражения ВИЧ-инфекцией (СПИД) или любым другим заболеванием, передаваемым половым путем.Снижение эффективности
Снижение эффективности КОК происходит в случае, пропущенного приема таблеток, при желудочно-кишечных расстройствах или при приеме сопутствующей терапии.Снижение контроля цикла
При применении любых КОК возможно возникновение необычных кровотечений (мажущих кровянистых выделений или прорывных маточных кровотечений), особенно в первые месяцы применения КОК.Таким образом, оценку атипичных кровотечений проводят только спустя период адаптации равный трем циклам.Если нерегулярные кровотечения наблюдаются постоянно или появляются после предшествующих нормальных регулярных циклов, следует рассмотреть негормональные причины этих явлений и провести диагностические мероприятия, чтобы исключать злокачественные новообразования и беременность.Они могут включать диагностическое выскабливание.У некоторых женщин кровотечения отмены могут не возникать в перерыве между приемами препаратов.Если женщина принимала КОК в соответствии с правилами приема, наступление беременности маловероятно.Однако если КОК не принимались в соответствии с этими правилами до первого отсутствующего кровотечения отмены, или если имели место два пропущенных кровотечения отмены, следует исключить беременность перед продолжением приема КОК.Взаимодействия препаратов, усиливающие клиренс половых стероидов может приводить к прорывному маточному кровотечению и снижению эффективности контрацепции.Медицинские препараты на основе трав, содержащие зверобой (Hypericum perforatum), не должны применяться одновременно с препаратом Силует® по причине их способности уменьшать концентрацию препарата в плазме крови и снижать эффективность комбинации диеногеста и этинилэстрадиола
Данный препарат содержит 47.66 мг лактозы моногидрата в каждой таблетке.Пациенты с редкой врожденной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией, которые придерживаются диеты, исключающей лактозу, должны учесть это количество лактозы.Беременность и период лактации
Если во время приема препарата Силует® наступает беременность, то применение препарата должно быть немедленно прекращено.Обширные эпидемиологические исследования показали отсутствие как повышенного риска врожденных аномалий у детей, чьи матери принимали КОК до беременности, так и отсутствие тератогенного эффекта при приеме КОК непреднамеренно в период беременности.Такие исследования не включали препарат Силует®.Имеющаяся информация относительно применения препарата Силует® во время беременности слишком ограничена, чтобы делать выводы об отрицательном воздействии препарата Силует® на беременность, здоровье плода и новорожденного.В настоящий момент данная информация отсутствует.КОК могут повлиять на лактацию, поскольку они могут снижать количество и изменять состав грудного молока.При применении КОК небольшое количество контрацептивных стероидов и/или их метаболитов может выделяться с грудным молоком.Эти количества могут повлиять на ребенка.Таким образом, применение препарата Силует® не показано во время грудного вскармливания.Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или поте?
Показания
Гормональді контрацепция.
Силует препаратын тағайындау алдында әйелде болатын, әсіресе, вена тромбоэмболиясына (ВТЭ) қатысты жеке қауіп факторларын бағалау, сонымен қатар Силует препаратын басқа біріктірілген гормональді контрацептивтермен қабылдау кезіндегі вена тромбоэмболиясы қаупін салыстыру керек.
Гормональная контрацепция.
Перед назначением препарата Силует следует оценить имеющиеся у женщины индивидуальные факторы риска, особенно касающиеся венозной тромбоэмболии (ВТЭ), а также сравнить риск венозной тромбоэмболии при приеме препарата Силует с другими комбинированными гормональными контрацептивами
Противопоказания
Біріктірілген гормональді контрацептивтерді (БГК) келесі жай-күйлерде қолдануға болмайды. Егер осы жай-күйлердің қандай да бірі препаратты қабылдау аясында алғаш рет дамыса, препарат дереу тоқтатылуы тиіс.
- Вена тромбоэмболиясының (ВТЭ) болуы немесе туындау қаупі:
- - Вена тромбоэмболиясы (ВТЭ) - вена тромбоэмболиясының қазіргі уақытта (антикоагулянттар аясында) немесе анамнезде (мысалы
- терең веналар тромбозы (ТВТ) немесе өкпе артериясы тромбоэмболиясы (ӨАТЭ)) болуы
- Вена тромбоэмболиясының анықталған, ауырлап кеткен тұқым қуалаушылығы немесе оған жүре пайда болатын бейімділік, мысалы, белсенділенген С протеиніне (V Лейден факторын қоса) төзімділік, ІІІ антитромбин жеткіліксіздігі, С протеині немесе S протеині жеткіліксіздігі.
- Иммобилизациясы ұзаққа созылатын ауқымды хирургиялық араласулар.
- Көптеген қауіп факторлары салдарынан болатын вена тромбоэмболиясының жоғары қаупі.
- Артерия тромбоэмболиясының (АТЭ) даму қаупінің болуы:
- - Артерия тромбоэмболиясы - артерия тромбоэмболиясының қазіргі уақытта немесе анамнезде (мысалы
- миокард инфарктісі) болуы немесе оның алдындағы жай-күйлердің (мысалы
- стенокардия) болуы
- Ми қан айналымының бұзылуы - инсульттің қазіргі уақытта немесе анамнезде болуы немесе оның алдындағы жай-күйлердің (мысалы, транзиторлы ишемиялық шабуыл, ТИШ) болуы.
- Артерия тромбоэмболиясының анықталған ауырлап кеткен тұқым қуалаушылығы немесе оған жүре пайда болатын бейімділік, мысалы, гипергомоцистеинемия және фосфолипидке қарсы антиденелер (кардиолипинге қарсы антиденелер, жегілік антикоагулянт).
- Анамнезде ошақтық неврологиялық симптоматикасымен бас сақинасының болуы.
- Көптеген қауіп факторларының болуы немесе төменде атап көрсетілгендерден күрделі бір қауіп факторының болуы салдарынан артерия тромбоэмболиясының жоғары даму қаупі:
- - тамыр көріністерімен қант диабеті
- ауыр артериялық гипертензия
- ауыр дислипопротеинемия
- Қазіргі уақытта немесе анамнезде айқын гипертриглицеридемиямен болатын панкреатит
- Қазіргі уақытта немесе анамнезде бауыр функциясының өзгерген зертханалық көрсеткіштерімен бауырдың ауыр сипатты ауруының болуы.
- Қазіргі уақытта немесе анамнезде бауыр ісіктерінің (қатерсіз немесе қатерлі) болуы.
- Анықталған немесе болжанатын жыныстық стероидты гормондарға тәуелді қатерлі жаңа түзілім (мысалы, жыныс ағзаларының немесе сүт бездерінің жаңа түзілімі).
- Нақты анықталмаған қынаптан қан кету.
- Әсер етуші заттарға немесе қосымша заттардың кез келгеніне жоғары сезімталдық.- Силует препаратын және құрамында омбитасвир/паритапревир/ ритонавир және дасабувир бар дәрілік препараттарды бір мезгілде қолдану.
- повышеная чувствительность к компонентам препарата
- венозные тромбозы в настоящее время или в анамнезе (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии)
- артериальные тромбозы в настоящее время или в анамнезе (например, инфаркт миокарда) или предшествующие состояния (например, стенокардия или транзиторные ишемические атаки)
- наличие тяжелых или множественных факторов риска артериального тромбоза ( сахарный диабет с сосудистыми осложнениями, тяжелая артериальная гипертензия, тяжелая дислипопротеинемия)
- врожденная или приобретенная предрасположенность к венозным или артериальным тромбозам, например, резистентность к активированному протеину С, недостаточность антитромбина III, недостаточность протеина С, недостаточность протеина S, гипергомоцистеинемия и наличие антител к фосфолипидам (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт)
- серьезные или множественные факторы риска развития венозных или артериальных тромбозов
- наличие в настоящий момент или в анамнезе тяжелого заболевания печени при условии, что функциональные «печеночные» тесты не вернулись к нормальным значениям, наличие опухолей печени (доброкачественных или злокачественных)
- известные или подозреваемые гормонозависимые злокачественные заболевания (например, половых органов или молочной железы)
- кровотечение из влагалища неясного генеза
- беременность и период лактации
- наличие в анамнезе мигрени с очаговой неврологической симптоматикой
- наследственная непереносимость фруктозы, дефицит фермента Lapp-лактазы, мальабсорбция глюкозы – галактозы
Лекарственное взаимодействие
Ықтималды өзара әрекеттесулерді анықтау үшін бір мезгілде қолданылатын препараттарды медициналық қолдану жөніндегі ақпаратпен танысып шығу керек.
Фармакодинамикалық өзара әрекеттесулер
Құрамында рибавиринмен немесе онсыз омбитасвир, паритапревир, ритонавир, дасабувир бар препараттармен бірге қолданудың АЛТ (аланинаминотрансфераза) белсенділігінің жоғарылауына әкелуі мүмкін екені көрсетілген. Сондықтан Силует препаратын қолданып жүрген әйелдер осы препараттарды қолданудың басталуына дейін контрацепцияның баламалы әдісіне (мысалы, құрамында тек гестагендер бар препараттар немесе гормональді емес әдістер) көшуі тиіс. Силует препаратын қабылдауды аталған препараттармен емнің аяқталуынан кейін 2 аптадан соң жаңғыртуға болады.
Фармакокинетикалық өзара әрекеттесулер
Басқа дәрілік препараттардың Силует препаратына әсері
Бауырдың микросомалық ферменттерін индукциялайтын дәрілік заттармен өзара әрекеттесуі мүмкін, оның нәтижесінде жыныс гормондарының клиренсі артуы мүмкін, өз кезегінде, бұл жатырдан «құйылған» қан кетулерге және/немесе контрацепциялық әсерінің төмендеуіне әкелуі мүмкін.
Тактика
Ферменттер индукциясын бірнеше күн қабылдаудан кейін-ақ байқауға болады. Ферменттердің ең жоғары индукциясы, әдетте, бірнеше апта ішінде байқалады. Препаратты тоқтатудан кейін ферменттердің индукциялануы 4 аптаға жуық уақыт бойы сақталуы мүмкін.
Қысқа мерзімді емдеу
Бауырдың микросомалық ферменттерінің индуктор-препараттарымен емделіп жүрген әйелдерге, Силует препаратын қолдануға қосымша, контрацепциялық бөгеу әдісін немесе контрацепцияның өзге әдісін уақытша пайдалану ұсынылады. Бөгеу әдісі индуктор-препараттар қабылдаудың бүкіл кезеңі бойына және ем аяқталған соң 28 күн бойы пайдаланылуы тиіс.
Егер ағымдағы қаптамадан соңғы БОК таблеткасын қабылдаудан кейін индуктор-препаратты қолдану жалғасса, таблеткалар қабылдаудағы әдеттегі үзіліссіз бірден жаңа қаптамадан таблеткалар қабылдауды бастау керек.
Ұзақ мерзімді емдеу
Бауырдың микросомалық ферменттерін индукциялайтын препараттармен ұзақ уақыт ем қабылдап жүрген әйелдерге контрацепцияның гормональді емес басқа сенімді әдісін пайдалану ұсынылады.
БОК клиренсін арттыратын заттар (микросомалық ферменттер индукциясы арқылы оның тиімділігін төмендететін), барбитураттар, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицинді қоса және сондай-ақ окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин және құрамында шілтер жапырақты шайқурай (Hypericum perforatum) бар препараттар болуы мүмкін.
БОК клиренсіне әртүрлі әсер ететін заттар
БОК-пен бірге қолданғанда құрамында АИТВ протеазасының тежегіштері (адамның иммундық тапшылық вирусы) және кері транскриптазаның нуклеозидтік емес тежегіштері бар көптеген біріктірілген препараттар, оның ішінде С гепатиті вирусының (СГВ) тежегіштерін қамтитын біріктірілімдер қан плазмасында эстрогендер немесе прогестиндер концентрациясын арттыруы немесе азайтуы мүмкін. Кейбір жағдайларда осындай өзгерістердің жиынтық әсері клиникалық мәнді болуы мүмкін.
Болжамды өзара әрекеттесулерді және тиісті нұсқауларды анықтау үшін АИТВ/СГВ еміне арналған қатарлас препараттарды медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтарда берілген ақпаратпен танысу керек.
Протеаза тежегіштерін немесе кері транскриптазаның нуклеозидтік емес тежегіштерін қабылдап жүрген әйелдер қандай да бір күмән болған жағдайда қосымша контрацепциялық бөгеу әдісін пайдалану қажет.
БОК клиренсін төмендететін заттар (ферменттер тежегіштері)
Ферменттер тежегіштерімен болуы мүмкін өзара әрекеттесудің клиникалық мәні анық емес күйде қалады. CYP3A4 изоферментінің күшті тежегіштерін бір мезгілде қолдану қан плазмасында эстроген және/немесе прогестин концентрациясының артуына әкелуі мүмкін. Эторикоксибті 60 және 120 мг/тәулік дозаларда құрамында 35 мкг этинилэстрадиол бар БОК-пен бір мезгілде қолданғанда қан плазмасында этинилэстрадиол концентрациясының, тиісінше, 1,4 және 1,6 есе артуы көрсетілген.
Силует препаратының басқа дәрілік препараттарға әсері
Пероральді контрацептивтер белгілі бір белсенді заттар метаболизміне ықпал етуі мүмкін. Тиісінше, қан плазмасында және тіндерде олардың концентрациялары жоғарылауы да (мысалы, циклоспорин), төмендеуі де (мысалы, ламотриджин) мүмкін.
Іn vitro алынған деректер оны емдік дозаларда қолданғанда CYP ферменттерінің диеногестпен тежелу ықтималдығының аз екенін айғақтайды.
Клиникалық деректер этинилэстрадиолдың CYP1A2 субстраттары клиренсін бәсеңдететінін және қан плазмасында олардың концентрацияларының әлсіз (мысалы, теофиллин) немесе орташа (мысалы, тизанидин) жоғарылауына ықпал ететінін көрсетеді.
Взаимодействия, связанные с индукцией микросомальных ферментов, между пероральными контрацептивами и другими лекарственными препаратами могут привести к прорывным кровотечениям и/или к снижению эффективности контрацепции. Эти эффекты были показаны для гидантоина, фенобарбитала, примидона, карбамазепина и рифампицина. Такие эффекты возможны также для рифабутина, эфавиренза, невирапина, оксикарбазепина, топирамата, фелбамата, ритонавира, гризеофульвина, и растительного лекарственного средства Зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum). Механизм этих взаимодействий основан на способности перечисленных препаратов индуцировать микросомальные ферменты печени.
По данным клинических наблюдений одновременное назначение с некоторыми антибиотиками (такими как ампициллин и тетрациклин) может привести к снижению эффективности контрацепции, причина этого явления неизвестна.
Женщины, принимающие вышеперечисленные лекарственные препараты в течение непродолжительного периода времени (до недели), должны дополнительно с приемом КОК временно использовать барьерные методы контрацепции, например, в течение периода приема одного из перечисленных лекарственных препаратов и 7 дней после их отмены.
Женщины, принимающие рифампицин, должны использовать барьерные методы контрацепции в течение периода приема рифампицина и 28 дней после его отмены. Если прием сопутствующего препарата приходится на конец приема таблеток из данной упаковки, прием следующей упаковки следует начать сразу, без обычного перерыва.
При длительном применении сопутствующего препарата, обладающего способностью индуцировать ферменты печени, врач может рассмотреть необходимость повышения дозы контрацептивных стероидов. Если этот подход приводит к возникновению нежелательных явлений (например, нерегулярных кровотечений) или снижению эффективности, необходимо использовать другой метод контрацепции.
Пероральные контрацептивы могут нарушать метаболизм некоторых лекарственных препаратов. Поэтому, концентрация этих препаратов в плазме и тканях может быть как повышенной (например, циклоспорин) так и пониженной (ламотриджин).
Лабораторные исследования
Применение контрацептивных стероидов может повлиять на результаты некоторых лабораторных исследований, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, а также на уровень в плазме транспортных белков, например, кортикостероид – связывающего глобулина и фракций липидов/липопротеинов, на параметры углеводного обмена, а также коагуляции и фибринолиза. Изменения обычно остаются в пределах нормальных значений.
Скидки
