Лекарственная форма
Таблетки с модифицированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой 6 мг/0,4 мг
Состав
Одна таблетка содержит
активные вещества:
- солифенацина сукцинат 6 мг
- тамсулозина гидрохлорид 0
- 4 мг
- вспомогательные вещества: маннитол
- мальтоза
- магния стеарат
- макрогол 7 000 000
- макрогол 8000
- вода очищенная
состав оболочки таблетки:
Опадрай красный 03F45072 (гипромеллоза 6 мПа-с - железа оксид красный (Е172)
- макрогол 8000)
Фармакодинамика
Механизм действия
Везомни – это комбинированный препарат, который содержит два активных вещества, солифенацин и тамсулозин. Данные активные вещества имеют независимые и взаимодополняющие механизмы действия при лечении симптомов нижних мочевых путей, связанных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, при наличии симптомов наполнения.
Солифенацин – селективный конкурентный ингибитор мускариновых рецепторов мочевого пузыря, преимущественно м3-подтипа, и имеет низкое или отсутствие сродства к различным другим рецепторам, ферментам и ионным каналам.
Тамсулозин – это альфа1-адреноблокатор. Он является селективным конкурентным блокатором постсинаптических ?1-адренорецепторов, особенно ?1А и ?1D подтипов, отвечающих за расслабление гладкой мускулатуры нижних мочевых путей.
Фармакодинамическое воздействие
Солифенацин облегчает симптомы наполнения мочевого пузыря (ирритативные симптомы), связанные с действием ацетилхолина, который активирует м3-холинорецепторы в мочевом пузыре. Ацетилхолин активизирует сократительную функцию стенки мочевого пузыря, что проявляется в виде ургентных позывов к мочеиспусканию или недержания мочи.
Тамсулозин облегчает симптомы опорожнения (обструктивные симптомы) путем расслабления гладкой мускулатуры предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры. Также уменьшает симптомы наполнения.
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность препарата была продемонстрирована в результате клинического исследования III фазы у пациентов с симптомами нижних мочевых путей на фоне доброкачественной гиперплазии предстательной железы. При приеме Везомни было отмечено статистически значимое уменьшение симптомов по шкале оценки ургентных позывов и частоты мочеиспускания, а также общей частоты мочеиспускания, среднего объема мочи, выделенного за одно мочеиспускание, и балла по подшкале IPSS-наполнение по сравнению с тамсулозином в форме контролируемого высвобождения (ОКАС). Данные улучшения сопровождаются значительным увеличением показателя качества жизни по шкале IPSS и показателя качества жизни по Опроснику оценки выраженности симптомов гиперактивности мочевого пузыря. Кроме того, Везомни не уступал тамсулозину ОКАС в уменьшении симптомов при оценке общего балла по шкале IPSS (p <0.001).
Фармакокинетика
Абсорбция
После многократного приема Везомни время достижения максимальной концентрации (tmax) для солифенацина варьировалось между 4,27 ч и 4,76 ч в разных исследованиях, для тамсулозина - между 3,47 ч и 5,65 ч соответственно. Максимальная концентрация в плазме (Сmax) для солифенацина варьировалась между 26,5 нг/мл и 32,0 нг/мл, для тамсулозина - между 6,56 нг/мл и 13,3 нг/мл. Значение площади под кривой «концентрация-время» (ППК) для солифенацина варьировалось от 528 нгч/мл до 601 нгч/мл, для тамсулозина – между 97.1 нгч/мл и 222 нгч/мл. Абсолютная биодоступность для солифенацина составляет около 90%, в то время как тамсулозин абсорбируется на 70-79%.
Выведение
После однократного приема Везомни время полувыведения (t1/2) для солифенацина варьируется от 49,5 ч до 53,0 ч, для тамсулозина – от 12,8 ч до 14,0 ч.
Информация о фармакокинетике активных веществ комбинированного препарата дополняет фармакокинетические свойства Везомни:
- Солифенацин
Абсорбция
Максимальная концентрация в плазме (Сmax) достигается через 3-8 часов
Время достижения максимальной концентрации (tmax) не зависит от дозы.Сmax и площадь под кривой «концентрация-время» (ППК) зависимости концентрации от времени увеличиваются пропорционально повышению дозы от 5 до 40 мг.Абсолютная биодоступность - 90%.
Распределение
Объем распределения солифенацина после внутривенного введения составляет примерно 600 л.Солифенацин в значительной степени (около 98%) связан с белками плазмы, преимущественно с ?1-кислым гликопротеином.
Метаболизм:
- Солифенацин активно метаболизируется печенью
- преимущественно изоферментом 3А4 (CYP3А4) системы цитохромом Р450.Однако существуют альтернативные метаболические пути
- посредством которых может осуществляться метаболизм солифенацина.Системный клиренс солифенацина составляет около 9
- 5 л/час
- а конечный период полувыведения равен 45-68 часам.После приема препарата внутрь в плазме помимо солифенацина были идентифицированы следующие метаболиты: один фармакологически активный (4R-гидроксисолифенацин) и три неактивных (N-глюкуронид
- N-оксид и 4R-гидрокси-N-оксид солифенацина)
Выведение:
- После однократного введения 10 мг 14С-меченого солифенацина спустя 26 дней около 70% радиоактивности было обнаружено в моче и 23% в фекалиях.В моче примерно 11% радиоактивности обнаружено в виде неизмененного активного вещества
- около 18% в виде N-оксидного метаболита
- 9% в виде 4R-гидрокси-N-оксидного метаболита и 8% в виде 4R-гидрокси метаболита (активный метаболит)
Тамсулозин
Абсорбция
Для тамсулозина в форме ОКАС абсорбция оценивается в 57% от введенной дозы.Тамсулозин характеризуется линейной фармакокинетикой.В равновесном состоянии концентрация тамсулозина в плазме достигает пика через 4-6 часов.
Распределение
Связь с белками плазмы – около 99%, объем распределения небольшой (около 0,2 л/кг).Метаболизм
Тамсулозин медленно метаболизируется в печени с образованием менее активных метаболитов.Большая часть тамсулозина представлена в плазме крови в неизмененной форме.Тамсулозин в основном метаболизируется в печени, преимущественно с участием изоферментов CYP3А4 и CYP2D6.
Выведение
После однократного приема 0,2 мг 14С-меченого тамсулозина через 1 неделю около 76% радиоактивности было выявлено в моче и 21% в кале.В моче около 9% радиоактивности было обнаружено в виде неизмененного активного вещества; около 16% в виде сульфата о-деэтилированного тамсулозина, и 8% в виде о-этоксифенокси уксусной кислоты.
Особенности фармакокинетики у отдельных категорий пациентов
Пожилые люди
В исследованиях клинической фармакологии и биодоступности возраст пациентов варьировался от 19 до 79 лет.После применения Везомни самые высокие показатели концентрации были выявлены у пожилых пациентов, хотя наблюдалось почти полное совпадение с отдельными показателями более молодых пациентов.Везомни можно использовать у пожилых пациентов.
Почечная недостаточность
Фармакокинетика Везомни не была изучена для пациентов с почечной недостаточностью.Указанные ниже данные отражают информацию, доступную по каждому компоненту препарата относительно пациентов с почечной недостаточностью.Солифенацин
ППК и Сmax солифенацина у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью незначительно отличаются от соответствующих показателей у здоровых добровольцев.У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ?30 мл/мин) экспозиция солифенацина значительно выше - увеличение Сmax составляет около 30%, ППК – более 100% и t1/2 – более 60%.Отмечена статистически значимая взаимосвязь между клиренсом креатинина и клиренсом солифенацина.Фармакокинетика у пациентов, которым проводится гемодиализ, не изучалась.Тамсулозин
Было проведено сравнение фармакокинетики тамсулозина у 6 пациентов с легкой и умеренной формой (30? клиренс креатинина <70 мл/мин/1,73м?) или умеренно-тяжелой формой (?30мл/мин/1,73?) почечной недостаточности и у 6 здоровых пациентов (клиренс креатинина ?90 мл/мин/1,73м?).В то время как наблюдалось изменение общей концентрации тамсулозина в плазме крови в результате изменения связи с альфа1-кислым гликопротеином, активная концентрация тамсулозина гидрохлорида, а также собственный клиренс оставались относительно стабильными.Фармакокинетика тамсулозина у пациентов с последней стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина < 10 мл/мин/1,73м?) не была изучена.
Печеночная недостаточность
Фармакокинетика Везомни не была изучена для пациентов с печеночной недостаточностью.Указанные ниже данные отражают информацию, доступную по каждому компоненту препарата относительно пациентов с печеночной недостаточностью.Солифенацин
У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) величина Cmax не меняется, ППК увеличивается на 60%, t1/2 увеличивается вдвое.Фармакокинетика у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не определялась.Тамсулозин
Было проведено сравнение фармакокинетики тамсулозина у 8 пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и у 8 здоровых пациентов.В то время как наблюдалось изменение общей концентрации тамсулозина в плазме крови в результате изменения связи с альфа1-кислым гликопротеином, активная концентрация тамсулозина гидрохлорида значительно не изменилась, а собственный клиренс неактивного тамсулозина умеренно изменился (32%).Фармакокинетика тамсулозина у пациентов с тяжелой формой печеночной недостаточности не была изучена.
Побочные действия
Везомни может вызвать побочные эффекты, связанные с м-холиноблокирующим действием солифенацина, чаще слабой или умеренной выраженности. Наиболее часто в ходе проведения клинических исследований с применением Везомни сообщалось о таких побочных эффектах, как сухость во рту (9,5%), запор (3,2%) и диспепсия (включая боли в животе – 2,4%). К другим общим нежелательным реакциям относятся головокружение (1,4%), нечеткость зрения (1,2%), усталость (1,2%) и расстройства эякуляции (включая ретгроградную эякуляцию – 1,5%). Острая задержка мочеиспускания (0,3%, редко) – это наиболее серьезный побочный эффект, который наблюдался в ходе лечения препаратом Везомни при проведении клинических исследований.
В таблице ниже колонка «Частота нежелательных реакций при приеме Везомни» отражает побочные реакции, зарегистрированные в ходе клинического исследования препарата Везомни.
Колонки «частота возникновения нежелательных реакций солифенацина и тамсулозина» отражают нежелательные реакции, о которых сообщалось в отношении отдельных компонентов (данные из инструкций лекарственных препаратов солифенацин 5 и 10 мг и тамсулозин 0,4 мг соответственно), и которые потенциально могут возникнуть при приеме препарата Везомни.
Частота побочных реакций определяется следующим образом:
- очень часто (?1/10)
- часто (?1/100 до <
- 1/10)
- нечасто (?1/1000 до <
- 1/100)
- редко (?1/10,000 до <
- 1/1000)
- очень редко (<
- 1/10,000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся в наличии данных)
Частота возникновения НР при приеме Везомни Частота возникновения НР относительно отдельных активных веществ
Солифенацин 5 мг и 10мг Тамсулозин 0,4 мг
Инфекции и инвазии
Инфекции мочевыводящих путей Нечасто
Цистит Нечасто
Нарушения со стороны иммунной системы
Анафилактическая реакция Неизвестно*
Нарушения метаболизма и питания
Снижение аппетита Неизвестно*
Гиперкалиемия Неизвестно*
Психические нарушения
Галлюцинации Очень редко*
Психоз Очень редко*
Бред Неизвестно*
Нарушения со стороны нервной системы
Головокружение Часто Редко* Часто
Сонливость Нечасто
Дисгевзия Нечасто
Головная боль Редко* Нечасто
Обморок Редко
Нарушения со стороны органов зрения
Нечеткость зрения Часто Часто
Интраоперационная нестабильность радужной оболочки Неизвестно*
Сухость глаз Нечасто
Глаукома Неизвестно*
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы
Сердцебиение Нечасто
Тахикардия типа «пируэт» Неизвестно*
Удлинение интервала QT на электрокардиограмме Неизвестно*
Фибрилляция предсердий Неизвестно*
Аритмия Неизвестно*
Тахикардия Неизвестно*
Ортостатическая гипотензия Нечасто
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
Ринит Нечасто
Сухость в носу Нечасто
Одышка Неизвестно*
Дисфония Неизвестно*
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Сухость во рту Часто Очень часто
Диспепсия Часто Часто
Запор Часто Часто Нечасто
Тошнота Часто Нечасто
Боль в животе Часто
ГЭРБ Нечасто
Диарея Нечасто
Сухость в горле Нечасто
Рвота Редко* Нечасто
Толстокишечная непроходимость Редко
Копростаз Редко
Кишечная непроходимость Неизвестно*
Дискомфорт в области живота Неизвестно*
Гепатобилиарные нарушения
Нарушение функции печени Неизвестно*
Повышение уровня печеночных ферментов Неизвестно*
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
Зуд Нечасто Редко* Нечасто
Сухость кожи Нечасто
Сыпь Редко* Нечасто
Аллергическая сыпь Очень редко* Нечасто
Синдром Стивенса-Джонсона Очень редко
Отек Квинке Очень редко* Редко
Мультиформная эритема Очень редко*
Эксфолиативный дерматит Неизвестно*
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата
Мышечная слабость Неизвестно*
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Задержка мочеиспускания Неизвестно Редко
Затруднение мочеиспускания Нечасто
Почечная недостаточность Неизвестно*
Нарушения со стороны репродуктивной системы
Нарушения эякуляции Часто Часто
Приапизм Очень редко
Нарушения общего состояния
Усталость Часто Нечасто
Периферический отек Нечасто
Астения Нечасто
* наблюдались после регистрации препарата.В связи с тем, что данные были получены методом спонтанных сообщений в период после регистрации, определение частоты и причинно-следственной связи с приемом тамсулозина и солифенацина представляется затруднительным.
Долгосрочные данные по безопасности Везомни
Виды и частота нежелательных реакций, которые наблюдались в ходе лечения в течение 1 года препаратом Везомни, совпадали с данными, которые наблюдались в ходе 12-недельного исследования.Препарат хорошо переносился, и не было выявлено особых нежелательных реакций, связанных с длительным приемом препарата.
Пожилые люди
Побочные эффекты, возникающие у пожилых людей, были аналогичны по эффектам, возникающим у более молодых пациентов.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
С осторожностью
Везомни следует с осторожностью назначать пациентам с:
- - тяжелой почечной недостаточностью
- - риском задержки мочеиспускания
- - с желудочно-кишечными обструктивными заболеваниями
- - с риском пониженной моторики желудочно-кишечного тракта
- - с грыжей пищеводного отверстия диафрагмы
- гастроэзофагеальным рефлюксом и пациентам
- одновременно принимающим лекарственные препараты (например
- бисфосфонаты)
- которые могут вызвать или усилить эзофагит
- - с периферической нейропатией
- - у пациентов с такими факторами риска
- как синдром удлинения интервала QT и гипокалиемия
- наблюдалась пролонгация интервала QT и тахикардия типа «пируэт»
Другие причины частого мочеиспускания (сердечная недостаточность или болезни почек) должны быть оценены до начала приема Везомни.
Если присутствует инфекция мочевыводящих путей, необходимо начать соответствующую антибактериальную терапию.
У некоторых пациентов, получавших лечение солифенацином после регистрации препарата, была отмечена анафилактическая реакция.При развитии анафилактических реакций лечение Везомни должно быть прекращено и не должно возобновляться.
Как и при использовании других ?1-адреноблокаторов, при лечении тамсулозином в отдельных случаях может наблюдаться снижение артериального давления, которое в редких случаях может привести к обморочному состоянию.Следует предупредить пациентов, начинающих принимать Везомни, о необходимости при первых признаках ортостатической гипотензии (головокружение, слабость) присесть или прилечь и оставаться в этом положении до тех пор, пока признаки не исчезнут.
У некоторых пациентов, принимающих или ранее принимавших тамсулозина гидрохлорид, во время оперативного вмешательства по поводу катаракты и глаукомы отмечалось развитие синдрома интраоперационной нестабильности радужной оболочки глаза (синдром узкого зрачка), который может привести к осложнениям во время операции или в послеоперационном периоде.Не рекомендуется начинать терапию Везомни у пациентов, которым запланирована операция по поводу катаракты или глаукомы.Целесообразность отмены терапии Везомни за 1-2 недели до операции по поводу катаракты или глаукомы до сих пор не доказана.Во время предоперационного обследования пациентов хирург и врач-офтальмолог должны учитывать, принимает или принимал ли данный пациент Везомни.Это необходимо для подготовки к возможности развития во время операции синдрома интраоперационной нестабильности радужной оболочки глаза.
Везомни следует использовать с осторожностью в комбинации с сильными и умеренными ингибиторами CYP3A4, например, верапамилом, кетоконазолом, ритонавиром, нелфинавиром, итраконазолом.Препарат не следует использовать у пациентов с нарушением метаболизма изофермента CYP2D6 в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4 или сильными ингибиторами CYP2D6, например, пароксетином.
Пациенты с почечной недостаточностью
Везомни может применяться пациентами с легкой и умеренной почечной недостаточностью (КК>30 мл/мин), но с осторожностью следует применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (КК? 30 мл/мин), для которых максимальная суточная доза – одна таблетка Везомни (6 мг/0,4 мг).
Пациенты с печеночной недостаточностью
Везомни может применяться пациентами с легкой печеночной недостаточностью (балл по шкале Чайлд-Пью ? 7).Пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) следует принимать препарат с осторожностью (максимальная суточная доза – одна таблетка Везомни (6 мг/0,4 мг)).Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (балл по шкале Чайлд-Пью выше 9) применение Везомни противопоказано.
Беременность и период лактации
Препарат Везомни применяется только у мужчин.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Исследования воздействия препарата Везомни на способность управлять транспортными средствами и заниматься потенциально опасными видами деятельности не проводились.Однако пациент должен быть информирован о возможном возникновении головокружения, нечеткости зрения, усталости и реже сонливости, что может отрицательно сказаться на способности управлять автомобилем и работать с механизмами.
Показания
- лечение симптомов наполнения (ирритативных симптомов), от умеренных до сильно выраженных (ургентные позывы к мочеиспусканию, учащенное мочеиспускание), и симптомов опорожнения (обструктивных симптомов), связанных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы у мужчин, у которых отсутствует адекватный ответ на монотерапию.
Противопоказания
- гиперчувствительность к активным компонентам препарата или к вспомогательным веществам
- проведение гемодиализа
- тяжелая печеночная недостаточность
- тяжелая почечная недостаточность или умеренная печеночная недостаточность при одновременном лечении сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, например, кетоконазолом
- наличие тяжелых желудочно-кишечных заболеваний (включая токсический мегаколон), миастении и закрытоугольной глаукомы, а также рисков развития данных заболеваний.
- ортостатическая гипотензия
- детский и подростковый возраст до 18 лет
Лекарственное взаимодействие
Взаимодействие с ингибиторами CYP3A4 и CYP2D6
Одновременное применение солифенацина и кетоконазола (200 мг в день), мощного ингибитора изофермента CYP3А4, вызывало двукратное увеличение площади под кривой «концентрация-время» (в дальнейшем – ППК) солифенацина, а в дозе 400 мг/день - трехкратное увеличение.
Одновременное применение тамсулозина с кетоконазолом в дозировке 400 мг/день приводит к увеличению Cmax и ППК тамсулозина в 2,2 и 2,8 раза соответственно.
Поскольку одновременное введение с сильными ингибиторами CYP3A4, такими как кетоконазол, ритонавир, нелфинавир и итраконазола может привести к увеличению воздействия как солифенацина так и тамсулозина, Везомни следует использовать с осторожностью в сочетании с сильными ингибиторами CYP3A4. Везомни не следует давать вместе с сильными ингибиторами CYP3A4 пациентам, у которых фенотипически снижен метаболизм CYP2D6, или тем, кто уже использует сильные ингибиторы CYP2D6.
Одновременный прием Везомни с верапамилом (умеренный ингибитор CYP3A4) приводит к увеличению Cmax и ППК тамсулозина в 2,2 раза и увеличению Cmax и ППК солифенацина приблизительно в 1,6 раза.
Одновременное назначение тамсулозина со слабым ингибитором CYP3A4 циметидином (400 мг каждые 6 часов) привело к 1,44 кратному увеличению ППК тамсулозина, в то время как Сmax существенно не изменился.
Везомни может использоваться вместе со слабыми ингибиторами CYP3A4.
Одновременный прием тамсулозина с сильным ингибитором CYP2D6 пароксетином (20мг/день) приводит к увеличению Cmax и ППК тамсулозина в 1,3 и 1,6 раза соответственно.
Поскольку солифенацин и тамсулозин метаболизируются изоферментом CYP3А4, возможны фармакокинетические взаимодействия с индукторами изофермента CYP3А4 (например, рифампицином).
Другие взаимодействия
Солифенацин
Солифенацин может снизить эффект лекарственных препаратов, стимулирующих моторику желудочно-кишечного тракта, например, метоклопрамида и цизаприда.
Исследования in vitro показали, что в терапевтических концентрациях солифенацин не ингибирует изоферменты CYP1A1/2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3А4. Поэтому маловероятно, что солифенацин изменит клиренс лекарств, метаболизируемых этими изоферментами.
Прием солифенацина не вызывал изменений фармакокинетики R-варфарина или S-варфарина или их влияния на протромбиновое время.
Прием солифенацина не оказывает воздействия на фармакокинетику дигоксина.
Тамсулозин
Одновременное назначение других блокаторов ?1-адренорецепторов может привести к гипотензивному эффекту.
Диазепам, пропранолол, трихлорметиазид, хлормадинон, амитриптилин, диклофенак, глибенкламид, симвастатин и варфарин не изменяют свободную фракцию тамсулозина в плазме человека in vitro. В свою очередь, тамсулозин также не изменяет свободные фракции диазепама, пропранолола, трихлорметиазида и хлормадинона. Диклофенак и варфарин могут увеличивать скорость выведения тамсулозина.
При одновременном применении с фуросемидом отмечено некоторое снижение концентрации, однако это не требует изменения дозы, поскольку концентрация препарата остается в пределах нормального диапазона.
Исследования in vitro показали, что в терапевтических концентрациях тамсулозин не ингибирует изоферменты CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3А4. Поэтому маловероятно, что тамсулозин изменит клиренс лекарств, метаболизируемых этими изоферментами.
При назначении тамсулозина вместе с атенололом, эналаприлом или теофиллином взаимодействий обнаружено не было.
Скидки
