АССУБЕКС 0,015 N28 ТАБЛ П/О

Лекарственная форма

Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 15 мг



Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 15 мг

Состав

Үлбірлі қабықпен қапталған бір таблетканың құрамында

белсенді зат - ривароксабан 15 мг, 20 мг

қосымша заттар:

• таблетканың ядросы: натрий лаурилсульфаты
• лактоза
• полоксамер 188
• микрокристалды целлюлоза
• натрий кроскармеллозасы
• магний стеараты
• сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы
• қабығы: гипромеллоза
• титанның қостотығы (E 171)
• макрогол 3350
• темірдің қызыл тотығы (Е 172)
  
  
  
  Одна таблетка
• покрытая пленочной оболочкой содержит
  
  активное вещество - ривароксабан 15 мг
• 20 мг
  
  вспомогательные вещества:
  
  ядро таблетки: натрия лаурилсульфат
• лактоза
• полоксамер 188
• целлюлоза микрокристаллическая
• натрия кроскармеллоза
• магния стеарат
• кремния диоксид коллоидный безводный

оболочка:

• гипромеллоза
• титана диоксид (E171)
• макрогол 3350
• железа оксид красный (Е172)

Описание внешнего вида, запаха, вкуса

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой красного цвета с гравировкой «15» на одной стороне и гладкие на другой (для дозировки 15 мг).

Побочные действия

Жағымсыз реакциялардың түйіндемесі

Жиі (≥1/100 - < 1/10 дейін),

- анемия (оның ішінде сәйкес зертханалық көрсеткіштер)

- бас айналуы, бас ауыруы

- көз тіндеріне қан құйылуы (оның ішінде конъюнктивалық қан құйылу)

- гипотензия, гематома

- мұрыннан қан кету, қан түкіру

- қызыл иектен қан кету, асқазан-ішектен қан кету (оның ішінде ректальді қан кету), іштің ауыруы және асқазанмен, ішекпен байланысты ауыру, диспепсия, жүрек айнуы, іш қатуы А, диарея, құсу А.

- трансаминазалар деңгейінің жоғарылауы

- қышыну (оның ішінде жайылған қышынудың жиі емес жағдайлары), бөртпе, экхимоздар, терінің және тері астының қанталауы

- аяқ-қолдардың ауыруы А

- несеп-жыныс жолдарымен байланысты қан кетулер (оның ішінде гематурия және меноррагияB), бүйрек жеткіліксіздігі (оның ішінде креатинин деңгейінің, қандағы мочевинаның жоғарылауы)

- қызбаА, шеткері ісінулер, дене күшінің төмендеуі және сылбырлық (әлсіздік пен астенияны қоса)

- емшараларан кейін қан құйылу (оның ішінде операциядан кейінгі анемия және жарадан қан кету), соғылу, жарадан шыққан бөліністер A

Жиі емес (≥1/1000 - < 1/100 дейін),

- тромбоцитоз (тромбоциттер санының артуын қоса) А, тромбоцитопения

- аллергиялық реакциялар, аллергиялық дерматит, ангионевроздық ісіну және аллергиялық ісіну

- миішілік және бассүйекішілік қан құйылу, синкопалық жай-күй

- тахикардия

- ауыздың құрғауы

- бауыр жеткіліксіздігі, қандағы билирубин деңгейінің жоғарылауы, қандағы сілтілік фосфатаза деңгейінің жоғарылауы А, ГГТП деңгейінің жоғарылауы А

- есекжем

- гемартроз

- өзін нашар сезіну (дімкәстануды қоса)

- ЛДГ деңгейінің жоғарылауы А, липаза деңгейінің жоғарылауы А, амилаза деңгейінің жоғарылауы А

Сирек (≥ 1/10000 - < 1/1000 дейін),

- сарғаю, конъюгацияланған билирубиннің жоғарылауы, (АЛТ деңгейінің қатарлас жоғарылауымен немесе онсыз), холестаз, гепатит (оның ішінде гепатоцеллюлярлық зақымдану)

- бұлшықеттерге қан құйылу

- жергілікті ісінулер А

- қантамырлардың жалған аневризмасы С

Өте сирек (< 1/10000),

- анафилаксиялық шокты қоса, анафилаксиялық реакциялар

- Стивенс-Джонсон синдромы /уытты эпидермалық некролиз, DRESS-синдром

Белгісіз (қолда бар деректер негізінде баға беру мүмкін емес)

- қан кету аясындағы қысылу синдромы

- бүйрек жеткіліксіздігі/гипоперфузия туғызу үшін жеткілікті қан кету аясындағы бүйректің жедел жеткіліксіздігі



Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, принимающих ривароксабан, были кровотечения. Самыми частыми кровотечениями были носовое и желудочно-кишечное кровотечение.

Резюме побочных реакций

Часто (≥ от 1/100 до < 1/10),

- анемия (в том числе соответствующие лабораторные показатели)

- головокружение, головная боль

- кровоизлияние в ткани глаза (в том числе конъюнктивальные кровоизлияния)

- гипотензия, гематома

- носовое кровотечение, кровохарканье

- кровотечение из десен, желудочно-кишечное кровотечение (в том числе ректальное кровотечение), боли в животе и боли, связанные с желудком и кишечником, диспепсия, тошнота, запорА, диарея, рвотаА

- повышение уровня трансаминаз

- зуд (в том числе нечастые случаи генерализованного зуда), cыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния

- боли в конечностяхА

- кровотечения, связанные с мочеполовыми путями (в том числе гематурия и меноррагияB), почечная недостаточность (в том числе повышение уровня креатинина, мочевины в крови)

- лихорадкаA, периферические отеки, снижение физической силы и вялость (включая общую слабость и астению)

- постпроцедурное кровотечение (в том числе послеоперационная анемия и кровотечение из раны), ушиб, раневая секрецияА

Нечасто (≥ от 1/1000 до < 1/100),

- тромбоцитоз (включая повышение количества тромбоцитов)А, тромбоцитопения

- аллергические реакции, аллергический дерматит, ангионевротический и аллергический отек

- внутричерепное кровоизлияние и кровоизлияние в мозг, синкопальное состояние

- тахикардия

- сухость во рту

- печеночная недостаточность, повышенный уровень билирубина, повышенный уровень щелочной фосфатазы кровиA, повышенный уровень ГГТА

- крапивница

- гемартроз

- плохое самочувствие (включая недомогание)

- повышение уровня ЛДГА, повышение уровня липазыА, повышение уровня амилазыА

Редко (≥ 1/10000 до < 1/1000),

-желтуха, повышенный коньюгированный билирубин (с или без сопутстсвующего повышения АЛТ), холестаз, гепатит (в т.ч. гепотоцеллюлярное поражение)

- мышечное кровоизлияние

- местные отекиA

- сосудистая псевдо-аневризмаC

Очень редко (< 1/10000),

- анафилактические реакции, включая анафилактический шок

- синдром Стивенса- Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром

Неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных)

- синдром сдавливания на фоне кровотечения

- почечная недостаточность/острая почечная недостаточность на фоне кровотечения, достаточного, чтобы вызвать гипоперфузию



A:

• наблюдались у взрослых пациентов в случае проведения профилактики ВТЭ после эндопротезирования коленного или тазобедренного сустава
  
  B: наблюдались как очень частые при лечении тромбоза глубоких вен и ТЭЛА, а также профилактике их рецидива у женщин в возрасте <
• 55 лет

C:

• наблюдались как нечастые в рамках профилактики осложнений при ОКС (после чрескожных коронарных вмешательств)
  
  * Все побочные реакции
• зарегистрированные у пациентов в III фазе исследования или в пострегистрационном периоде
  
  Применялся предварительно заданный избирательный подход к сбору данных по нежелательным явлениям.Поскольку частота возникновения нежелательных реакций не увеличилась
• а новых нежелательных реакций выявлено не было
• данные из исследования COMPASS не были включены для расчета частоты выше

Особенности продажи

рецептурные

Показания

Қолданылуы

- жүректің созылмалы жеткіліксіздігі, гипертензия, ≥75 жас шамасы, қант диабеті, бұрын болған инсульт немесе транзиторлық ишемиялық шабуыл сияқты бір немесе бірнеше қауіп факторларымен жүрекшелердің клапандық емес фибрилляциясы бар ересек пациенттерде инсульт пен жүйелі эмболияның профилактикасы

- ересектерде терең веналар тромбозы (ТВТ) мен өкпе артериясының тромбоэмболиясын (ӨАТЭ) емдеу, сондай-ақ, ТВТ мен ӨАТЭ қайталануының профилактикасы.



-профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий при наличии одного или нескольких факторов риска, таких как хроническая сердечная недостаточность, гипертензия, возраст ≥75 лет, сахарный диабет, предшествующий инсульт или транзиторная ишемическая атака.

- лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых.

Противопоказания

гиперчувствительность к активному веществу или же любому из вспомогательных веществ

активное клинически значимое кровотечение

нарушение или состояние, считающееся значимым фактором риска массивного кровотечения. Таковыми могут быть имеющаяся или недавно имевшая место язва желудка, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавняя травма головного или спинного мозга, недавнее хирургическое вмешательство на головном, спинном мозге или офтальмологическая операция, недавнее внутричерепное кровоизлияние, диагностированное или предполагаемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные аномалии развития, сосудистые аневризмы или патология крупных сосудов спинного или головного мозга

сопутствующая терапия любыми другими антикоагулянтами, такими как нефракционированный гепарин (НГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, далтепарин и т.д.), производные гепарина (фондапаринукс и т.д.), пероральные антикоагулянты (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и т.д.), за исключением особых случаев перехода на другую антикоагулянтную терапию или когда НГ вводится в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера

заболевание печени, сопровождающееся коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по классификации Чайлда-Пью

беременность и грудное вскармливание

Лекарственное взаимодействие

CYP3A4 цитохромы мен Р гликопротеин тежегіштері

Ривароксабанды кетоконазолмен (тәулігіне бір рет 400 мг) немесе ритонавирмен (тәулігіне екі рет 600 мг) бірге енгізу ривароксабанның орташа AUC концентрацияларының 2,6/2,5 есе ұлғаюына және ривароксабанның орташа Сmax көрсеткіштерінің 1,7/1,6 есе ұлғаюына алып келген, бұл фармакодинамикалық әсерлерінің едәуір күшеюімен қатар жүрген, ол қан кетулердің даму қаупін жоғарылатуы мүмкін. Сондықтан да Ассубекс препаратын кетоконазол, итраконазол, вориконазол және позаконазол сияқты зеңге қарсы азолдық препараттармен, немесе АИТВ протеазасы тежегіштерімен жүйелі ем қабылдап жүрген пациенттерге қолдану ұсынылмайды. Ол заттар CYP3A4-тің де, Р гликопротеиннің де күшті тежегіштері болып табылады.

Ривароксабанның CYP3A4 немесе Р гликопротеин арқылы жүретін шығарылу жолдарының біреуін ғана қатты бәсеңдететін әсер етуші заттар ривароксабанның плазмадағы концентрациясын аз дәрежеде арттырады. Мысалы, CYP3A4 күшті тежегіші және Р гликопротеиннің орташа тежегіші болып саналатын кларитромицин (тәулігіне екі рет 500 мг), ривароксабанның орташа AUC 1,5 есе және Сmax 1,4 есе жоғарылауын туғызған. Кларитромицинмен өзара әрекеттесуі пациенттердің көпшілігінде клиникалық тұрғыдан елеулі болмауы ықтимал, бірақ жоғары қауіп тобындағы пациенттерде әлеуетті маңызы болуы мүмкін.

CYP3A4 пен Р гликопротеинді орташа бәсеңдететін эритромицин (тәулігіне үш рет 500 мг), ривароксабанның орташа AUC мен Сmax 1,3 есе жоғарылауына әкелді. Эритромицинмен өзара әрекеттесуі пациенттердің көпшілігінде клиникалық тұрғыда маңызды емес сияқты, алайда жоғары қауіп тобындағы пациенттерде елеулі болуы мүмкін.

Бүйректің жеңіл жеткіліксіздігі бар пациенттерде эритромицин (тәулігіне үш рет 500 мг) бүйрек функциясы қалыпты пациенттермен салыстырғанда, ривароксабанның орташа AUC бір есе және Сmax 1,6 есе жоғарылауына әкелді. Бүйректің орташа жеткіліксіздігі бар пациенттерде эритромицинді қабылдау, бүйрек функциясы қалыпты пациенттермен салыстырғанда, орташа AUC 2,0 есе және Сmax 1,6 есе жоғарылауын туғызды. Бүйрек функциясы бұзылғанда эритромициннің әсері күшейеді.

CYP3A4 орташа тежегіші болып саналатын флуконазолды (тәулігіне бір рет 400 мг) қолдану ривароксабанның орташа AUC мәндерінің 1,4 есе ұлғаюына және орташа Cmax 1,3 есе ұлғаюына алып келеді. Флуконазолмен өзара әрекеттесуі пациенттердің көпшілігінде клиникалық тұрғыдан маңызды болмауы ықтимал, бірақ жоғары қауіп тобындағы пациенттерде әлеуетті маңызы болуы мүмкін.

Дронедаронды қолдану жөніндегі клиникалық деректер шектеулі болғандықтан, оны ривароксабанмен бірге қолданудан аулақ болған жөн.

Антикоагулянттар

Эноксапаринді (бір реттік 40 мг дозасы) және ривароксабанды (бір реттік 10 мг дозасы) біріктіріп қолданғаннан кейін, Ха антифакторына аддитивті әсері байқалған, мұндайда қанның ұю көрсеткіштерінің (протромбин уақыты (ПУ), ішінара белсенділенген тромбопластин уақыты (ІБТУ)) қосымша өзгерістері болмаған. Эноксапарин ривароксабанның фармакокинетикасына әсер етпеген.

Қан кетулер қаупінің жоғарылығына байланысты, пациенттер басқа антикоагулянттармен бірге қолданғанда сақтық танытуы керек.

ҚҚСП/ тромбоциттер агрегациясының тежегіштері

Ривароксабанды (15 мг) және напроксенді (500 мг) бірге тағайындаудан кейін, қан кету уақытының клиникалық тұрғыдан елеулі ұзаруы байқалмаған. Дегенмен, кейбір пациенттерде фармакодинамикалық әсері айқынырақ болуы мүмкін.

Ривароксабан мен ацетилсалицил қышқылын (500 мг) бірге қолданғанда, клиникалық тұрғыдан елеулі фармакокинетикалық және фармакодинамикалық өзара әрекеттесулер байқалған жоқ.

Клопидогрел (300 мг екпінді дозасы, содан соң

75 мг демеуші дозасымен) ривароксабанмен (15 мг) фармакокинетикалық өзара әрекеттесу көрсеткен жоқ, алайда, кейбір пациенттерде қан кету уақытының тромбоциттер агрегациясымен немесе Р-селектинге немесе GPIIb/IIIa рецепторлар санымен өзара байланыссыз едәуір ұзарғаны байқалды.

ҚҚСП (ацетилсалицил қышқылын қоса) мен тромбоциттер агрегациясының тежегіштерін бір мезгілде тағайындағанда сақтық таныту керек, өйткені бұл препараттар, әдетте, қан кету қаупін арттырады.

СКҚІТ/СНКҚІТ

Басқа антикоагулянттар жағдайындағы сияқты, СКҚСТ немесе СНКҚІТ-мен бірге қолданған жағдайда, олардың тромбоциттерге әсеріне байланысты, пациенттер қан кетудің жоғарылау қаупіне ұшырауы ықтимал. Ривароксабанның клиникалық бағдарламасында бір мезгілде пайдаланғанда, барлық емдеу топтарында ауқымды немесе шағын, клиникалық тұрғыдан елеулі қан кетулер жиілігінің жоғарырақ болғаны байқалды.

Варфарин

Пациенттердің К дәруменінің антагонисі варфариннен (ХҚҚ 2,0 - 3,0) ривароксабанға (20 мг) немесе ривароксабаннан (20 мг) варфаринге (ХҚҚ 2,0 - 3,0) ауысуы, протромбин уақытын/ХҚҚ (Неопластин) қарапайым жиынтықтау кезіндеге қарағанда айқынырақ ұлғаюымен қатар жүрді (ХҚҚ жекелеген мәндері 12,0-ге жетуі мүмкін), ал ІБТУ-ге, Ха фактор белсенділігінің және тромбиннің эндогенділік әлеуетінің (ТЭӘ) бәсеңдеуіне әсері аддитивті болды.

Мұндай өтпелі кезеңде ривароксабанның фармакодинамикалық әсерлерін зерттеу қажет болған жағдайда, варфариннің әсері болмайтын қажетті тестілер ретінде, Ха антифакторының белсенділігін анықтауды, протромбиназа-индукцияланған ұю уақытын (PiCT) және HepTest пайдалануға болады. Варфариннің соңғы дозасын қабылдаудан кейін төртінші күні барлық зерттеулер (соның ішінде ПУ, ІБТУ, Ха фактор тежелуі мен ТЭӘ (тромбиннің эндогенділік әлеуеті) тек қана ривароксабанның әсерін көрсетеді.

Өтпелі кезеңде варфариннің фармакодинамикалық әсерлерін зерттеу қажет болған жағдайда, ривароксабанның қан плазмасындағы қалдық концентрациясы аясында(ривароксабанның алдыңғы дозасын қабылдағаннан кейін 24 сағаттан соң) ХҚҚ анықтауды пайдалануға болады, өйткені, сол сәтте ривароксабанның бұл зерттеуге әсері барынша аз болады.

Варфарин мен ривароксабан арасында фармакокинетикалық өзара әрекеттесулер байқалған жоқ.

CYP3A4 индукторлары

Ривароксабан мен CYP3A4 күшті индукторы рифампицинді бірге қабылдау ривароксабанның орташа AUC шамамен 50%-ға төмендеуіне және оның фармакодинамикалық әсерлерінің параллель азаюына алып келген. Ривароксабанды CYP3A4 басқа күшті индукторларымен (мысалы, фенитоинмен, карбамазепинмен, фенобарбиталмен немесе кәдімгі шайқураймен (шілтер жапырақты шайқураймен) бірге қолдану да ривароксабанның плазмадағы концентрациясының төмендеуіне алып келуі мүмкін. Сондықтан, пациентті тромбоз белгілері мен симптомдарын мұқият қадағаламай тұрып, CYP3A4 күшті индукторларымен бірге қабылдаудан аулақ болу керек.

Қатарлас емнің басқа да препараттары

Ривароксабан мен мидазолам (CYP3A4 субстраты), дигоксин (Р гликопротеинінің субстраты) немесе аторвастатин (CYP3A4 пен Р гликопротеинінің субстраты) немесе омепразол (протондық помпа тежегіші) арасында клиникалық тұрғыдан елеулі фармакокинетикалық немесе фармакодинамикалық өзара әрекеттесулер байқалған жоқ. Ривароксабан CYP3A4 сияқты CYP негізгі изоформаларын тежемейді және индукцияламайды.

Зертханалық көрсеткіштер

Ривароксабан өзінің әсер ету механизміне байланысты қан ұюының көрсеткіштеріне (яғни, ПУ, ІБТУ, HepTest) әсер етеді деп күтіледі.

Арнайы сақтандырулар

Барлық емдеу кезеңі бойында тағайындалған антикоагуляттық ем аясында клиникалық бақылау жүргізу ұсынылады.

Кейбір жағымсыз реакциялардың сипаттамасы

Фармакологиялық әсер ету механизмін ескерсек, ривароксабанды қолдану кез келген ағзалар мен тіндерден жасырын немесе айқын қан кету қаупінің жоғарылауымен қатар жүруі мүмкін, ол геморрагиядан кейінгі анемияға әкеліп соғуы ықтимал. Белгілері, симптомдары мен ауырлығы (өлім жағдайларын қоса) орналасуы мен ауырлық дәрежесіне немесе қан кетудің және/немесе анемияның ауқымдылығына байланысты ауытқып тұрады. Шырышты қабықтардан (мысалы, мұрыннан, асқазан-ішектен, қызыл иектен, сондай-ақ қынаптан патологиялық қан кету мен неғұрлым ауқымды етеккірлік қан кетуді қоса, урогенитальді ағзалардан) қан кетулер және анемия КДА емдеумен салыстырғанда, ривароксабанмен ұзақ уақыт емдеген кезде жиірек байқалды. Демек, тиісті клиникалық бақылаумен қатар, егер бұл орынды деп саналса, жасырын қан кетуді анықтау үшін гемоглобин/гематокрит деңгейін анықтау пайдалы болуы мүмкін. Қан кетудің даму қаупі пациенттердің кейбір топтарында, мысалы, бақыланбайтын ауыр артериялық гипертензиясы бар және/немесе гемостазға әсер ететін препараттармен қатарлас ем қабылдап жүрген пациенттерде жоғарылауы мүмкін.

Етеккірлік қан кетулер қарқындырақ және/немесе ұзағырақ болуы мүмкін.

Геморрагиялық асқынулар әлсіздікпен, бозарумен, бас айналуымен, бас ауыруымен, түсініксіз ісінумен, ентігумен немесе түсініксіз шокпен көрініс беруі мүмкін. Кей жағдайларда, анемияның салдарынан кеуде ауыруы сияқты миокард ишемиясы симптомдары немесе стенокардия байқалған.

Ривароксабанды қолданған жағдайда ауыр қан кетудің салдарынан қысылу синдромы және гипоперфузия нәтижесіндегі бүйрек жеткіліксіздігі сияқты асқынулар да белгілі болған. Сондықтан, антикоагулянттарды қабылдап жүрген кез келген пациенттің жағдайын бағалағанда, қан құйылу мүмкіндігін қарастыру керек.



Қан кету қаупі

Басқа антикоагулянттарды қолданғандағы сияқты, Ассубекс қабылдайтын пациенттерді қан кету белгілерін анықтау үшін мұқият қадағалау қажет. Қан кету қаупі жоғары пациенттерді емдеуде Ассубексті сақтықпен пайдалану ұсынылады. Ауыр қан кету дамыған жағдайда, Ассубекс препаратын қабылдау тоқтатылуға тиіс.

Клиникалық зерттеулерде шырышты қабықтардан (мысалы, мұрыннан, асқазан-ішектен, қызыл иектен, сондай-ақ қынаптан патологиялық қан кету мен неғұрлым ауқымды етеккірлік қан кетуді қоса, урогенитальді ағзалардан) қан кетулер және анемия КДА емдеумен салыстырғанда ривароксабанмен ұзақ уақыт емдеген кезде жиірек байқалды. Демек, тиісті клиникалық бақылаумен қатар, егер бұл орынды деп саналса, жасырын қан кетуді анықтау үшін гемоглобин/гематокрит деңгейін анықтау пайдалы болуы мүмкін.

Пациенттердің төменде сипатталған бірнеше қосалқы топтарында қан кету қаупінің жоғарылығы байқалған. Бұл пациенттер емдеу басталғаннан қан кету мен анемияның белгілері мен симптомдарын анықтау үшін мұқият бақылауда болуға тиіс.

Гемоглобин деңгейінің немесе артериялық қысымның түсініксіз төмендеуі жағдайында, қан кету көзін іздеу қажет.

Ривароксабанмен емдеу жүйелі әсеріне мониторинг жүргізуді қажет етпейді, алайда ерекше жағдайларда Xa факторы тежелуінің калибрленген сандық тесті көмегімен ривароксабанның деңгейін анықтау, ривароксабанның әсері туралы деректер клиникалық деңгейде қабылданатын шешімдерге ықпал етуі мүмкін кезде, мысалы, артық дозаланғанда және шұғыл операцияда, пайдалы болуы мүмкін.

Бүйрек функциясының бұзылуы

Бүйректің ауыр жеткіліксіздігі бар (креатинин клиренсі <30 мл/мин) пациенттерде ривароксабанның қан плазмасындағы деңгейлері едәуір жоғарылауы мүмкін (орташа алғанда 1,6 есе), бұл қан кетулер қаупінің жоғарылауына әкелуі ықтимал. Ассубексті креатинин клиренсі 15-29 мл/минут пациенттерге сақтықпен қолдану керек. Креатинин клиренсі <15 мл/минут пациенттерге Ассубекс қолдану ұсынылмайды.

Ассубексті бүйрек жеткіліксіздігі бар, қан плазмасында ривароксабан концентрациясын арттыруға қабілетті басқа дәрілік заттарды бір мезгілде қабылдайтын пациенттерде сақтықпен қолдану керек.

Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі

Ассубекс препаратын азолдық зеңге қарсы препараттармен (кетоконазол, итраконазол, вориконазол және позаконазол сияқты) немесе АИТВ протеазасы тежегіштерімен (мысалы, ритонавир) жүйелі ем қабылдап жүрген пациенттерде қолдану ұсынылмайды. Бұл заттар CYP3A4-тің де, Р гликопротеиннің де күшті тежегіштері болып табылады, сондықтан ривароксабанның қан плазмасындағы концентрациясының клиникалық тұрғыдан елеулі жоғарылауын (орташа алғанда 2,6 есе) туғызуы мүмкін, бұл қан кету қаупінің жоғарылауына әкелуі мүмкін.

Гомеостазға теріс ықпал ететін препараттарды, мысалы, қабынуға қарсы стероидты емес препараттарды (ҚҚСП), ацетилсалицил қышқылын (АСҚ) және тромбоциттер агрегациясының тежегіштерін немесе серотонинді кері қармаудың іріктелген тежегіштерін (СКҚІТ), сондай-ақ серотонин мен норэпинефринді кері қармаудың іріктелген тежегіштерін (СНКҚІТ) бір мезгілде тағайындағанда сақтық таныту керек. Асқазан-ішек жолының ойық жара ауруының қаупі бар пациенттерге тиісті профилактикалық ем жүргізуді қарастыруға болады.

Қан кетудің басқа да қауіп факторлары

Тромбозға қарсы басқа да препараттар сияқты, ривароксабан төмендегідей қан кету қаупі жоғары пациенттерге ұсынылмайды:

• • қан кетулерге туа біткен немесе жүре пайда болған бейімділік
  
  • бақылауға келмейтін ауыр артериялық гипертония
  
  • асқазан-ішек жолының белсенді ойық жараларсыз
• әлеуетті түрде геморрагиялық асқынуларға әкелуі мүмкін басқа аурулары (мысалы
• ішектің қабыну аурулары
• эзофагит
• гастрит және гастроэзофагеальді рефлюкс)
  
  • қантамырлық ретинопатия
  
  • анамнездегі бронхоэктаздар немесе өкпеден қан кету
  
  Жүректің жасанды клапаны бар пациенттер
  
  Ривароксабанды жуырда қолқа клапанының транскатетерлік протезделуін (ҚКТП) бастан өткерген пациенттерде тромбоздардың профилактикасы үшін қолдануға болмайды

Ривароксабанды жүректің жасанды клапаны бар пациенттерде қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелмеген; демек, пациенттердің мұндай популяциясында ривароксабанның талапқа сай антикоагулянттық әсері туралы деректер жоқ.Ондай пациенттерді Ассубекс препаратымен емдеу ұсынылмайды.

Антифосфолипидтік синдромы бар пациенттер

Анамнезінде тромбозы бар, антифосфолипидтік синдром диагнозы қойылған пациенттерге ривароксабанды қоса, тікелей пероральді антикоагулянттарды (ТПОАК) тағайындау ұсынылмайды.Атап айтқанда, үш (жегілік антикоагулянтқа, антикардиолипиндік антиденелерге және бета-2-гликопротеинге антиденелерге) оң нәтижесі бар пациенттерде ТПОАК емдеу К дәрумені антагонистерімен еммен салыстырғанда, тромбоздық құбылыстардың қайталану жиілігінің артуымен байланысты болуы мүмкін.

Жүрекшелердің клапандық емес фибрилляциясы бар, стент орнатумен ТКА жүргізілетін пациенттер

Негізгі мақсаты жүрекшелердің клапандық емес фибрилляциясы бар, стент орнатумен ТКА жүргізілетін пациенттердегі қауіпсіздігін бағалау болып табылатын интервенциялық зерттеудің клиникалық деректері қолжетімді.Бұл популяциядағы тиімділігі туралы деректер шектеулі.Анамнезінде инсульт/транзиторлық ишемиялық шабуыл (ТИШ) болған мұндай пациенттер үшін қолжетімді деректер жоқ.

ӨАТЭ бар гемодинамикалық тұрақсыз пациенттер немесе тромболизисті немесе өкпенің эмболэктомиясын қажет ететін пациенттер

Ассубексті өкпе артериясының тромбоэмболиясы және гемодинамика тұрақсыздығы бар немесе тромболизис немесе өкпенің эмболэктомиясы жүргізілуі мүмкін пациенттерде фракцияланбаған гепариннің баламасы ретінде қолдану ұсынылмайды, өйткені ривароксабанның аталған клиникалық жағдайлар кезіндегі қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған.

Жұлынға жасалатын/эпидуральді анестезия немесе пункция

Нейроаксиальді анестезияны (жұлынға жасалатын/эпидуральді анестезия) немесе жұлынға жасалатын/эпидуральді пункцияны жүргізген жағдайда, тромбоэмболиялық асқынулардың профилактикасы үшін тромбозға қарсы препараттарды қабылдап жүрген пациенттерде эпидуральді немесе жұлындағы гематоманың даму қаупі байқалады, ол ұзаққа созылатын немесе тұрақты салдануды туғызуы мүмкін.Ондай құбылыстардың даму қаупі операциядан кейін тұрақты эпидуральді катетерлерді пайдаланғанда немесе гемостазға ықпал ететін препараттарды қатарлас қабылдағанда жоғарылауы мүмкін.Қауіп жарақаттайтын немесе көп реттік эпидуральді немесе жұлынға жасалатын пункциядан кейін де артуы мүмкін.Пациенттер неврологиялық бұзылулардың (мысалы, аяқтың ұюы немесе әлсіздігі, ішектің немесе қуықтың дисфункциясы) белгілері мен симптомдарын анықтау мақсатымен тұрақты бақылауда болуға тиіс.Неврологиялық бұзылулар анықталған жағдайда дереу диагноз қою және емдеуді бастау керек.Нейроаксиальді араласымды жүргізбес бұрын, дәрігер антикоагулянттарды қабылдап жүрген пациенттерде немесе тромбоз профилактикасы үшін антикоагулянттарды тағайындау көзделетін пациенттерде қаупімен салыстырғандағы ықтимал пайдасына баға беруге тиіс.Мұндай жағдайларда 15 мг/20 мг ривароксабанды қолданудың клиникалық тәжірибесі жоқ.

Ривароксабанды бір мезгілде қолданумен және нейроаксиальді (эпидуральді/жұлынға жасалатын) анестезияны немесе жұлын пункциясын жүргізумен байланысты қан кетудің ықтимал қаупін төмендету үшін, ривароксабанның фармакокинетикалық бейінін ескеру керек.Эпидуральді катетерді орнатуды немесе алып тастауды немесе люмбальді пункцияны ривароксабанның антикоагулянттық әсері төмен деп бағаланған кезде жүргізген дұрыс.Алайда, әр пациентте антикоагулянттық жеткілікті әлсіз әсерге қол жеткізудің дәл уақыты белгісіз.

Егер эпидуральді катетерді алып тастау қажет болса, онда жалпы ФК сипаттамаларын ескере отырып, ривароксабанды соңғы енгізуден кейін жартылай шығарылуының кемінде екі кезеңіне сәйкес келетін уақыт өтуі қажет, яғни жас пациенттерде 18 сағаттан және егде жастағы пациенттерде 26 сағаттан кем емес.Ривароксабанның келесі дозасын катетерді шығарып алғаннан кейін 6 сағат өтпейінше енгізбеу керек.



Жарақаттаумен жүргізілген пункция жағдайында ривароксабанды енгізуді 24 сағатқа кейінге қалдыру керек.

Инвазиялық емшаралар мен хирургиялық араласымдарға дейінгі және кейінгі дозалау жөніндегі нұсқаулар

Инвазиялық емшараны немесе хирургиялық араласымды жүргізу қажет болса, Ассубекс 15 мг/20 мг препаратын қабылдауды, мүмкін болса араласымға дейін кемінде 24 сағат бұрын тоқтату керек, мұндайда дәрігердің берген клиникалық бағасына назар аудару қажет.Егер емшараны кейінге қалдыруға болмайтын болса, араласымның шұғыл қажеттілігін ескере отырып қан кету қаупінің жоғарылығына баға беру керек.

Егер тиісті инвазиялық емшарадан немесе хирургиялық араласымнан кейін тиісті клиникалық көрсеткіштер бар болған жағдайда және талапқа сай гемостазға қол жеткізілсе, оны емдеуші дәрігердің растауы қажет, Ассубекс препаратын қабылдауды барынша тезірек қайта бастау керек.

Егде жастағы пациенттер

Жас шамасы ұлғайған сайын қан кету қаупі арта түсуі мүмкін.

Дерматологиялық реакциялар

Тіркеуден кейінгі бақылау барысында ривароксабанды қабылдаумен байланысты Стивенс-Джонсон синдромын /уытты эпидермалық некролизді және эозинофилиямен дәріден туындаған аса жоғары сезімталдық синдромын қоса, терінің күрделі реакциялары тіркелген. Пациенттер ондай реакциялардың ең үлкен қаупіне емдеу курсының басында ұшырайды:

• көпшілік жағдайларда реакцияның басталуы емдеудің алғашқы апталары ішінде орын алады

Күшті тері бөртпесі (мысалы, жайылған, қарқындылығы жоғары және/немесе күлбіреуіктердің түзілуімен сипатталатын) немесе шырышты қабықтардың зақымдануымен бірге аса жоғары сезімталдықтың кез келген басқа белгілері алғаш пайда болған кезден-ақ, ривароксабанды қабылдауды тоқтату керек.
Қосымша заттар туралы ақпарат

Ассубекс таблеткаларының құрамында лактоза бар.Сирек тұқым қуалайтын галактоза жақпаушылығы, толық лактаза тапшылығы немесе глюкоза-галактоза мальабсорбциясы сияқты жай-күйлері бар пациенттер бұл дәрілік затты қабылдамауы керек.


Жүктілік немесе лактация кезінде

Жүктілік

Ривароксабанның жүкті әйелдердегі қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталған жоқ.Тәжірибелік деректер ұрпақ өрбітуге уыттылығын анықтады.Ұрпақ өрбітуге уыттылық әлеуеті, ішкі қан кету қаупі және Ассубекс плацента арқылы өтетіндігінің дәлелдері бар болғандықтан, ривароксабанды жүктілік кезінде қолдануға болмайды.
Бала туу әлеуеті бар әйелдер ривароксабанмен емделу кезінде жүктіліктің басталуынан сақтануы керек.
Емшек емізу

Ривароксабанның бала емізіп жүрген әйелдердегі қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған.Тәжірибелік деректер ривароксабанның сүтке бөлініп шығатынын көрсетеді.Осы деректерді ескере отырып, Ассубексті емшек емізу кезінде қолдануға болмайды.Емшек емізуді тоқтату, не болмаса емдеуді тоқтату/ тоқтата тұру туралы шешім қабылдануы қажет.


Препараттың көлік құралын және қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Ривароксабан автокөлікті және механикалық құрылғыларды басқару қабілетіне өте аз әсер етеді.Естен тану жағдайлары (жиілігі:

• жиі емес) немесе бас айналуы (жиілігі: жиі) туралы хабарланған

Ондай реакциялар байқалған пациенттер автокөлікті немесе механикалық құрылғыларды басқарудан бас тартуы керек.

Ингибиторы цитохрома CYP3A4 и гликопротеина Р

Совместное введение ривароксабана с кетоконазолом (400 мг один раз в сутки) или ритонавиром (600 мг два раза в сутки) приводило к увеличению средних концентраций AUC ривароксабана в 2,6/2,5 раза и к увеличению средних показателей Cmax ривароксабана в 1.7/1,6 раза, что сопровождалось значительным усилением фармакодинамических эффектов, способных повлечь за собой увеличение риска кровотечений.Поэтому применение препарата Ассубекс не рекомендовано для пациентов, получающих системную терапию азоловыми противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ.Эти вещества являются сильными ингибиторами как CYP3A4, так и гликопротеина Р.Действующие вещества, сильно угнетающие только один из путей выведения ривароксабана, опосредованных или CYP3A4 или гликопротеином Р, в меньшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови.Например, кларитромицин (500 мг два раза в сутки), который считается сильным ингибитором CYP3A4 и умеренным ингибитором гликопротеина Р, вызывал увеличение средней AUC в 1,5 раза и Сmax ривароксабана в 1,4 раза.Взаимодействие с кларитромицином, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, однако может быть потенциально значимым для пациентов с высоким риском.
Эритромицин (500 мг три раза в сутки), умеренно подавляющий CYP3A4 и гликопротеин Р, приводил к увеличению средней AUC и Сmax ривароксабана в 1,3 раза.Взаимодействие с эритромицином, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, однако может быть существенным для пациентов, находящихся в группе высокого риска.У субъектов с легкой почечной недостаточностью эритромицин (500 мг три раза в сутки) приводил к однократному повышению средней AUC ривароксабана и увеличению Сmax в 1,6 раза, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.У пациентов с умеренной почечной недостаточностью прием эритромицина вызывал повышение средней AUC в 2,0 раза и Сmax в 1,6 раза, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.Влияние эритромицина усиливается при нарушении функции почек.Применение флуконазола (400 мг один раз в сутки), который считается ингибитором CYP3A4 средней интенсивности, приводило к 1,4-кратному увеличению средних значений AUC и 1,3-кратному увеличению средней Cmax ривароксабана.Взаимодействие с флуконазолом, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, однако может быть потенциально значимым для пациентов с высоким риском.

Поскольку клинические данные по применению дронедарона ограничены, его одновременного применения с ривароксабаном следует избегать.Антикоагулянты

После комбинированного применения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и ривароксабана (однократной дозы 10 мг) наблюдался аддитивный эффект на антифактор Ха при отсутствии дополнительных изменений показателей свертываемости крови (протромбиновое времы (ПВ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)).Эноксапарин не влиял на фармакокинетику ривароксабана.В связи с повышенным риском кровотечений пациентам следует соблюдать осторожность в случае применения совместно с другими антикоагулянтами.НПВП/ингибиторы агрегации тромбоцитов

После совместного назначения ривароксабана (15 мг) и напроксена (500 мг) клинически значимого увеличения времени кровотечения не наблюдалось.Однако у некоторых пациентов возможен более выраженный фармакодинамический ответ.При совместном применении ривароксабана и ацетилсалициловой кислоты (500 мг) клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось.Клопидогрел (ударная доза 300 мг с последующей поддерживающей дозой 75 мг) не показал фармакокинетического взаимодействия с ривароксабаном (15 мг), однако у некоторых пациентов наблюдалось значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов или количеством рецепторов к Р-селектину и GPIIb/IIIa.Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторов агрегации тромбоцитов, поскольку эти препараты, как правило, повышают риск кровотечения.СИОЗС/ИОЗСН

Как и с другими антикоагулянтами, существует вероятность того, что пациенты подвергаются повышенному риску кровотечения в случае сочетанного применения с СИОЗС или ИОЗСН из-за их влияния на тромбоциты.При одновременном использовании в клинической программе ривароксабана во всех группах лечения отмечена более высокая частота массивных или немассивных клинически значимых кровотечений.Варфарин

Переход пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО 2,0−3,0) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин (МНО 2,0−3,0) сопровождался увеличением протромбинового времени/МНО (Неопластин) более выраженным, чем при простом суммировании (отдельные значения МНО могут достигать 12,0), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности фактора Ха и эндогенного потенциала тромбина (ЭПТ) было аддитивным.Если требуется проведение исследования фармакодинамических эффектов ривароксабана во время такого переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые варфарин не влияет, можно использовать активность антифактора Ха, протромбиназо-индуцированное время свертывания (PiCT) и HepTest.На четвертый день после приема последней дозы варфарина все исследования (в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование фактора Ха и ЭПТ) отражают только воздействие ривароксабана.В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода можно использовать определение МНО на фоне остаточной концентрации ривароксабана в плазме крови (через 24 часа после приема предыдущей дозы ривароксабана), поскольку в этот момент ривароксабан оказывает на это исследование минимальное влияние.Фармакокинетических взаимодействий между варфарином и ривароксабаном не отмечено.Индукторы CYP3A4

Совместный прием ривароксабана и сильного индуктора CYP3A4 рифампицина приводил к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50 % и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов.Совместное применение ривароксабана с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем обыкновенным (зверобоем пронзеннолистным)) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме.Поэтому следует избегать совместного приема с сильными индукторами CYP3A4 до тех пор, пока пациент тщательно не осмотрен на предмет признаков и симптомов тромбоза.Другие лекарственные препараты сопутствующей терапии

Клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат гликопротеина Р), аторвастатином (субстрат CYP3A4 и гликопротеина Р) или омепразолом (ингибитор протонной помпы) не отмечалось.Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует основные изоформы CYP, такие как CYP3A4.Лабораторные показатели

Ожидается, что благодаря своему механизму действия ривароксабан влияет на показатели свертываемости крови (т.е.ПВ, АЧТВ, HepTest).