Лекарственная форма
Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 20 мг
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг
Состав
Бір таблетканың құрамында
белсенді зат - лефлуномид 20.0 мг,
қосымша заттар:
- старлак
- повидон K-30
- натрий кроскармеллозасы
- натрий лаурилсульфаты
- сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы
- тазартылған тальк
- ** Opadry KB White
- тазартылған су
**Қабықтың құрамы Opadry KB White:
- макрогол (ПЭГ) поливинил спиртінің егілген сополимері
- 1-винил-2-пирролидон-винилацетатты сополимер
- титанның қостотығы (Е171)
- каолин
- натрий лаурилсульфаты
Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы
Сопақша пішінді, екі беті дөңес, ақ түсті үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар.
Одна таблетка содержит
активное вещество - лефлуномид 20 мг,
вспомогательные вещества:
- старлак
- повидон К-30
- натрия кроскармеллоза
- натрия лаурилсульфат
- кремния диоксид коллоидный безводный
- тальк
- состав оболочки: колликоат IR белый: колликоат IR
- коллидон VA 64
- титана диоксид (Е 171)
- каолин
- натрия лаурилсульфат
Фармакодинамика
ЛЕФНО - изоксазол қатарының иммуномодуляциялайтын препараты. Антипролиферативтік, иммуномодуляциялайтын (иммуносупрессивтік) және қабынуға қарсы әсер береді.
ЛЕФНО ревматоидтық артриттің белсенді түрі кезінде буындардың зақымдану симптомдарын азайтады және зақымдануының үдеуін баяулатады. ЛЕФНО емдік әсері 1 айдан соң айқындала бастайды, 3-6 айға қарай тұрақтанады және барлық емдеу курсы бойына сақталады.
ЛЕФНО 20 мг демеуші дозасының тиімділік нәтижелері айтарлықтай жағымды, бірақ қауіпсіздігіне қатысты нәтижелер күніне 10 мг демеуші дозасының пайдасын айғақтайды.
ЛефноТМ – иммуномодулирующий препарат изоксазолового ряда. Оказывает антипролиферативное, иммуномодулирующее (иммуносупрессивное) и противовоспалительное действие. Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дегидрооротат-дегидрогеназу и оказывает антипролиферативное действие на активированные лимфоциты, которые играют важную роль в патогенезе ревматических заболеваний, таких как ревматоидный артрит, псориатический артрит, а также при кожных проявлениях псориаза, который является аутоимунным Т - клеточно - опосредованным заболеванием.
ЛефноТМ уменьшает симптомы и замедляет прогрессирование поражения суставов при активной форме ревматоидного артрита. Терапевтический эффект ЛефноТМ очевиден через 1 месяц, стабилизируется к 3-6 месяцу и сохраняется в течение всего курса лечения.
Результаты эффективности 20 мг поддерживающей дозы ЛефноТМ более благоприятны, но результаты безопасности свидетельствуют в пользу поддерживающей дозы 10 мг/день.
Фармакокинетика
Сіңірілуі
Препараттың сіңірілуі ас ішуге байланыссыз және 82 - 95% құрайды.
А771726 метаболитінің Cmax бір рет қабылданған дозасынан кейін 1-24 сағат ішінде анықталады. А771726 фармакокинетикалық параметрлері 5 мг-ден 25 мг дейінгі дозалары кезінде тікелей тәуелділікке ие. Бұл зерттеулерде клиникалық әсері А771726 плазмалық концентрациясымен және лефлуномидтің тәуліктік дозасымен тығыз байланысты. Тәулігіне 20 мг дозасы кезінде А771726 орташа Css 35 мкг/мл құрады.
Таралуы
Плазмада А771726 альбуминмен жылдам байланысады. А771726 байланыспаған фракциясы 0,62% құрайды. А771726 белсенді метаболитінің байланысуы ауытқып тұрады және ревматоидтық артриті бар науқастарда немесе бүйректің созылмалы жеткіліксіздігі кезінде біраз төмендейді. Лефлуномид өзінің белсенді метаболиті А771726-ға жылдам өзгереді (ішек қабырғасы мен бауырдағы бастапқы метаболизмі арқылы). Плазмада, несеп пен нәжісте лефлуномидтің іздік мөлшерлері анықталалды. Анықталатын бірден-бір метаболиті, препараттың негізгі қасиеттеріне in vivo жауапты А771726 болып табылады.
Биотрансформациясы
Лефлуномид бір негізгі (А771726) метаболитке және 4-трифлуорометилаланинді қоса, бірнеше қосалқы метаболитке дейін метаболизденеді. Лефлуномидтің А771726-ға биотрансформациясы мен А771726 өзінің кейінгі метаболизмі бірнеше фермент арқылы бақыланады және микросомалық және басқа жасуша фракцияларында орын алады.
Элиминациясы
А771726 организмнен шығарылуы баяу, клиренсі 31 мл/сағатты құрайды. T1/2 - 2 аптаға жуық. Несеппен глюкуронидтер - лефлуномид туындылары түрінде, және оксанил қышқылы - А771726 туындысы түрінде тең дәрежеде және нәжіспен өзгеріссіз күйде шығарылады.
ЛефноТМ путем первичного метаболизма в стенке кишечника и в печени быстро превращается в активный метаболит А771 726, с которым связана практически вся активность ЛефноТМ и который является единственным определяемым метаболитом, выявленным в следовых количествах в плазме крови, моче, кале.
Всасывание
Абсорбция препарата не зависит от приема пищи и составляет 82 - 95%.
Cmax метаболита А771726 определяется в течение 1-24 часа после однократно принятой дозы. Фармакокинетические параметры А771726 имеют прямую зависимость при дозах от 5 мг до 25 мг. В этих исследованиях клинический эффект тесно связан с плазменной концентрацией А771726 и суточной дозой лефлуномида. При дозе 20 мг/сут средняя Css А771726 составляла 35 мкг/мл.
Распределение
В плазме А771726 быстро связывается с альбумином. Несвязанная фракция А771726 составляет 0,62%. Связывание активного метаболита А771726 варьирует и несколько снижается у больных ревматоидным артритом или при хронической почечной недостаточности. Лефлуномид быстро превращается в свой активный метаболит А771726 (первичный метаболизм в кишечной стенке и печени). В плазме, моче и кале определяются следовые количества лефлуномида. Единственным определяемым метаболитом является А771726, ответственный за основные свойства препарата in vivo.
Метаболизм
Лефлуномид метаболизируется до одного главного (А771726) метаболита и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифлуорометилаланин. Биотрансформация лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм самого А771726 контролируются несколькими ферментами и происходят в микросомальных и других клеточных фракциях.
Выведение
Выведение А771726 из организма медленное, клиренс составляет 31 мл/ч. T1/2 - около 2 недель. Выводится в равной степени с мочой в виде глюкуронидов - производных лефлуномида, и оксаниловой кислоты – производного А771 726 и с калом в неизмененном виде.
Фармакокинетика при почечной недостаточности
Фармакокинетика активного метаболита А771726 после введения однократной пероральной 100 мг дозы у больных, находящихся на хроническом амбулаторном перитонеальном диализе (ХАПД), подобна таковой у здоровых. Выведение А771726 осуществлялось быстрее у больных, находящихся на гемодиализе, что не обусловлено извлечением препарата в диализате.
Фармакокинетика при печёночной недостаточности
Данные о фармакокинетике препарата у больных с печёночной недостаточностью отсутствуют. Активный метаболит А771726 интенсивно связывается с белками и выводится из организма в ходе печёночного метаболизма и секреции желчи. Эти процессы могут быть нарушены при дисфункции печени.
Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста
Данные по фармакокинетике у больных пожилого возраста (старше 65 лет) малочисленны, но они не противоречат фармакокинетическим данным, полученным у больных среднего возраста.
Побочные действия
Жиі
- лейкопения (лейкоциттер саны 2×109/л)
- жеңіл аллергиялық реакциялар
- дене салмағының азаюы
- бас ауыруы, бас айналуы, парестезия, шеткері нейропатия
- артериялық қысымның аздап жоғарылауы
- диарея, жүрек айну, құсу, ауыз қуысының шырышты қабығының зақымдануы (мысалы, афтоздық стоматит, ауыз қуысының шырышты қабығының ойық жаралануы), іштің ауыруы, колит, микроскопиялық колитті қоса
- «бауыр» трансаминазалары (әсіресе, АЛТ, сирек - гамма-глутамилтрансфераза (гамма - ГТ), сілтілік фосфатаза, билирубин белсенділігінің жоғарылауы
- шаштың көп түсуі, экзема, бөртпе (макулопапулезді бөртпені қоса), қышыну, терінің құрғауы
- тендосиновит
- анорексия, салмақ жоғалту (әдетте болымсыз), астения
Жиі емес
- анемия, тромбоцитопения (тромбоциттер саны 100 ×109/л)
- есекжем
- гипокалиемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия
- дәм сезудің бұзылуы
- есекжем
- сіңірдің үзілуі
Сирек
- панцитопения, лейкопения (лейкоциттер саны 2×109/л), эозинофилия
- ЛДГ жоғарылауы
- артериялық қысымның күрт жоғарылауы
- өліммен аяқталуы мүмкін интерстициальді өкпе аурулары (интерстициальді пневмонитті қоса)
- гепатит, сарғаю / холестаз
- өліммен аяқталуы мүмкін ауыр инфекциялар мен сепсистің дамуы. Мұндай хабарламалардың көбінде пациенттер басқа да иммуносупрессиялық ем алған және ревматизмдік аурудан бөлек, пациенттердің инфекцияларға бейімдігін арттыруы мүмкін қатар жүретін аурулары болған.
Иммуносупрессиялық әсері бар дәрілік препараттар пациентті оппортунистік инфекцияларды қоса, инфекцияларға сезімтал ете түсуі мүмкін.
Риниттің, бронхиттің және пневмонияның пайда болу жиілігі аздап артуы мүмкін.
Қатерсіз, қатерлі және нақтыланбаған жаңа түзілімдер
Кейбір иммуносупрессиялық препараттарды пайдаланған кезде қатерлі жаңа түзілімдер қаупі, әсіресе лимфопролиферативтік аурулардың даму қаупі ұлғаятыны белгілі.
Өте сирек
- агранулоцитоз
- ауыр анафилаксиялық / анафилактоидты реакциялар, васкулит, оның ішінде терінің некроздық васкулиті
- панкреатит
- бауыр жеткіліксіздігі, өліммен аяқталуы мүмкін жедел бауыр некрозы сияқты бауырдың ауыр зақымданулары
- уытты эпидермалық некролиз, Стивенс-Джонсон синдромы, мультиформалы эритема
Белгісіз
- гипоурикемия
- өкпе гипертензиясы
- тері қызыл жегісі, пустулезді псориаз немесе псориаздың өршуі, эозинофилиямен және жүйелі симптомдармен дәрілік реакция (DRESS-синдром), терінің ойық жарасы
- бүйрек жеткіліксіздігі
- шәуһет концентрациясының, сперматозоидтардың жалпы саны мен қозғалғыштығының елеусіз төмендеуін жоққа шығаруға болмайды
- гипоурикемия
- почечная недостаточность
- обратимое снижение концентрации спермы, общего числа и быстрой поступательной подвижности сперматозоидов
- риск развития злокачественных новообразований
Очень часто (1-10%)
- лейкопения (число лейкоцитов ? 2?109/л)
- аллергические реакции
- потеря аппетита, диарея, тошнота, рвота, боль в животе
- незначительная потеря веса
- усталость (слабость)
- головная боль, головокружение
- парестезии
- умеренное повышение артериального давления
- эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки полости рта
- повышение показателей печёночной функции (трансаминаз, особенно, АЛТ, реже – гамма-глутамилтрансфераза (гамма - ГТ), щелочной фосфатазы, билирубина
- повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК)
- усиленное выпадение волос, экзема, сухость кожи, сыпь, зуд
- тендовагинит, разрыв сухожилий
Часто (0,1-1%)
- уменьшение числа эритроцитов и тромбоцитов (число тромбоцитов ? 100 ?109/л)
- снижение уровня калия, фосфатов в крови
- беспокойство, повышенная тревожность
- нарушение вкусовых ощущений
- крапивница
- повышение уровня холестерина, триглицеридов в крови
Редко (0,01-0,1%)
- эозинофилия, лейкопения, панцитопения
- тяжёлая форма повышения артериального давления
- печёночная недостаточность (гепатит, холестаз, желтуха), острый некроз печени, которые могут приводить к летальному исходу
- повышение восприимчивости к инфекциям, в т.ч. оппортунистическим (в частности, ринит, бронхит и пневмония), а также тяжёлые инфекции, в том числе сепсис с возможным летальным исходом
- интерстициальная болезнь лёгких, в том числе интерстициальный пневмонит, с возможным летальным исходом. Кашель и одышка могут служить основанием для отмены терапии и проведения дальнейшего обследования
Очень редко (0,001% и менее)
- агранулоцитоз
- тяжелые аллергические реакции, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема
- васкулит
- периферическая нейропатия
- панкреатит
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Перед началом лечения ЛефноТМ нужно проверить артериальное давление крови и в дальнейшем периодически его проверять.
Возможны тяжёлые нежелательные эффекты (см. Побочные действия) даже после прекращения лечения ЛефноТМ, связанные с длительным периодом полувыведения активного метаболита лефлуномида (А771726) (от 1 до 4 недель). В случае развития токсичности, или если по каким-либо другим причинам требуется быстро вывести А771726 из организма, необходимо провести процедуру вымывания. При клинической необходимости эту процедуру можно повторить. Процедуры по вымыванию и другие рекомендуемые меры на случай запланированной или непреднамеренной беременности (см. «Беременность»). В случае язвенного стоматита прием ЛефноТМ нужно прекратить
Реакции со стороны печени
Во время лечения ЛефноТМ регистрировались редкие случаи тяжёлого поражения печени, в том числе с летальным исходом (большинство случаев наблюдалось в первые 6 месяцев лечения) зачастую при одновременном применении других гепатотоксических лекарственных средств. Необходимо строгое соблюдение рекомендаций по мониторингу (см. «Способ применения и дозы»). В случае увеличения АЛТ (ГПТ) в 2-3 раза по сравнению с верхним пределом нормы может потребоваться снижение дозы с 20 мг до 10 мг и еженедельный контроль активности ферментов. Если более, чем двукратное превышение верхнего предела нормы АЛТ (ГПТ) сохраняется или же, если превышение верхнего предела нормы АЛТ более, чем троекратное, тогда ЛефноТМ нужно отменить и начать процедуры по вымыванию его из организма. После отмены ЛефноТМ мониторинг печёночных ферментов рекомендуется продолжать до тех пор, пока уровни печёночных ферментов не нормализуются.
В связи с возможностью аддитивных гепатотоксических эффектов рекомендуется воздерживаться от приёма алкоголя в ходе лечения ЛефноТМ.
Поскольку активный метаболит лефлуномида, А771726, очень хорошо связывается с белками и выводится из организма в ходе метаболизма в печени с помощью билиарной секреции, вероятно, что плазменные уровни А771726 у больных с гипопротеинемией будут повышены.
Гематологические реакции
У больных с анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией в анамнезе, а также у больных с нарушением функции костного мозга и у больных с риском угнетения костного мозга, возрастает угроза развития гематологических нарушений. В случае развития таких эффектов, может потребоваться проведение процедур по вымыванию для снижения концентрации А771726 в плазме.
В случае тяжёлых гематологических реакциях, в том числе панцитопении, нужно отменить ЛефноТМ и любые применяемые одновременно миелосупрессивные препараты и начать процедуры по вымыванию лефлуномида.
Переход на другое лечение
Поскольку ЛефноТМ долго находится в организме, перевод больного на другой МБПРС (например, метотрексат) без проведения процедуры вымывания может повысить риск развития тяжелых побочных явлений даже по истечении длительного времени с момента перевода (например, кинетические взаимодействия, органная токсичность).
Недавнее лечение гепатотоксическими или гематотоксическими МБПРС (например, метотрексатом) может привести к повышению риска развития тяжелых побочных эффектов, поэтому введение лечения ЛефноТМ необходимо тщательно взвесить с учетом пользы и риска, и в первое время после перехода на другую терапию рекомендуется проводить более строгий мониторинг.
Инфекции
Применение ЛефноТМ может повысить восприимчивость больных к инфекциям, в том числе оппортунистическим инфекциям, вследствие иммуносуппрессивных свойств. Инфекции могут носить более тяжёлый характер и, следовательно, требуют раннего и интенсивного лечения. В случае развития тяжёлых, неконтролируемых инфекций может понадобиться прерывание лечения ЛефноТМ и необходимость начать процедуру по вымыванию, как описано ниже.
Необходим тщательный мониторинг больных с реактивностью на туберкулин из-за риска реактивации туберкулеза.
Деторождение (рекомендации для мужчин)
Больные мужчины должны знать о возможной токсичности для плода, передаваемой через отца. Необходимо также обеспечить надёжную контрацепцию во время лечения. Специальных данных о риске токсичности для плода, передаваемом через отца, нет. Для сведения к минимуму возможного риска мужчинам, желающим иметь ребёнка, может потребоваться прекращение приёма ЛефноТМ и приём холестирамина по 8 г, 3 раза в день, в течение 11 дней или по 50 г порошка активированного угля, 4 раза в день, в течение 11 дней. Вначале измеряют концентрацию активного метаболита А771726 в плазме крови. Через 14-дней плазменную концентрацию А771726 определяют вновь. Когда обе концентрации ниже 0,02 мг/л и после не менее, чем 3 месячного периода выжидания риск фетотоксичности очень мал.
Лактоза
ЛефноТМ не должны принимать больные с редкими наследственными состояниями непереносимости глюкозы, лактозной недостаточности Лаппа или синдромом малабсорбции глюкозы и галактозы, так как ЛефноТМ содержит лактозу.
Беременность
Активный метаболит лефлуномида, А771726, вызывает тяжёлые дефекты развития, поэтому препарат ЛефноТМ противопоказан во время беременности.
Женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции в ходе лечения и в течение 2 лет после окончания лечения (см. «Период выжидания») или до 11 дней после окончания лечения (см. «Процедура вымывания»).
Процедуры по выведению лекарства для быстрого снижения концентрации активного метаболита лефлуномида в крови могут уменьшить угрозу, которую соединение представляет для плода.
Прежде, чем начать лечение ЛефноТМ, нужно исключить беременность. Необходимо предупредить больных, что в случае любой задержки менструации или при наличии любой другой причины, позволяющей предположить наличие беременности, им нужно сразу же сообщить об этом врачу, чтобы сделать тест на беременность. Если он окажется положительным, то врач и больная должны обсудить риск, которому подвергается беременность. Возможно, что быстрое снижение концентрации активного метаболита в крови с помощью описанной ниже процедуры выведения лекарственного средства из организма при первой же задержке менструации может снизить риск, которому подвергается плод со стороны лефлуномида.
Женщинам, находящимся на лечении ЛефноТМ и желающим забеременеть, рекомендуется проводить одну из следующих процедур для того, чтобы быть уверенными в том, что плод не подвергнется воздействию токсичных концентраций А771726 (намеченная концентрация ниже 0,02 мг/л).
Период выжидания:
- Ожидается
- что в течение длительного времени концентрация А771726 в плазме крови может превышать 0
- 02 мг/л
Ожидается, что его концентрация уменьшается до уровня ниже 0,02 мг/л по истечении 2 лет после прекращения лечения ЛефноТМ.
Первый раз плазменную концентрацию А771726 измеряют по истечении 2-летнего периода выжидания.Далее, не ранее, чем через 14-дневный период нужно вновь измерить плазменную концентрацию А771726.Если оба измерения показали концентрацию ниже 0,02 мг/л, то тератогенного риска не ожидается.
Процедура вымывания
После прекращения лечения ЛефноТМ:
- - холестирамин принимают в дозе 8 г 3 раза в день
- в течение 11 дней
- - в качестве альтернативы принимают по 50 г порошка активированного угля
- 4 раза в день
- в течение 11 дней
После любой из процедур вымывания необходимы контроль с помощью двух отдельных тестов с интервалом не менее 14 дней и соблюдение полуторамесячного периода выжидания между первым показателем плазменной концентрации ниже 0,02 мг/л и оплодотворением.
Женщин детородного возраста нужно ставить в известность о необходимости соблюдения 2-летнего периода выжидания после прекращения лечения ЛефноТМ прежде, чем им можно будет забеременеть.Если период выжидания продолжительностью около 2 лет в условиях надёжной контрацепции неприемлем, можно посоветовать профилактическую процедуру вымывания.
Холестирамин и активированный уголь могут влиять на всасывание эстрогенов и прогестогенов, поэтому надёжность контрацепции пероральными препаратами во время процедуры вымывания с помощью холестирамина или порошка активированного угля не может быть гарантирована.Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
В случае возникновения побочных эффектов, таких как головокружение, способность больного к концентрации внимания и адекватным реакциям может быть нарушена.В таких случаях больному нужно воздержаться от управления автомобилем и рабочими механизмами.
Показания
Лефлуномид мынадай ересек пациенттерді емдеуге қолданылады:
- - ревматоидты артриті бар
- белсенді фаза
- псориаздық артриті бар - белсенді фаза
Лефлуномид показан для лечения взрослых пациентов с:
- - ревматоидным артритом
- активная фаза
- псориатическим артритом - активная фаза
Противопоказания
- әсер етуші затқа, негізгі белсенді метаболиті терифлуномидке немесе препараттың қосымша заттарының кез келгеніне аса жоғары сезімталдық (әсіресе алдында болған Стивенс-Джонсон синдромы, уытты эпидермалық некролиз, мультиформалы эритема)
- иммунитет тапшылығының ауыр жағдайлары, соның ішінде ЖИТС
- бауыр функциясының ауыр бұзылулары
- сүйек кемігі қаны түзілуінің айқын бұзылулары немесе басқа себептердің (ревматоидтық және псориаздық артриттен басқа) нәтижесіндегі анемия, лейкопения, тромбоцитопения
- ауыр ағымды инфекциялар
- орташа немесе ауыр бүйрек жеткіліксіздігі
- ауыр гипопротеинемия, соның ішінде нефроздық синдром кезінде
- жүктілік және бала емізу кезеңі
- емдеу кезінде немесе емдеуден кейін сенімді контрацепцияны қолданбайтын ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдер, қан плазмасындағы белсенді метаболиті А771726 деңгейі 0,02 мг/л артық болған жағдайда
- балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерге.
ЛЕФНО® препаратын қабылдау кезеңінде тірі вакциналармен вакцинациялау ұсынылмайды.
- повышенная чувствительность к лефлуномиду или другим компонентам
препарата
- тяжелые иммунодефицитные состояния, в том числе СПИД
- тяжелые нарушения функции печени
- выраженные нарушения костномозгового кроветворения или анемия,
лейкопения, тромбоцитопения в результате других причин (кроме
ревматоидного артрита)
- инфекции тяжелого течения
- умеренная или тяжелая почечная недостаточность
- тяжелая гипопротеинемия, в том числе при нефротическом синдроме
- беременность и период лактации
- женщины репродуктивного возраста, которые не применяют надежной
контрацепции в период лечения или после лечения, при условии, что
уровень активного метаболита А771 726 в плазме крови составляет более
0,02 мг/л
- детский и подростковый возраст до 18 лет
-наследственная непереносимость лактозы, галактозы, дефицит лактазы, синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы
В период приема ЛефноТМ не рекомендуется вакцинация живыми вакцинами.
Лекарственное взаимодействие
У больных с ревматоидным артритом фармакокинетического взаимодействия между ЛефноТМ (10-20 мг в день) и метотрексатом (10-25 мг в неделю) обнаружено не было.
Пациентам, уже принимающим нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и/или кортикостероиды, приём этих препаратов можно продолжать, приступив к лечению ЛефноТМ.
Одновременный прием женщинами ЛефноТМ совместно с трёхфазными, пероральными противозачаточными средствами, содержащими 30 мкг этинилэстрадиола, не снижает контрацептивный эффект, а фармакокинетика активного метаболита А771726 остается в прогнозированных пределах.
Ферменты, участвующие в метаболизме лефлуномида и его метаболитов, точно неизвестны. Исследование взаимодействия с циметидином (неспецифический ингибитор цитохрома Р450) доказывает отсутствие существенного взаимодействия. После сопутствующего введения однократной дозы ЛефноТМ пациентам, получавшим многократные дозы рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома Р450), максимальные уровни А771726 возросли, примерно, на 40%, тогда как AUC существенно не изменилась. Механизм этого эффекта неясен.
Активный метаболит А771726 угнетает активность цитохрома Р4502С9 (CYP2C9). При приеме ЛефноТМ одновременно с НПВС, метаболизируемыми CYP2C9, проблем безопасности не наблюдается.
Применение ЛефноТМ совместно с противомалярийными препаратами, используемыми при ревматических заболеваниях (например, хлороквин и гидроксихлороквин), с золотом для внутримышечного или перорального введения, D-пеницилламином, азатиоприном и прочими иммуносупрессивными средствами (за исключением метотрексата) до настоящего времени не изучалось. Риск, сопряжённый с комбинированной терапией, в особенности, с длительной, неизвестен.
Нерекомендуемые комбинации
- в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксических или гематотоксических лекарственных средств (например, метотрексата) с ЛефноТМ, или когда приём этих препаратов начинают после лечения ЛефноТМ без соблюдения периода вымывания возможно усиление побочных реакций. Совместное применение ЛефноТМ (10-20 мг в день) вместе с метотрексатом (10-25 мг в неделю) приводит к 2-3- кратному повышению активности печёночных ферментов. Следовательно, в начальной фазе после перехода на другую терапию необходим более строгий контроль почечных ферментов и гематологических параметров.
- совместное применение холестирамина или активированного угля больным, принимающим ЛефноТМ не рекомендуется, так как это ведёт к быстрому и значительному снижению плазменной концентрации активного метаболита лефлуномида А771726, вследствие прерывания внутрипечёночной рециркуляции А771726 и желудочно-кишечного диализа А771726.
Комбинации, требующие осторожности
- совместный прием ЛефноТМ с препаратами, не относящимися к НСПВС и метаболизируемыми с помощью СYP2С9, такими как фенитоин, варфарин, фенпрокумон и толбутамид.
Вакцинация
Не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами во время лечения ЛефноТМ. Следует учитывать длительный период полувыведения лефлуномида, когда планируется введение живой аттенуированной вакцины после прекращения лечения препаратом ЛефноТМ.
Скидки
