Юперио 100 мг таблетки №28

Лекарственная форма

Дәрілік түрі, дозалануы

Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 50 мг, 100 мг және 200 мг



Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг

Состав

Дәрілік препараттың құрамы

Бір таблетканың құрамында:

• белсенді зат - сакубитрил/валсартан тринатрий полупентагидраты 56
• 551 мг
• 113.103 мг немесе 226
• 206 мг (сусыз қышқыл түріндегі 50 мг
• 100 мг немесе 200 мг сакубитрил/валсартанға баламалы)
  
  қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза
• орын басуы төмен гидроксипропилцеллюлоза
• кросповидон
• магний стеараты
• тальк
• сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы
  
  қабығының құрамы: гипромеллоза
• титанның қостотығы (Е171)
• макрогол 4000/полиэтиленгликоль 4000
• тальк
• темірдің қызыл тотығы (Е 172)
• темірдің қара тотығы (Е 172) (50 мг және 200 мг дозалары үшін)
• темірдің сары тотығы (Е 172) (100 мг дозасы үшін)

Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы

Сопақша пішінді, екі жақ беті дөңес, күлгін-ақ түсті қабықпен қапталған, бір жақ бетінде ойығы, «NVR» өрнегі және басқа жақ бетінде «LZ» өрнегі бар таблеткалар (50 мг доза үшін).

Сопақша пішінді, екі жақ беті дөңес, бозғылт-сары түсті қабықпен қапталған, бір жақ бетінде ойығы, «NVR» өрнегі және басқа жақ бетінде «L1» өрнегі бар таблеткалар (100 мг доза үшін)

Сопақша пішінді, екі жақ беті дөңес, ақшыл-қызғылт түсті қабықпен қапталған, бір жақ бетінде ойығы, «NVR» өрнегі және басқа жақ бетінде «L11» өрнегі бар таблеткалар (200 мг доза үшін).



Одна таблетка содержит:

• активное вещество - сакубитрил/валсартан тринатрия полупентагидрат 113.103 мг (эквивалентно 100 мг сакубитрила/валсартана в виде кислоты безводной)
  
  вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая
• гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная
• кросповидон
• магния стеарат
• тальк
• кремния диоксид коллоидный безводный
  
  состав оболочки: гипромеллоза
• титана диоксид (Е171)
• макрогол 4000/полиэтиленгликоль 4000
• тальк
• железа оксид красный (Е 172)
• железа оксид желтый (Е 172)

Описание

ДӘРІЛІК ТҮРІ

Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар.

Сопақша пішінді, екі жақ беті дөңес, күлгін-ақ түсті қабықпен қапталған, бір жақ бетінде ойығы, «NVR» өрнегі және басқа жақ бетінде «LZ» өрнегі бар таблеткалар (50 мг доза үшін).

Сопақша пішінді, екі жақ беті дөңес, бозғылт-сары түсті қабықпен қапталған, бір жақ бетінде ойығы, «NVR» өрнегі және басқа жақ бетінде «L1» өрнегі бар таблеткалар (100 мг доза үшін).

Сопақша пішінді, екі жақ беті дөңес, ақшыл-қызғылт түсті қабықпен қапталған, бір жақ бетінде ойығы, «NVR» өрнегі және басқа жақ бетінде «L11» өрнегі бар таблеткалар (200 мг доза үшін).



Механизм действия Действие препарата Юперио опосредовано новым механизмом, а именно, одновременным подавлением активности неприлизина (нейтральной эндопептидазы (neutral endopeptidase, NEP)) веществом LBQ657 (активным метаболитом сакубитрила) и блокадой рецепторов к ангиотензину II 1-го типа (AT1) валсартаном, являющегося антагонистом рецепторов ангиотензина II (APA II). Взаимодополняющие благоприятные эффекты сакубитрила и валсартана на состояние сердечно-сосудистой системы и почек у пациентов с сердечной недостаточностью обусловлены увеличением количества пептидов, расщепляемых неприлизином (таких как натрийуретические пептиды (НП)), что опосредовано действием LBQ657, при этом одновременно происходит подавление валсартаном негативных эффектов ангиотензина II. НП активируют мембраносвязанные рецепторы, сопряженные с гуанилилциклазой, что приводит к повышению концентрации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), вызывающего симптомы вазодилатации, увеличение натрийуреза и диуреза, увеличение скорости клубочковой фильтрации и почечного кровотока, подавление высвобождения ренина и альдостерона, снижение симпатической активности, а также антигипертрофическое и антифибротическое действие. Валсартан, избирательно блокируя AT1-рецептор, подавляет негативные эффекты ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему и почки, а также блокирует ангиотензин II-зависимое высвобождение альдостерона. Это предотвращает стойкую активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которая вызывает сужение сосудов, задержку натрия и воды почками, активацию роста и пролиферацию клеток, а также последующую перестройку сердечно-сосудистой системы, усугубляющей нарушения в ее функционировании.

Фармакодинамика

5.1. Фармакодинамикалық қасиеттері

Фармакотерапиялық тобы:

• Ренин-ангиотензин жүйесіне әсер ететін препараттар

Ангиотензин II антагонистер, біріктірілімдер.Ангиотензин ІІ антагонистері, басқа біріктірілімдері.Сакубитрил/валсартан.

ATХ коды C09DX04

Әсер ету механизмі

Сакубитрил/валсартан сакубитрил пропрепараттың белсенді метаболиті - LBQ657 арқылы неприлизинді (бейтарап эндопептидаза; NEP) бір мезгілде тежеу және 1-типтегі ангиотензин II рецепторларын (AT1) валсартанның бөгеуі арқылы неприлизиннің ангиотензиндік рецепторлары тежегішінің әсер ету механизмін көрсетеді. Сакубитрил/валсартанның жүрек жеткіліксіздігі бар пациенттердегі жүрек-қантамыр жүйесіне қосымша оң әсер ету себебі былай түсіндіріледі, яғни LBQ657 неприлизиннің әсерімен ыдырайтын пептидтерді, атап айтқанда натрийуретикалық пептидтерді (НУП) белсенділендіреді, ал бұл кезде валсартан ангиотензин II жағымсыз әсерлерін тежейді.НУП гуанилциклазамен үйлескен жарғақшаға байланысты рецепторлардың белсенділенуі есебінен өз әсерін көрсетеді, бұл вазодилатация симптомдарын, натрийурездің және диурездің ұлғаюын, шумақтық сүзіліс пен бүйректегі қан ағымының жылдамдығы артуын, ренин мен альдостерон босап шығуының басылуын, симпатикалық белсенділіктің төмендеуін, сондай-ақ екіншілік мессенджердің, антигипертрофиялық және антифибротикалық әсерді тудыратын циклдік гуанозинмонофосфат (цГМФ) концентрациясының жоғарылауына әкеледі.

Валсартан AT1 рецепторларын таңдамалы түрде бөгей отырып, ангиотензин II-нің жүрек-қантамыр жүйесіне және бүйрекке жағымсыз әсерін басады, сондай-ақ альдостеронның ангиотензин II-ге тәуелді босап шығуын бөгейді.Бұл тамырлардың тарылуын, натрий мен судың бүйректе кідіруін, жасушалардың өсуінің белсенділенуі мен пролиферациясын, сондай-ақ кейіннен жүрек-қантамыр жүйесі қызметінің бұзылуын күшейтетін қайта құрылуын тудыратын ренин-ангиотензин-альдостерон жүйесінің (РААЖ) тұрақты белсенділенуінің алдын алады.

Фармакодинамикалық әсерлері

Дені сау еріктілерде, сондай-ақ жүрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде бір рет және көп рет қолданудан кейін сакубитрил/валсартанның фармакодинамикалық әсерлері бағаланды.Байқалған әсерлері әсер етуші заттар кешенінің бір мезгілде неприлизинді басып әрі РААЖ бөгейтін әсер ету механизміне сәйкес келді.Сол жақ қарыншаның лықсыту фракциясы (ЛФ) төмендеген пациенттердегі жеті күндік зерттеуде, валсартан бақылау ретінде қолданылып, сакубитрил мен валсартанды қолдану натрийурездің статистикалық мәні бар қысқа мерзімдік ұлғаюына, несептегі цГМФ концентрациясының артуына және қан плазмасындағы жүрекшелік натрийуретикалық пептид (MR-proANP) және ми натрийуретикалық пептиді ізашарының N-ұштық фрагментінің (NT-proBNP) концентрацияларының төмендеуіне (валсартанмен салыстырғанда) әкелді.Сол жақ қарыншаның ЛФ төмендеген пациенттердегі 21 күндік зерттеуде сакубитрил/ валсартанды қолдану жүрекшелік натрийуретикалық пептид (ANP) пен несептегі цГМФ концентрациясының және қан плазмасындағы цГМФ концентрациясының статистикалық мәні бар ұлғаюына, сондай-ақ NT-proBNP, альдостерон және эндотелин-1 плазмалық концентрациясының (бастапқы күймен салыстырғанда) төмендеуіне әкелді.Бұдан басқа, сакубитрил/валсартанды қолдану AT1-рецепторды бөгейді, рениннің белсенділігі мен қан плазмасындағы концентрациясының артуы осыны көрсетеді.PARADIGM-HF зерттеуі барысында сакубитрил мен валсартан кешені эналаприлге қарағанда қан плазмасында NT-proBNP концентрациясының айқынырақ төмендеуін және ми натрийуретикалық пептиді (BNP) мен несептегі цГМФ концентрацияларының біршама елеулі жоғарылауын туындатты.BNP неприлизин субстраты болып табылады, ал NT-proBNP ондайға жатпайды.Сондықтан NT-proBNP-дің BNP-ден өзгешелігі, оны сакубитрил мен валсартан кешенін қабылдайтын жүрек жеткіліксіздігі бар пациенттердегі мониторинг кезінде биомаркер ретінде пайдалануға болады (4.4 бөлімді қараңыз).

Еркек жынысты дені сау еріктілерде QTc аралығын жан-жақты бақылаған зерттеуде Юперио препаратын 194 мг сакубитрил/206 мг валсартан және 583 мг сакубитрил/617 мг валсартан дозаларында бір рет қолдану жүрек реполяризациясына әсер еткен жоқ.

Неприлизин - мидың және жұлын сұйықтығының (ЖС) амилоид-β (Aβ) метаболизміне қатысатын бірнеше ферменттердің біреуі.Дені сау еріктілерде сакубитрил/валсартанды 194 мг сакубитрил/206 мг валсартан дозасында тәулігіне бір рет екі апта бойы қолдану аясында ЖС-дағы Aβ 1-38 концентрациясы плацебомен салыстырғанда ұлғайды; бұл кезде ЖС-дағы Aβ 1-40 және 1-42 еш өзгерген жоқ.Бұл фактінің клиникалық маңызы белгісіз (5.3 бөлімді қараңыз).

Клиникалық тиімділік және қауіпсіздік

24 мг/26 мг, 49 мг/51 мг және 97 мг/103 мг дозалары кейбір дереккөздерде 50, 100 немесе 200 мг ретінде көрсетіледі.

PARADIGM-HF

PARADIGM-HF - 8442 пациент қатысқан 3 фазадағы мульти-ұлттық, рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын негізгі зерттеу, оның барысында сакубитрил/валсартан және жүрек жеткіліксіздігінде қосымша тағайындалатын басқа препараттармен NYHA бойынша II-IV класты созылмалы жүрек жеткіліксіздігі бар және лықсыту фракциясы төмендеген (сол жақ қарыншаның лықсыту фракциясы [СҚЛФ] ≤40%, кейінірек ≤35% дейін түзетілген) ересек пациенттер қабылдайтын эналаприл салыстырылды.Бастапқы соңғы нүкте біріктірілген болды - жүрек-қантамыр патологиясы себебінен өлім немесе жүрек жеткіліксіздігіне байланысты ауруханаға жатқызу.САҚ <100 мм с.б.пациенттер және бүйрек функциясы ауыр дәрежеде бұзылған (еШСЖ <30 мл/мин/1.73 м2) және бауыр функциясы ауыр дәрежеде бұзылған пациенттер скринингтен шығарылды, салдарынан проспективті зерттеуден өтпеген.

Зерттеуге қосылғанға дейін пациенттер АӨФ тежегіштерін/АРБ (>99%), бета-блокаторларды (94%), минералокортикоид антагонистерін (58%) және диуретиктерді (82%) қамтитын стандарты емдеу әдістерімен ем алған.Орташа бақылау кезеңі 27 айды құрады, пациенттер 4,3 жасқа дейін ем алған.

Пациенттерден АӨФ тежегіштерімен немесе БРА ағымдағы емдеуді тоқтату талап етілді, содан кейін олар тізбекті, қарапайым жасырын енгізу кезеңіне қосылды және 10 мг-нан тәулігіне екі рет эналаприл алды, сосын сакубитрил/валсартанмен тәулігіне екі рет 200 мг-ге дейін арттырумен тәулігіне екі рет 100 мг-нан қарапайым жасырын ем алды (осы кезеңде емді тоқтатуға қатысты 4.8 бөлімді қараңыз).Кейін оларды екі жасырын зерттеу кезеңіне қатысу үшін рандомизациялады, оның барысында олар тәулігіне екі рет не 200 мг сакубитрил/валсартанды, не 10 мг эналаприл алды [сакубитрил/валсартан (n=4,209); эналаприл (n=4,233)].

Зерттелетін популяцияның орташа жасы - 64 жас, бұл ретте 19%-ы 75 жаста және одан үлкендер болды.Рандомизация сәтінде NYHA бойынша 70% пациентте II класс, 24% пациентте III класс, және 0,7%-да IV класс болды.СҚЛФ орташа деңгейі 29% құрады, 963 (11.4%) пациентте СҚЛФ бастапқы деңгейі >35% және ≤40% болды.

Сакубитрил/валсартан тобында 76% пациент зерттеудің соңына қарай тәулігіне екі рет 200 мг мақсатты дозада (орташа тәуліктік доза - 375 мг) қалды.Эналаприл тобында 75% пациент зерттеудің соңына қарай тәулігіне екі рет 10 мг мақсатты дозада (орташа тәуліктік доза - 18.9 мг) қалды.

Сакубитрил/валсартан эналаприлмен салыстырғанда жүрек-қантамыр патологиясы немесе жүрек жеткіліксіздігіне байланысты ауруханаға жатқызу себебі бойынша өліммен аяқталу қаупін статистикалық тұрғыдан сенімді төмендетті (зерттелетін препарат тобындағы 21,8% эналаприл тобындағы 26,5% қарсы).Жүрек-қантамыр патологиясы немесе жүрек жеткіліксіздігіне байланысты емдеуге жатқызу себебі бойынша өліммен аяқталу қаупінің абсолюттік төмендеуі 4,7% (жүрек-қантамыр патологиясы себебінен өліммен аяқталу қаупі үшін 3,1% және жүрек жеткіліксіздігіне байланысты алғашқы ауруханаға жатқызу үшін 2,8%) құрады.Эналаприлмен салыстырғанда қауіптің салыстырмалы төмендеуі 20% құрады (2-кестені қараңыз).Әсері препаратты қолданудың ерте кезеңдерінде байқалған және зерттеудің барлық кезеңінде сақталған (1 суретті қараңыз).Әсердің дамуына препараттың екі әсер етуші компоненті де ықпал етті.Жүрек-қантамыр патологиясы себебінен барлық өліммен аяқталудың 45%-ын құраған кенеттен өлім жағдайларының жиілігі сакубитрил/валсартан тобында эналаприл тобымен салыстырғанда 20%-ға төмендеді (қауіптер қатынасы (hazard ratio, HR) 0,80, p=0,0082).Жүрек-қантамыр патологиясы себебінен 26% өлім себебі болып табылған жүректің жиырылу функциясы жеткіліксіздігінің даму жиілігі сакубитрил/валсартан тобында эналаприл тобындағы осындай көрсеткішпен салыстырғанда 21%-ға төмендеді (HR 0,79, p=0,0338).

Бұл қауіптің төмендеуі мыналарды қамтитын келесі қосалқы топтарда тұрақты байқалды:

• жынысы
• жасы
• нәсілі
• тұратын жері
• NYHA бойынша класы (II/III)
• лықсыту фракциясы
• бүйрек функциясы
• анамнезінде диабеттің немесе гипертензияның болуы
• жүрек жеткіліксіздігінің емі және жүрекше фибрилляциясы

Фармакодинамические эффекты сакубитрила и валсартана, входящих в состав препарата, оценивали после его однократного и многократного применения у здоровых добровольцев, а также у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.Отмечающиеся эффекты соответствовали механизму действия комплекса действующих веществ, состоящем в одновременном подавлении неприлизина и блокаде РААС.В семидневном исследовании у пациентов со сниженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка, в котором валсартан применяли в качестве контроля, применение сакубитрила и валсартана приводило к статистически значимому кратковременному увеличению натрийуреза, увеличению концентрации цГМФ в моче и снижению концентрации предсердного натрийуретического пептида (MR-proANP) и N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в плазме крови (по сравнению с валсартаном).В 21-дневном исследовании у пациентов со сниженной ФВ левого желудочка применение сакубитрила и валсартана вызывало статистически значимое увеличение концентрации предсердного натрийуретического пептида (ANP) и цГМФ в моче и концентрации цГМФ в плазме крови, а также снижение плазменных концентраций NT-proBNP, альдостерона и эндотелина-1 (по сравнению с исходным состоянием).Кроме того, применение сакубитрила и валсартана блокирует AT1-рецептор, на что указывает увеличение активности и концентрации ренина в плазме крови.В другом исследовании комплекс сакубитрила и валсартана вызывал более выраженное снижение концентрации NT-proBNP в плазме крови и более значительное повышение концентраций мозгового натрийуретического пептида (BNP) и цГМФ в моче, чем эналаприл.В то время как BNP является субстратом неприлизина, NT-proBNP таковым не является, в связи с чем NT-proBNP, в отличие от BNP, можно использовать в качестве биомаркера при мониторинге пациентов с сердечной недостаточностью, получающих комплекс сакубитрила и валсартана.В исследовании с подробным изучением интервала QTc у здоровых добровольцев мужского пола применение комплекса сакубитрила и валсартана однократно в дозах 400 мг и 1200 мг не оказывало влияния на реполяризацию миокарда.Неприлизин - один из нескольких ферментов, участвующих в метаболизме амилоида-β (Аβ) головного мозга и спинномозговой жидкости (СМЖ).На фоне применения комплекса сакубитрила и валсартана в дозе 400 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель у здоровых добровольцев концентрация Аβ l-38 в СМЖ увеличивалась; при этом концентрации Аβ l-40 и l-42 в СМЖ не менялась.Клиническое значение этого факта неизвестно.В клиническом исследовании применение комплекса сакубитрила и валсартана у пациентов с хронической сердечной недостаточностью статистически достоверно снижало риск летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с острой сердечной недостаточностью (21,8% в группе исследуемого препарата против 26,5% в группе эналаприла).Абсолютное снижение риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с острой сердечной недостаточностью составляло 4,7% (3,1% для риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии и 2,8% для первичной госпитализации в связи с острой сердечной недостаточностью).Относительное снижение риска по сравнению с эналаприлом составляло 20%.Эффект отмечен на ранних этапах применения препарата и сохранялся на протяжении всего периода исследования.Развитию эффекта способствовали оба действующих компонента препарата.Частота случаев внезапной смерти, которые составляли 45% всех летальных исходов по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 20% по сравнению с группой эналаприла (отношение рисков (hazard ratio, HR) 0,80, p=0,0082).Частота случаев развития недостаточности сократительной функции миокарда, которая являлась причиной летального исхода в 26% случаев по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 21% по сравнению с таковым показателем в группе эналаприла (HR 0,79, p=0,0338).Фармакокинетика Всасывание После приема внутрь комплекс сакубитрила и валсартана распадается на сакубитрил, который затем метаболизируется с образованием метаболита LBQ657, и валсартан; концентрации названных веществ в плазме крови достигают максимума через 0,5 ч, 2 ч и 1,5 ч соответственно.Абсолютная биодоступность сакубитрила и валсартана после приема внутрь составляет ?60% и 23% соответственно.В случае приема комплекса сакубитрила и валсартана дважды в сутки равновесные концентрации сакубитрила, LBQ657 и валсартана достигаются через 3 дня.Статистически значимого накопления сакубитрила и валсартана в равновесном состоянии не отмечается; в то же время накопление LBQ657 превышает концентрацию при однократном применении в 1,6 раза.Прием комплекса сакубитрила и валсартана одновременно с приемом пищи не оказывало клинически значимого влияния на показатели системного воздействия сакубитрила, LBQ657 и валсартана.Снижение экспозиции валсартана в случае приема комплекса сакубитрила и валсартана одновременно с приемом пищи не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта.Время приема комплекса сакубитрила и валсартана не зависит от времени приема пищи.

Фармакокинетика

Фармакокинетикалық қасиеттері

Юперио препаратының құрамындағы валсартанның басқа таблеткалардың құрамындағы валсартанмен салыстырғанда биожетімділігі жоғары; Юперио препаратындағы 26 мг, 51 мг және 103 мг валсартан басқа таблеткалардағы сәйкесінше 40 мг, 80 мг және 160 мг валсартанға баламалы.

Абсорбциясы

Пероральді қабылдағаннан кейін Юперио препараты валсартанға және сакубитрилдің белсенді емес түріне (ізашар дәрі) ыдырайды Сакубитрил одан әрі белсенді метаболит LBQ657 дейін метаболизденеді. Плазмадағы шыңдық концентрациясына тиісінше 2 сағаттан, 1 сағаттан және 2 сағаттан кейін жетеді. Пероральді қабылдағанда сакубитрилдің және валсартанның абсолютті биожетімділігі тиісінше 60%-дан және 23%-дан асады.

Сакубитрил/валсартанды тәулігіне екі рет қолданғаннан кейін сакубитрилдің, LBQ657 және валсартанның тепе-теңдік концентрациялары үш күннің ішінде жетеді. Сакубитрилдің және валсартанның тепе-теңдік күйде статистикалық маңызы бар жинақталуы байқалмайды; ал бұл кезде LBQ657 жинақталуы бір рет қолданғанда концентрациядан 1,6 есе артады. Препаратты тамақ ішкен кезде қабылдау сакубитрилдің, LBQ657 және валсартанның жүйелі әсерінің көрсеткіштеріне клиникалық елеулі ықпалын тигізбейді. Сакубитрил/валсартанды тамақтануға қарамастан қабылдауға болады.

Таралуы

Сакубитрил, LBQ657 және валсартан плазма ақуыздарымен тығыз байланысады (94-97%). Қан плазмасындағы және ЖС экспозициясын салыстыру LBQ657 аздаған дәрежеде гематоэнцефалдық бөгет арқылы өтетінін көрсетеді (0,28%). Валсартанның және сакубитрилдің орташа болжамды таралу көлемі тиісінше 75 және 103 литр құрады.

Биотрансформациясы

Сакубитрил карбоксилэстераза lb және lc ықпалымен LBQ657-ге тез трансформацияланады; одан әрі LBQ657 айтарлықтай метаболизденбейді. Валсартан елеусіз дәрежеде метаболизденеді, енгізілген дозаның 20% жуығы ғана метаболиттер түрінде анықталады. Қан плазмасында мардымсыз концентрацияларда (<10%) гидроксильді метаболит анықталды.

Сакубитрил де, валсартан да CYP450 цитохромы изоферменттерінің қатысуымен ең аз дәрежеде метаболизденетіндіктен, CYP450 изоферменттеріне ықпал ететін препараттарды бір мезгілде қолданған жағдайда олардың фармакокинетикасының өзгеру ықтималдығы аз деп есептеледі.

In vitro метаболизміне қатысты зерттеулер CYP450 негізіндегі дәрілік өзара әрекеттесудің потенциалы төмен екенін көрсетеді, өйткені CYP450 ферменттерінің көмегімен сакубитрил/валсартан метаболизмі шектеулі. Сакубитрил/валсартан CYP450 ферменттерін индукцияламайды және тежемейді.

Элиминациясы

52-68% сакубитрил (негізінен LBQ657 ретінде) және ~13% валсартан мен оның метаболиттері ішу арқылы қолданғаннан кейін несеппен шығарылады; 37-48% сакубитрил (негізінен LBQ657 ретінде) және 86% валсартан мен оның метаболиттері нәжіспен шығарылады.

Сакубитрил, LBQ657 және валсартан плазмадан шамамен тиісінше 1,43 сағ, 11,48 сағ, және 9,90 сағ жартылай шығарылуының орташа кезеңімен (Т1/2) шығарылады.

Дозаға тәуелділігі/ дозаға тәуелсіздігі

Сакубитрилдің, LBQ657 және валсартанның фармакокинетикасы сакубитрил/валсартан дозаларының барлық диапазонында - 24 мг сакубитрилден/26 мг валсартаннан 97 мг сакубитрил/103 мг валсартанға дейін шамамен дозаға тәуелді болды.

Пациенттердің ерекше топтары

Егде пациенттер

65 жастан асқан пациенттердің санатында LBQ657 және валсартанның экспозициялары жасырақ пациенттерге қарағанда тиісінше 42% және 30% жоғары.

Бүйрек функциясының бұзылуы

Бүйрек функциясы жеңіл немесе ауыр формада бұзылған пациенттерде бүйрек функциясы мен LBQ657 жүйелі әсерінің арасында өзара байланыс байқалды. Орташа (30 мл/мин/1.73 м2 ≤ еШСЖ <60 мл/мин/1.73 м2) және ауыр формада бұзылған (15 мл/мин/1.73 м2 ≤ еШСЖ <30 мл/мин/1.73 м2) пациенттерде LBQ657 әсері бүйрек функциясының жеңіл түрде бұзылуы бар (60 мл/мин/1.73 м2 ≤ еШСЖ <90 мл/мин/1.73 м2) пациенттермен салыстырғанда 1.4 және 2.2 есе жоғары болды - бұл PARADIGM-HF зерттеуіне қатысқан пациенттердің ең үлкен тобы. Бүйрек функциясы жеңіл түрде бұзылған пациенттерге қарағанда орташа және ауыр формада бұзылған пациенттерде валсартанның әсері бірдей болды. Гемодиализде жүрген пациенттердің қатысуымен зерттеулер жүргізілген жоқ. Алайда LBQ657 және валсартан плазманың ақуыздарымен елеулі дәрежеде байланысады, соның салдарынан, олардың гемодиализ кезінде шығарылу ықтималдығы аз.

Бауыр функциясының бұзылуы

Бауыр функциясы жеңіл және орташа дәрежеде бұзылған пациенттерде сакубитрилдің экспозициясы дені сау еріктілермен салыстырғанда сәйкесінше 1.5 және 3.4 есе, LBQ657 - 1.5 және 1.9 есе, валсартан - 1.2 және 2.1 есе ұлғайды. Алайда, бауыр функциясы жеңіл немесе орташа дәрежеде бұзылған пациенттерде LBQ657 бос концентрацияларының әсері дені сау еріктілермен салыстырғанда тиісінше 1.47 және 3.08 есе ұлғайды, ал валсартанның бос концентрациясының әсері тиісінше 1.09 және 2.20 есе ұлғайды. Сакубитрил/валсартан бауыр функциясы ауыр дәрежеде бұзылған, билиарлы бауыр циррозы немесе холестазы бар пациенттерде зертелген жоқ (4.3 және 4.4 бөл.қ.).

Жыныстың ықпалы

Сакубитрил/валсартан (сакубитрил, LBQ657 және валсартан) фармакокинетикасы еркектер мен әйелдерде бірдей болды



Всасывание После приема внутрь комплекс сакубитрила и валсартана распадается на сакубитрил, который затем метаболизируется с образованием метаболита LBQ657, и валсартан; концентрации названных веществ в плазме крови достигают максимума через 0,5 ч, 2 ч и 1,5 ч соответственно. Абсолютная биодоступность сакубитрила и валсартана после приема внутрь составляет ?60% и 23% соответственно. В случае приема комплекса сакубитрила и валсартана дважды в сутки равновесные концентрации сакубитрила, LBQ657 и валсартана достигаются через 3 дня. Статистически значимого накопления сакубитрила и валсартана в равновесном состоянии не отмечается; в то же время накопление LBQ657 превышает концентрацию при однократном применении в 1,6 раза. Прием комплекса сакубитрила и валсартана одновременно с приемом пищи не оказывало клинически значимого влияния на показатели системного воздействия сакубитрила, LBQ657 и валсартана. Снижение экспозиции валсартана в случае приема комплекса сакубитрила и валсартана одновременно с приемом пищи не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта. Время приема комплекса сакубитрила и валсартана не зависит от времени приема пищи. Распределение Комплекс сакубитрила и валсартана в значительной степени связан с белками плазмы крови (94% - 97%). Сравнение экспозиций в плазме крови и СМЖ показывает, что LBQ657 в небольшой степени проникает через гематоэнцефалический барьер (0,28%). Кажущийся объем распределения комплекса составляет от 75 до 103 л. Метаболизм Сакубитрил под действием ферментов быстро превращается в метаболит LBQ657, который далее существенно не метаболизируется. Валсартан метаболизируется в незначительной степени, в виде метаболитов обнаруживается лишь около 20% от введенной дозы. В плазме крови в незначительных концентрациях (<10%) обнаруживался гидроксильный метаболит. Поскольку и сакубитрил, и валсартан в минимальной степени метаболизируются при участии изоферментов цитохрома CYP450, изменение их фармакокинетики в случае одновременного применения препаратов, влияющих на изоферменты CYP450, представляется маловероятным. Выведение После приема внутрь 52-68% сакубитрила (главным образом, в виде LBQ657) и ~13% валсартана и его метаболитов выводятся почками; 37-48% сакубитрила (главным образом, в виде LBQ657) и 86% валсартана и его метаболитов выводятся через кишечник. Сакубитрил, LBQ657 и валсартан выводятся из плазмы крови со средними периодами полувыведения (T1/2), составляющими приблизительно 1,43 ч, 11,48 ч и 9,90 ч соответственно. Линейность / нелинейность В изученном диапазоне доз комплекса сакубитрила и валсартана (50-400 мг) фармакокинетические параметры сакубитрила, LBQ657 и валсартана изменяются пропорционально дозе. Фармакокинетика в особых клинических случаях Пациенты старше 65 лет Экспозиции LBQ657 и валсартана у пациентов данной категории выше на 42% и 30% соответственно, чем у пациентов более молодого возраста. Подобные различия не связаны с клинически значимыми эффектами, поэтому коррекции дозы препарата не требуется. Пациенты моложе 18 лет Применение препарата у пациентов данной категории не изучено. Пациенты с нарушениями функции почек Для LBQ657 наблюдалась корреляция между функцией почек и площадью под кривой «концентрация-время» (AUC), для валсартана такой корреляции не наблюдалось. У пациентов с нарушениями функции почек легкой и умеренной степени тяжести (расчётная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ?30 мл/мин/1,73 м2 <60 мл/мин/1,73 м2) AUC LBQ657 был в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушениями функции почек легкой и умеренной степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется. У пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) AUC LBQ657 увеличивалась в 2,7 раза, у пациентов данной категории рекомендуемая начальная доза препарата составляет 50 мг два раза в сутки. Следует соблюдать осторожность при применении препарата пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени в связи с ограниченностью соответствующих данных. Данных по применению препарата у пациентов, находящихся на гемодиализе, нет. Однако и LBQ657, и валсартан в значительной степени связываются с белками плазмы крови, поэтому их эффективное удаление из крови при гемодиализе маловероятно. Пациенты с нарушениями функции печени У пациентов с нарушениями функции печени легкой и умеренной степени тяжести экспозиция сакубитрила увеличивалась в 1,5 и 3,4 раза соответственно. Экспозиция LBQ657 - в 1,5 и 1,9 раза, валсартана - в 1,2 и 2,1 раза (в сравнении со здоровыми добровольцами). У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (класс A по классификации Чайлд-Пью), включая пациентов с обструкцией желчных путей, коррекция дозы препарата не требуется. У пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени (класс B по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая начальная доза препарата составляет 50 мг два раза в сутки. В связи с отсутствием данных применение у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени не рекомендовано. Этническая принадлежность Фармакокинетика комплекса сакубитрила и валсартана у пациентов разных расовых и этнических групп существенно не различается. Фармакокинетика комплекса сакубитрила и валсартана (сакубитрил, LBQ657 и валсартан) у мужчин и женщин существенно не различается.

Побочные действия

Өте жиі

- гиперкалиемия*

- гипотензия*

- бүйрек функциясының бұзылуы*

Жиі

- анемия

- гипокалиемия

- гипогликемия

- бас айналуы

- бас ауыруы

- естен тану (синкопе)

- вертиго

- ортостаздық гипотензия

- жөтел

- диарея

- жүрек айнуы

- гастрит

- бүйрек жеткіліксіздігі (оның ішінде жедел бүйрек жеткіліксіздігі)

- қажығыштық

- астения

Жиі емес

- аса жоғары сезімталдық

- постуральді бас айналуы

- қышыну

- бөртпе

- ангионевроздық ісіну*

Сирек

- елестеу**

- ұйқының бұзылуы

Өте сирек

- паранойя

*жекелеген жағымсыз құбылыстардың сипаттамасын қараңыз

**соның ішінде естуге және көруге қатысты елестеу

Жекелеген жағымсыз құбылыстардың сипаттамасы

Ангионевроздық ісіну

Юперио™ препараты қабылдаған пациенттерде ангионевроздық ісінудің дамығаны туралы хабарланды. PARADIGM-HF зерттеуінде ангионевроздық ісіну эналаприлді қабылдаған 0.2% пациенттермен салыстырғанда, Юперио™ препараты қабылдаған 0.5% пациенттерде пайда болды. Ангионевроздық ісіну дамуының ең жоғары жиілігі Юперио™ препараты (2.4%) және эналаприл (0.5%) қабылдаған негроид нәсілді пациенттерде байқалды.

Гиперкалиемия және сарысулық калий

PARADIGM-HF зерттеуі кезінде гиперкалиемия және >5.4 ммоль/л сарысулық калий концентрациялары сәйкесінше Юперио™ препараты қабылдаған 11.6% және 19.7% пациенттерде және эналаприл қабылдаған14.0% және 21.1% пациенттерде байқалды.

Артериялық қысым

PARADIGM-HF зерттеуі кезінде, гипотензия және клиникалық мәні бар төмен систолалық қан қысымы (<90 мм сын. бағ. және бастапқы көрсеткіштерден >20 мм сын. бағ. төмендеуі) тиісінше Юперио™ препараты қабылдаған 17.6% және 4.76% пациенттерде, және эналаприл қабылдаған 11.9% және 2.67% пациенттерде байқалды.

Бүйрек функциясының бұзылуы

PARADIGM-HF зерттеуі кезінде бүйрек функциясының бұзылуы Юперио™ препараты қабылдаған 10.1% пациенттерде және эналаприл қабылдаған 11.5% пациенттерде дамыды.



Очень часто

- гиперкалиемия*

- гипотензия*

- нарушение функции почек*

Часто

- анемия

- гипокалиемия

- гипогликемия

- головокружение

- головная боль

- обморок (синкопе)

- вертиго

- ортостатическая гипотензия

- кашель

- диарея

- тошнота

- гастрит

- почечная недостаточность (в том числе острая почечная недостаточность)

Нечасто

- гиперчувствительность

- постуральное головокружение

- зуд

- сыпь

- ангионевротический отек*

*см. описание отдельных нежелательных явлений

Описание отдельных нежелательных явлений

Ангионевротический отек

Сообщалось, что у пациентов, принимавших препарат Юперио, развивался ангионевротический отек. В исследовании PARADIGM-HF ангионевротический отек развился у 0.5% пациентов, получавших препарат Юперио, в сравнении с 0.2% пациентов, получавших эналаприл. Более высокая частота развития ангионевротического отека наблюдалась у пациентов негроидной расы, получавших препарат Юперио (2.4%) и эналаприл (0.5%).

Гиперкалиемия и сывороточный калий

Во время исследования PARADIGM-HF гиперкалиемия и концентрации сывороточного калия >5.4 ммоль/л наблюдались у 11.6% и 19.7% пациентов, получавших препарат Юперио и 14.0% и 21.1% пациентов, получавших эналаприл, соответственно.

Артериальное давление

Во время исследования PARADIGM-HF, гипотензия и клинически значимое низкое систолическое давление крови (<90 мм рт.ст. и понижение от исходных показателей >20 мм рт.ст.) были отмечены у 17.6% и 4.76% пациентов, получавших препарат Юперио, и у 11.9% и 2.67% пациентов, получавших эналаприл, соответственно.

Нарушение функции почек

Во время исследования PARADIGM-HF нарушение функции почек развивалась у 10.1% пациентов, получавших препарат Юперио и у 11.5% пациентов, получавших эналаприл.

Особенности продажи

рецептурные

Особые условия

Ренин-ангиотензин-альдостерон жүйесінің (РААС) қосарлы блокадасы

Ангионевроздық ісінудің даму қаупі жоғарылауына байланысты Юперио™ препаратының АӨФ тежегіштерімен біріктірілімін қолдануға болмайды. АӨФ тежегішінің дозасын соңғы қабылдаған сәттен кейін 36 сағат өтпейінше Юперио™ препаратын қабылдауға болмайды. Юперио™ препаратымен емді тоқтатқаннан кейін, АӨФ тежегіштерін қабылдау Юперио™ препаратының соңғы дозасын қабылдағаннан кейін 36 сағаттан ерте басталмау керек.

Юперио™ препаратын рениннің тікелей тежегіштерімен, атап айтқанда алискиренмен бір мезгілде қолдану ұсынылмайды. Юперио™ препаратының құрамында алискирен бар препараттармен біріктірілімін қант диабеті бар немесе бүйрек функциясы бұзылған (еШСЖ <60 мл/мин/1.73 м2) пациенттерге қолдануға болмайды.

Юперио™ препараты құрамында валсартан бар, сондықтан да, құрамында АРБ бар басқа препараттармен бірге қолданылмауы тиіс.

Гипотензия

Егер САҚ ≥100 мм сын. бағ. болса, емдеуді бастау керек. САҚ <100 мм сын. бағ. болатын пациенттер зерттелген жоқ. Юперио™ препаратын клиникалық зерттеулер кезінде қабылдаған пациенттерде, әсіресе ≥ 65 жастағы пациенттерде, бүйрек ауруы бар пациенттерде және САҚ төмен (<112 мм сын. бағ.) пациенттерде симптоматикалық гипотензия жағдайлары туралы хабарланды. Емнің бастапқы сатысында немесе Юперио™ препараты дозасын титрлеу кезінде артериялық қысым жоспарлы түрде бақылануы тиіс. Гипотензия дамыған жағдайда дозаны уақытша төмендету немесе Юперио™ препаратымен емді тоқтату ұсынылады. Диуретиктердің, қатар жүретін гипертензияға қарсы дәрілердің дозасын түзету қажеттігін ескеру, сондай-ақ гипотензияның басқа да себептерін (мысалы, гиповолемия) назарда ұстау керек. АҚ айқын төмендеуінің пайда болу ықтималдығы, әдетте, гиповолемиясы бар пациенттерде жоғары, ол диуретикалық дәрілерді бір мезгілде қолданудан, тұзы аз диетадан, диареяның немесе құсудың болуынан туындауы мүмкін. Қандағы натрий деңгейінің және/немесе айналымдағы қан көлемінің (АҚК) төмендеуі, егер бұл АҚК шамадан асып кету қаупіне әкелмесе, Юперио™ препаратымен емді бастағанға дейін жөнделуі тиіс.

Бүйрек функциясының бұзылуы

Жүрек жеткіліксіздігі бар пациенттерді тексеру әрқашанда бүйрек функциясын бағалауды қамтуы тиіс. Бүйрек функциясы ауырлығы жеңіл және орташа дәрежеде бұзылған пациенттер гипотензияның даму қаупіне көбірек дәрежеде бейім болады. Препаратты бүйрек функциясы ауыр дәрежеде бұзылған пациенттерде (еШСЖ<30 мл/мин/1.73м2) қолданудың клиникалық тәжірибесі өте шектеулі, бұл пациенттер гипотензияның жоғары даму қаупіне ұшырайды. Юперио™ препаратын бүйрек функциясы бұзылуының терминальді сатысындағы пациенттерде қолдану тәжірибесі жоқ, препаратты мұндай жағдайда қолдану ұсынылмайды.

Бүйрек функциясының нашарлауы

Юперио™ препаратын қолдану, РААЖ әсер ететін кез келген басқа препарат сияқты, бүйрек функциясының нашарлауына әкелуі мүмкін. Қауіп одан әрі дегидратацияда немесе қабынуға қарсы стероидты емес препараттарды (ҚҚСП) бір мезгілде қолданғанда жоғарылауы мүмкін. Бүйрек функциясының клиникалық мәні бар нашарлау жағдайында Юперио™ препаратының дозасын азайту мәселесін қарастыру керек.

Гиперкалиемия

Егер сарысулық калий деңгейі >5.4 ммоль/л болса, емдеуді бастамау керек. Юперио™ препаратымен емдеу гиперкалиемияның даму қаупін арттыруы мүмкін, гипокалиемияның да пайда болуы мүмкін. Сарысудағы калий деңгейін әсіресе бүйрек функциясының бұзылуы, қант диабеті немесе гипоальдостеронизм, немесе калий құрамы жоғары диета, сондай-ақ минералокортикоидтардың антагонистерін қабылдау сияқты қауіп факторлары бар пациенттерде тұрақты бақылау ұсынылады. Клиникалық мәні бар гиперкалиемия дамыған жағдайда қатар жүретін препараттардың дозасын түзету, не болмаса дозаны уақытша төмендету немесе емді тоқтату ұсынылады. Егер сарысулық калий деңгейі >5.4 ммоль/л болса, емді тоқтату мәселесін қарастырған жөн.

Ангионевроздық ісіну

Юперио™ препаратын қолдану аясында ангионевроздық ісінудің дамыған жағдайлары байқалды. Ангионевроздық ісіну пайда болғанда Юперио™ препаратын дереу тоқтату және тиісті ем тағайындап, пайда болған симптомдар толық әрі біржола басылғанға дейін пациентті бақылау қажет. Препаратты қайталап пайдалануға болмайды. Ісіну бетке және ерінге ғана таралған, ангионевроздық ісіну расталған жағдайларында, бұл жай-күй, әдетте, араласусыз-ақ жөнге келген, дегенмен антигистаминдік дәрілерді қолдану симптомдардың жеңілдеуіне ықпал етеді.

Тамақтың ісінуімен қатар жүрген ангионевроздық ісіну өліммен аяқталуы мүмкін. Ісіну тілге, дауыс қатпарларына немесе көмейге таралған жағдайда тыныс жолдарының обструкциясына әкеліп соғуы мүмкін, дереу тиісті емді бастау керек, мысалы адреналиннің 1 мг/1 мл (0.3-0.5 мл) ерітіндісін енгізу, және/немесе тыныс жолдарының өткізгіштігін қамтамасыз ету.

Анамнезінде ангионевроздық ісіну болған пациенттер зерттелген жоқ. Олар ангионевроздық ісінудің жоғары қаупіне бейім болуы мүмкін болғандықтан, пациенттердің бұл санатында Юперио™ препаратын аса сақтықпен тағайындаған жөн. Юперио™ препаратын анамнезінде АӨФ тежегішін немесе АРБ қолдану аясындағы ангионевроздық ісіну немесе тұқым қуалайтын немесе идиопатиялық ангионевроздық ісіну бар пациенттерге қолдануға болмайды.

Негроид нәсілді пациенттер ангионевроздық ісінудің даму қаупіне көбірек дәрежеде бейім.

Бүйрек артериясының стенозы бар пациенттер

Юперио™ препараты бүйрек артериясының бір жақты немесе екі жақты стенозы бар пациенттерде қан сарысуындағы мочевина мен креатинин концентрациясын жоғарылатуы мүмкін. Бүйрек артериясының стенозы бар пациенттерде препаратты сақтықпен, бүйрек функциясын тұрақты бақылай отырып қолдану керек.

NYHA бойынша IV функционалдық кластағы пациенттер

NYHA бойынша IV функционалдық кластағы пациенттерде Юперио™ препаратын қолданған кезде сақ болу қажет, өйткені пациенттердің бұл санатында клиникалық қолдану туралы мәліметтер шектеулі.

В типтегі натрийуретикалық пептид (BNP)

BNP Юперио™ препараты қабылдаған пациенттерде жүрек жеткіліксіздігінің лайықты биомаркері болып табылмайды, өйткені ол неприлизин субстратына жатады.

Бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттер

Препаратты бауыр функциясы ауырлығы орташа дәрежеде бұзылған (Чайлд-Пью бойынша В класы) немесе АСТ/АЛТ мәндері жоғары қалып шегінен екі есе асатын пациенттерде клиникалық қолданудың шектеулі тәжірибесі бар. Бұл санаттағы пациенттер препараттың әсеріне көбірек бейім, және олар үшін қауіпсіздік дәрежесі анықталмаған. Сондықтан да, препаратты аталған пациенттерге сақтықпен тағайындау қажет. Юперио™ препаратын бауыр функциясы ауыр дәрежеде бұзылған (Чайлд-Пью бойынша С класы), билиарлы бауыр циррозы немесе холестазы бар пациенттерге қолдануға болмайды.

Психиканың бұзылуы

Сакубитрил/валсартанды қолданумен байланысты психотикалық оқиғалар контексінде елестеу, паранойия және ұйқының бұзылуы сияқты психиатриялық құбылыстар болды. Егер пациентте осындай құбылыстар пайда болса, сакубитрил/валсартанмен емдеуді тоқтату мүмкіндігін қарастыру керек.



Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Комбинация препарата Юперио с ингибиторами АКФ противопоказана вследствие повышенного риска развития ангионевротического отека. Препарат Юперио нельзя принимать, пока с момента последнего приемы дозы ингибитора АКФ не пройдет 36 часов. После прекращения терапии Препарат Юперио, прием ингибиторов АКФ не должен начинаться раньше, чем через 36 часов после приема последней дозы препарата Юперио.

Не рекомендуется одновременно применять препарат Юперио с прямыми ингибиторами ренина, в частности, с алискиреном. Комбинация препарата Юперио с лекарственными препаратами, содержащими алискирен, противопоказана у пациентов с сахарным диабетом или с нарушением функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1.73 м2).

Препарат Юперио содержит валсартан, и, как следствие, не должен применяться с другими препаратами, содержащими БРА.

Гипотензия

Лечение следует начинать, если САД составляет ≥100 мм рт.ст. Пациенты с САД <100 мм рт.ст. не исследовались. Сообщалось о случаях симптоматической гипотензии у пациентов, которые получали препарат Юперио во время клинических исследований, особенно, у пациентов ≥65 лет, пациентов с болезнью почек и пациентов с низким САД (<112 мм рт.ст.). На начальной стадии терапии или во время титрования дозы препарата Юперио артериальное давление должно контролироваться в плановом порядке. В случае развития гипотензии рекомендуется временно снизить дозу или прекратить терапию препаратом Юперио. Стоит учитывать необходимость в корректировке дозы диуретиков, сопутствующих антигипертензивных средств, а также принять во внимание другие причины гипотензии (например, гиповолемия). Вероятность возникновения выраженного снижения АД, как правило, выше у пациентов с наличием гиповолемии, которая может быть вызвана одновременным применением диуретических средств, низкосолевой диеты, наличием диареи или рвоты. Пониженное содержание уровня натрия в крови и/или объема циркулирующей крови (ОЦК) должно быть устранено до начала терапии препаратом Юперио, при условии, что это не приведет к риску переизбытка ОЦК.

Нарушение функции почек

Обследование пациентов с сердечной недостаточностью всегда должно включать оценку функции почек. Пациенты с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести в значительной степени подвержены риску развития гипотензии. Существует крайне ограниченный клинический опыт применения препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1.73м2), эти пациенты могут быть подвержены высокому риску развития гипотензии. Опыт применения препарата Юперио у пациентов с нарушением функции почек в терминальной стадии болезни почек отсутствует, применение препарата в данном случае не рекомендуется.

Ухудшение функции почек

Применение препарата Юперио может привести к ухудшению функции почек, как и любой другой препарат, действующий на РААС. Риск может в дальнейшем повыситься при дегидратации или одновременном применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). В случае клинически значимого ухудшения функции почек следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы препарата Юперио.

Гиперкалиемия

Лечение не следует начинать, если уровень сывороточного калия >5.4 ммоль/л. Терапия препаратом Юперио может увеличить риск развития гиперкалиемии, при том, что гипокалиемия также может возникнуть. Рекомендуется регулярно контролировать уровень сывороточного калия, особенно у пациентов с такими факторами риска, как нарушение функции почек, сахарный диабет или гипоальдостеронизм, или диета с высоким содержанием калия, а также прием антагонистов минералокортикоидов. В случае развития клинически значимой гиперкалиемии рекомендуется коррекция дозы сопутствующих препаратов, либо временное снижение дозы или прекращение терапии. Рекомендуется рассмотреть прекращение терапии, если уровень сывороточного калия >5.4 ммоль/л.

Ангионевротический отек

На фоне применения препарата Юперио отмечались случаи развития ангионевротического отека. При возникновении ангионевротического отека препарат Юперио следует немедленно отменить и назначить надлежащее лечение и наблюдение за пациентом до полного и стойкого разрешения всех возникших симптомов. Препарат не должен приниматься повторно. В случаях подтвержденного ангионевротического отека, при котором отек распространялся только на лицо и губы, данное состояние, как правило, разрешалось без вмешательства, хотя применение антигистаминных средств способствовало облегчению симптомов.

Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. В тех случаях, когда отек распространяется на язык, голосовые складки или гортань, что может привести к обструкции дыхательных путей, необходимо немедленно начать надлежащее лечение, например, введение раствора адреналина 1 мг/1 мл (0.3-0.5 мл), и/или обеспечить проходимость дыхательных путей.

Пациенты, которые имели в анамнезе ангионевротический отёк, не исследовались. Ввиду того, что они могут быть подвержены высокому риску развития ангионевротического отека, рекомендуется назначать препарат Юперио данной категории пациентов с большой осторожностью. Препарат Юперио противопоказан пациентам, в анамнезе которых имеется ангионевротический отек на фоне применения ингибитора АКФ или БРА или наследственный, или идиопатический ангионевротический отек. Пациенты негроидной расы в большей степени подвержены риску развития ангионевротического отека.

Пациенты со стенозом почечной артерии

Препарат Юперио может вызывать повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий. У пациентов со стенозом почечной артерии препарат следует применять с осторожностью, регулярно контролируя функцию почек.

Пациенты с функциональным классом IV по NYHA

Необходимо соблюдать осторожность, при применении препарата Юперио у пациентов с функциональным классом IV по NYHA, поскольку данные о клиническом применении у данной категории пациентов ограничены.

Натрийуретический пептид В-типа (BNP)

BNP не является должным биомаркером сердечной недостаточности у пациентов, которые получали препарат Юперио, т.к. он представляет собой субстрат неприлизина.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Существует ограниченный опыт клинического применения препарата у пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) или со значениями АСТ/АЛТ, превышающими верхнюю границу нормы в два раза. Пациенты данной категории более подвержены воздействию препарата, и степень безопасности для них не установлена. Как следствие, необходимо с осторожностью назначать препарат данным пациентам. Препарат Юперио противопоказан пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью), билиарным циррозом печени или холестазом.

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность препарата Юперио у детей и подростков младше 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.

Во время беременности или лактации

Не рекомендуется применять препарат Юперио во время первого триместра беременности. Препарат противопоказан к применению во время второго и третьего триместров беременности.

Валсартан

Эпидемиологические свидетельства в отношении риска тератогенности после воздействия ингибиторов АКФ во время первого триместра беременности не являются окончательными; тем не менее, нельзя исключать незначительного повышения риска. Несмотря на отсутствие контролируемых эпидемиологических данных в отношении тератогенности, связанной с БРА, похожие риски могут существовать для данного класса лекарственных препаратов. Кроме случаев, когда необходимо продолжать терапию БРА, пациенток, планирующих беременность, необходимо перевести на альтернативные антигипертензивные препараты, которые имеют проверенный профиль безопасности для применения во время беременности. Лечение препаратами БРА следует прекратить сразу после наступления беременности, и, если необходимо, назначается альтернативная терапия. Известно, что терапия БРА во время второго и третьего триместра провоцирует фетотоксичность (снижение функции почек, олигогидрамнион, замедление окостенения черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия).

Если воздействие БРА произошло со второго триместра беременности, рекомендуется осуществлять ультразвуковое обследование почек и состояние костей черепа. Младенцев, матери которых принимали БРА, необходимо тщательно контролировать на предмет гипотензии.

Сакубитрил

Данные о применении сакубитрила у беременных женщин отсутствуют.

Юперио

Данные о применении препарата Юперио у беременных женщин отсутствуют.

Неизвестно, выделяется ли препарат Юперио с грудным молоком или нет. Ввиду потенциального риска развития побочных реакций у новорожденных детей, находящихся на грудном вскармливании, не рекомендуется применять препарат во время грудного вскармливания. Решение об отказе от грудного вскармливания или прекращении применения препарата Юперио на период грудного вскармливания принимается с учетом степени необходимости применения препарата Юперио для матери.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Препарат Юперио оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. В связи с возможным возникновением головокружения или повышенной утомляемости следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта или работе с механизмами.

Показания

Қолданылуы

- сол жақ қарыншаның лықсыту фракциясы төмен ересек пациенттерде симтоматикалық созылмалы жүрек жеткіліксіздін емдеуде



- лечение симптоматической хронической сердечной недостаточности у взрослых пациентов со сниженной фракцией выброса

Противопоказания

Қолдануды бастағанға дейін қажетті мәліметтер тізбесі

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- әсер етуші заттарға немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық

- ангиотензин өзгертуші фермент (АӨФ) тежегіштерімен бір мезгілде қолдану. Егер АӨФ тежегішін тоқтатқан сәттен бері 36 сағат өтпесе, Юперио™ препаратын қабылдауға болмайды

- анамнезде мұның алдында АӨФ тежегіштерін немесе АРБ қолдану аясындағы ангионевроздық ісінудің болуы

- тұқым қуалайтын немесе идиопатиялық ангионевроздық ісіну

- қант диабеті бар пациенттерде немесе бүйрек функциясы бұзылған (еШСЖ <60 мл/мин/1.73 м2) пациенттерде құрамында алискирен бар дәрілік препараттармен бір мезгілде қолдану

- бауыр функциясының ауыр дәрежеде бұзылуы, билиарлы цирроз және холестаз

- жүктіліктің екінші және үшінші триместрлері



- гиперчувствительность к действующему веществу (веществам) или к любому из вспомогательных веществ

- одновременное применение с ингибиторами ангиотензинконвертирующего фермента АКФ. Препарат Юперио нельзя принимать, если с момента отмены ингибитора АКФ не прошло 36 часов

- наличие в анамнезе ангионевротического отека на фоне предшествующего применения ингибиторов АКФ или БРА

- наследственный или идиопатический ангионевротический отек

- одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими алискирен у пациентов с сахарным диабетом или у пациентов с нарушением функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1.73 м2)

- нарушения функции печени тяжелой степени, билиарный цирроз и холестаз

- второй и третий триместры беременности

Лекарственное взаимодействие

Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі және өзара әрекеттесудің басқа түрлері

Қарсы көрсетілген өзара әрекеттесулер

Ангиотензин өзгертуші фермент (АӨФ) тежегіштері

Сакубитрил/валсартанды АӨФ тежегіштерімен бір мезгілде қолдануға болмайды, өйткені неприлизинді (NEP) және АӨФ бір мезгілде тежеу ангионевроздық ісінудің даму қаупін арттырады. Сакубитрил / валсартанмен емдеуді АӨФ тежегішін қабылдаудың соңғы дозасынан кейін 36 сағаттан соң ғана бастау қажет. АӨФ тежегішімен ем сакубитрил/валсартанның соңғы дозасынан кейін 36 сағаттан ерте басталмауы тиіс (4.2 және 4.3 бөлімдерді қараңыз).

Алискирен

Қант диабеті бар пациенттерге және бүйрек функциясы бұзылған (еШСЖ <60 мл/мин/1.73 м2) пациенттерге сакубитрил/валсартанды құрамында алискирен бар дәрілік препараттармен бір мезгілде қолдануға болмайды (4.3 бөлімді қараңыз). Сакубитрил/валсартан және және алискирен сияқты рениннің тікелей тежегіштерін біріктіру ұсынылмайды (4.4 бөлімді қараңыз). Сакубитрил/валсартан мен алискиреннің біріктірілімі гипотензия, гиперкалиемия және бүйрек функциясының төмендеуі (жедел бүйрек жеткіліксіздігін қоса) сияқты жағымсыз реакциялар жиілігінің жоғарылауымен потенциалды байланысты болады (4.3 және 4.4 бөлімдерді қараңыз).

Үйлестіріп қолдану қолайсыздыққа әкелетін өзара әрекеттесулер

Юперио препараты құрамында валсартан бар, сол себептен, құрамында АРБ бар басқа препараттармен бірге қолданылмауы тиіс (4.2 және 4.5 бөлімдерді қараңыз).

Сақтық шараларын қабылдауды керек ететін өзара әрекеттесулер

OATP1B1 және OATP1B3 субстраттары, мысалы, статиндер

In vitro мәліметтер сакубитрилдің OATP1B1 және OATP1B3 тасымалдаушыларын тежейтінін көрсетеді. Соның нәтижесінде, Юперио препараты OATP1В1 және OATP1B3 субстраттарының, атап айтқанда статиндердің жүйелі экспозициясын ұлғайтуы мүмкін. Сакубитрил/валсартанды бір мезгілде қолдану аторвастатиннің және оның метаболиттерінің Сmax 2 есе және AUC 1,3 есе ұлғайтты. Осылайша, сакубитрил/валсартанды статиндермен бір мезгілде қолданғанда сақтық таныту керек. Симвастатин мен Юперио препаратын бір мезгілде тағайындағанда дәрілік заттардың арасында клиникалық тұрғыдан маңызды өзара әрекеттесу байқалмады.

Силденафилді қоса, фосфодиэстераза 5 тежегіштері

Юперио препаратын (тепе-тең концентрацияға жеткенге дейін) алатын гипертензиясы бар пациенттерде силденафилдің бір реттік дозасын қолдану монотерапияда сакубитрил/валсартанды қолданумен салыстырғанда гипертензияға қарсы әсерді анағұрлым күшейтті. Сол себептен, сакубитрил/валсартан қабылдайтын пациенттерде силденафилді немесе басқа 5-типті фосфодиэстераза тежегішін сақтықпен қолдану керек.

Калий

Калий жинақтаушы диуретиктерді (триамтерен, амилорид), минералокортикоидтердің антагонистерін (мысалы, спиронолактон, эплеренон), калий қоспаларын немесе құрамында калий бар ас тұзы алмастырғыштарын, немесе басқа препараттарды (мысалы, гепарин) бір мезгілде қолдану сарысудағы калий деңгейінің және сарысулық креатинин деңгейінің жоғарылауына әкелуі мүмкін. Сакубитрил/валсартан осы препараттармен бір мезгілде қабылдайтын пациенттерде қан сарысуындағы калий құрамын тұрақты бақылап отыру ұсынылады (4.4 бөлімді қараңыз).

Циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2) іріктелген тежегіштерін қоса, қабынуға қарсы стероидты емес препараттар (ҚҚСП)

Егде жастағы пациенттерде, гиповолемиясы бар пациенттерде (диуретиктерді қабылдайтындарды қоса), немесе бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде, сакубитрил/валсартан және ҚҚСП бір мезгілде қолдану бүйрек функциясының нашарлау қаупінің жоғарылауына әкелуі мүмкін.

Осыған байланысты ҚҚСП бір мезгілде сакубитрил/валсартан алатын пациенттерде осындай емдеу сызбасын тағайындаған кезде және ол өзгерген жағдайда бүйрек функциясын бақылау ұсынылады (4.4 бөлімді қараңыз).

Литий препараттары

Литийді және АӨФ тежегіштерін немесе ангиотензин II рецепторларының антагонистерін бір мезгілде қолданған кезде сарысудағы литий концентрациясының қайтымды жоғарылауы және уыттылығы туралы мәлімделді. Демек, бұл препараттардың біріктірілімі ұсынылмайды. Бұл біріктірілімді қолдану қажет болғанда сарысудағы литий деңгейіне мұқият мониторинг қажет. Диуретиктерді қолданған кезде литийдің уытты әсер ету қаупі ұлғаюы мүмкін.

Фуросемид

Сакубитрил/валсартан мен фуросемидті бір мезгілде қолдану сакубитрил/валсартан фармакокинетикасына ықпал етпейді, бірақ фуросемидтің Cmax және AUC тиісінше 50% және 28% қысқартады. Несеп көлемі айтарлықтай өзгермегенімен, натрийдің несеппен бөлініп шығуы үйлестіріп қолданудан кейін 4 және 24 сағат ішінде қысқарды. Фуросемидтің орташа тәуліктік дозасы PARADIGM-HF зерттеудің соңына дейін сакубитрил/валсартан қабылдаған пациенттерде бастапқы дозамен салыстырғанда өзгерген жоқ.

Нитраттар, мысалы, нитроглицерин

Сакубитрил/валсартан мен қан қысымын төмендету үшін вена ішіне енгізілген нитроглицериннің арасындағы дәрілік өзара әрекеттесу байқалған жоқ. Нитроглицеринді және сакубитрил/валсартанды бір мезгілде қолдану нитроглицеринді монотерапияда қолданумен салыстырғанда жүректің жиырылу жиілігіндегі минутына 5 рет соғу айырмашылығымен қатар жүрді. Жүректің жиырылу жиілігіне осы сияқты ықпал ету сакубитрил/валсартанды сублингвальді, пероральді немесе трансдермальді нитраттармен бірге қабылдаған жағдайларда да орын алуы мүмкін. Жалпы алғанда дозаны түзету қажет емес.

ОАТР және MRP2 транспортерлері

Сакубитрилдің белсенді метаболиті (LBQ657) және валсартан OATP1B1, OATP1B3, OAT1 және OAT3 субстраттары болып табылады; валсартан - сонымен қатар MRP2 субстраты. Осылайша, сакубитрил/валсартанды OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (мысалы, рифампицин, циклоспорин), OAT1 (мысалы, тенофовир, цидофовир) немесе MRP2 (мысалы, ритонавир) тежегіштерімен бір мезгілде қолдану LBQ657 немесе валсартанның жүйелі экспозициясының жоғарылауына әкелуі мүмкін. Юперио препаратын және аталған препараттар тобын бірге қолдануды бастағанда және аяқтаған сәтте сақтық таныту керек.

Метформин

Сакубитрил/валсартан мен метформинді бір мезгілде қолдану метформиннің Cmax және AUC 23% төмендеуіне әкелді. Бұл деректердің клиникалық маңыздылығы белгісіз. Сондықтан, метформин қабылдайтын пациенттерде сакубитрил/валсартанмен емдеуді бастағанға дейін олардың клиникалық жай-күйіне баға беру қажет.

Елеусіз өзара әрекеттесулер

Сакубитрил/валсартан мен дигоксинді, варфаринді, гидрохлоротиазидті, амлодипинді, омепразолды, карведилолды немесе левоноргестрел/этинилэстрадиол біріктірілімімен қолданғанда клиникалық елеулі дәрілік өзара әрекеттесулер байқалған жоқ.



Противопоказанные лекарственные взаимодействия

Ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента (АКФ)

Одновременное применение препарата Юперио с ингибиторами АКФ противопоказано, поскольку одновременное ингибирование неприлизина (NEP) и АКФ повышает риск развития ангионевротического отека. Терапию препаратом Юперио необходимо начинать не ранее, чем через 36 часов после последней дозы приема ингибитора АКФ. Терапия ингибитором АКФ должна начинаться не раньше, чем через 36 часов после последней дозы препарата Юперио.

Алискирен

Одновременное применение препарата Юперио с алискирен-содержащими препаратами противопоказано пациентам с сахарным диабетом и пациентам с нарушением функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1.73 м2). Комбинация препарата Юперио и прямых ингибиторов ренина, таких как алискирен, не рекомендуется (см. раздел 4.4). Комбинация препарата Юперио и алискирена потенциально связана с более высокой частотой побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и сниженная функция почек (включая острую почечную недостаточность).

Взаимодействия, ведущие к нежелательному сочетанному применению

Препарат Юперио содержит валсартан, и, как следствие, не должен применяться с другими препаратами, содержащими БРА.

Взаимодействия, в отношении которых следует соблюдать меры предосторожности

Субстраты OATP1B1 и OATP1B3, (ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы), например, статины

Данные in vitro указывают на то, что сакубитрил ингибирует транспортеры OATP1B1 и OATP1B3. Как следствие, препарат Юперио может увеличить системную экспозицию субстратов OATP1В1 и OATP1B3, в частности статинов. Одновременное применение препарата Юперио увеличивало Сmax аторвастатина и его метаболитов в 2 раза и AUC в 1.3 раза. Таким образом, следует проявлять осторожность при одновременном применении препарата Юперио со статинами. При одновременном назначении симвастатина и препарата Юперио не наблюдалось клинически значимого взаимодействия между лекарственными средствами.

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5, включая силденафил

У пациентов с выраженным повышением АД, получающих препарат Юперио (до достижения равновесной концентрации), однократное применение силденафила усиливало антигипертензивное действие по сравнению с применением препарата Юперио в монотерапии. По этой причине у пациентов, получающих препарат Юперио, применять силденафил или другой ингибитор фосфодиэстеразы 5-го типа следует с осторожностью.

Калий

Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (триамтерен, амилорид), антагонистов минералокортикоидов (например, спиронолактон, эплеренон), калиевых добавок или калийсодержащих заменителей поваренной соли, или других препаратов (например, гепарин) может привести к повышению уровня калия в сыворотке и уровня сывороточного креатинина. У пациентов, получающих препарат Юперио одновременно с этими препаратами, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2)

У пожилых пациентов, пациентов с гиповолемией (включая тех, кто получает диуретики), или пациентов с нарушением почечной функции, одновременное применение препарата Юперио и НПВП может привести к повышенному риску ухудшения функции почек.

У пациентов, получающих препарат Юперио одновременно с НПВП, при назначении подобной схемы лечения и в случае ее изменения рекомендуется контролировать функцию почек.

Препараты лития

Сообщалось об обратимом повышении концентраций лития в сыворотке и токсичности при одновременном применении лития и ингибиторов АКФ или антагонистов рецептора ангиотензина II. Возможность лекарственного взаимодействия между препаратом Юперио и препаратами лития не изучали. Следовательно, комбинация этих препаратов не рекомендуется. При необходимости применения этой комбинации требуется тщательный мониторинг уровня лития в сыворотке. При применении диуретиков риск токсического действия лития может возрастать.

Фуросемид

Одновременное применение препарата Юперио и фуросемида не влияет на фармакокинетику препарата Юперио, но сокращает Cmax и AUC фуросемида на 50% и 28% соответственно. В то время как объем мочи существенно не меняется, выделение натрия с мочой сокращалось в течение 4 и 24 часов после сочетанного применения. Средняя суточная доза фуросемида не менялась по сравнению с исходной дозой до конца исследования PARADIGM-HF у пациентов, получавших препарат Юперио.

Нитраты, например, нитроглицерин

Лекарственного взаимодействия между препаратом Юперио и нитроглицерином, вводимым внутривенно для понижения кровяного давления, не отмечено. Одновременное применение нитроглицерина и препарата Юперио сопровождалось разницей в частоте сердечных сокращений в 5 ударов в минуту по сравнению с применением только нитроглицерина в монотерапии. Аналогичное влияние на частоту сердечных сокращений может иметь место в случаях, когда препарат Юперио принимался с сублингвальными, пероральными или трансдермальными нитратами. В целом корректировка дозы не требуется.

Транспортеры ОATP и MRP2

Активный метаболит сакубитрила (LBQ657) и валсартан являются субстратами OATP1B1, OATP1B3, OAT1 и OAT3; валсартан - также субстрат MRP2. Таким образом, одновременное применение препарата Юперио с ингибиторами OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (например, рифампицин, циклоспорин), OAT1 (например, тенофовир, цидофовир) или MRP2 (например, ритонавир) может привести к повышению системной экспозиции LBQ657 или валсартана. Следует соблюдать осторожность в начале и в момент завершения совместного применения препарата Юперио и данной группы препаратов.

Метформин

Одновременное применение препарата Юперио и метформина привело к снижению Cmax и AUC метформина на 23%. Клиническая значимость этих данных неизвестна. Поэтому до начала лечения препаратом Юперио у пациентов, принимающих метформин, необходимо оценить их клиническое состояние.

Незначительные взаимодействия

Клинически значимые лекарственные взаимодействия не были отмечены во время применения препарата Юперио и дигоксина, варфарина, гидрохлоротиазида, амлодипина, омепразола, карведилола или с комбинацией левоноргестрела/этинилэстрадиола.

Взаимодействия CYP 450

Исследования метаболизма in vitro указывают на то, что вероятность лекарственных взаимодействий, опосредованных изоферментами цитохрома CYP 450, крайне низка, поскольку метаболизм препарата Юперио через энзимы CYP450 ограничен. Препарат Юперио не активирует и не ингибирует энзимы CYP450.