ЛЕДИБОН 0,0025 N28 ТАБЛ

Лекарственная форма

Таблетки

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество - тиболон 2,5 мг

вспомогательные вещества:

• лактозы моногидрат (микронизированный)
• лактозы моногидрат (непосредственно уплотненная лактоза)
• крахмал кукурузный
• аскорбилпальмитат
• магния стеарат

Фармакокинетика

Всасывание

Тиболон быстро и в значительной степени всасывается после перорального применения. Благодаря быстрому метаболизму, уровни тиболона в плазме крови очень низкие. Уровень 4-изомера тиболона в плазме крови тоже очень низкий. Следовательно, некоторые фармакокинетические свойства невозможно определить. Максимальная концентрация в плазме метаболитов 3?-ОН и 3?-ОН выше, но их аккумуляции не происходит.



Таблица 1 Фармакокинетические параметры Ледибона (2,5 мг)

тиболон Метаболит 3?-OH Метаболит 3?-OH ?4-изомер



РД MД РД MД РД MД РД MД

Cmax (нг/мл) 1.37 1.72 14.23 14.15 3.43 3.75 0.47 0.43

Cсреднее -- -- -- 1.88 -- -- -- --

Tмакс (ч) 1.08 1.19 1.21 1.15 1.37 1.35 1.64 1.65

T1/2 (ч) -- -- 5.78 7.71 5.87 -- -- --

Cмин (нг/мл) -- -- -- 0.23 -- -- -- --

AUC0-24 (нг/мл.ч) -- -- 53.23 44.73 16.23 9.20 -- --

РД = разовая доза; МД = многократная доза

Выведение

Тиболон выводится из организма в основном в виде сопряженных (главным образом сульфатированных) метаболитов. Препарат большей частью выводиться с фекалиями и небольшая часть с мочой.

Потребление пищи не оказывает значительного воздействия на степень всасываемости.

Фармакокинетические параметры тиболона и его метаболитов не зависят от функции почек.

Побочные действия

Часто

- боль в животе или в молочных железах

- увеличение массы тела

- отклонения результатов мазка из шейки матки

- выделения из влагалища

- утолщение эндометрия

- постменопаузальные вагинальные кровянистые выделения, генитальный зуд, генитальный кандидоз, вагинальные кровотечения, дисплазия шейки матки, вульвовагинит

- боль в области таза

- усиление роста волос

Не часто

- умеренная боль в груди

- кандидоз

- вагинальный микоз

- болезненность сосков

- акне

Большинство побочных эффектов носят слабовыраженный характер. Число случаев патологии шейки матки (рак шейки матки) не увеличивался при проведении клинических исследований при приеме тиболона по сравнению с плацебо.

Частота неизвестна

- головокружение, головная боль, мигрень

- кожные высыпания, зуд, себорейный дерматит

- нарушения зрения (включая затуманенность зрения)

- желудочно-кишечные расстройства

- депрессия

- отеки

- боль в суставах, мышцах

- нарушения функции печени

Другие побочные эффекты при применении препаратов, содержащих эстроген и гестаген:

• - при длительном применении данной комбинации (более 5 лет) отмечалось двукратное увеличение частоты диагностирования рака молочной железы
  
  - риск развития рака молочной железы у пациенток
• получающих монотерапию (только эстроген или тиболон) существенно ниже
• чем у пациенток
• получающих комбинированную терапию (эстроген и гестаген)
  
  - уровень риска рака молочной железы зависит от продолжительности применения ЗГТ
  
  - риск развития рака эндометриоза среди женщин
• принимавших тиболон (4 случая
• или 0
• 8 дополнительных случаев на 1000 женщин) против женщин из группы
• получающих плацебо
  
  - риск развития рака яичников при приеме тиболона аналогичен риску при применении других препаратов для ЗГТ
  
  - прием препаратов ЗГТ ведет к увеличению относительного риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ)
  
  - отмечается незначительное увеличение риска развития ишемической болезни сердца (ИБС) среди пациенток старше 60 лет
• получающих комбинированную ЗГТ (эстроген/гестаген)

Нет данных о развитии риска инфаркта миокарда при приеме тиболона.

- нарушения функции желчного пузыря (желчнокаменная болезнь, холецистит)

- поражение кожи:

• хлоазма
• полиморфная или узловатая эритема
• сосудистая пурпура
  
  - деменция (при начале терапии в возрасте старше 65 лет)

Особенности продажи

рецептурные

Особые условия

Лечение постклимактерических симптомов средствами ЗГТ следует назначать только, когда симптомы ухудшают качество жизни. Один раз в год должна проводиться тщательная оценка рисков и пользы у женщин, лечащихся препаратом Ледибон, лечение следует продолжать только в том случае, если польза будет превышать риск.

Доказательные данные относительно риска, связанного с ЗГТ в лечении преждевременной менопаузы ограничены. Но, соотношение польза/риск у женщин молодого возраста с преждевременной менопаузой может быть более благоприятным, в сравнении с женщинами старшего возраста.

Необходимо тщательно оценивать риск развития инсульта, риск развития рака молочной железы и рака эндометрия у каждой женщины с интактной маткой, учитывать все индивидуальные факторы риска, частоту возникновения и особенности обоих видов рака и инсульта с точки зрения излечиваемости, заболеваемости и смертности.

Медицинские обследования / контрольное наблюдение.

Прежде чем начать или возобновить ЗГТ терапию, необходимо собрать индивидуальный или семейный медицинский анамнез. Физическое (включая органы малого таза и грудь) обследование должно быть проведено в соответствии с учетом данных анамнеза, противопоказаний и особых указаний по применению.

Во время лечения, рекомендуется проводить регулярные профилактические осмотры, частота и характер которых определяется индивидуальными особенностями пациентки. Пациентки должны быть информированы о необходимости сообщения врачу или медсестре об изменениях в молочных железах (см. «Рак груди» информацию ниже). Обследования, включающие соответствующие методы визуализации, такие как маммография, необходимо проводить в соответствии с принятой схемой обследования, исходя из индивидуальной клинической симптоматики пациентки.

Состояния, требующие контроля.

Женщина должна быть тщательно обследована в случае появления любого из нижеприведенных факторов, или их наличия во время беременности, или предыдущего гормонального лечения. Данные факторы могут появиться или ухудшиться во время лечения препаратом Ледибон:

• - лейомиома матки или эндометриоз
  
  - наличие факторов риска для тромбоэмболической болезни или ее наличие в анамнезе
  
  - факторы риска для эстрогензависимых опухолей (например
• рак молочной железы у родственников первой степени)
  
  - гипертония
  
  - заболевания печени (например
• аденома печени)
  
  - сахарный диабет с вовлечением сосудов или без
  
  - желчнокаменная болезнь
  
  - мигрень или сильные головные боли
  
  - системная красная волчанка
  
  - гиперплазия эндометрия в анамнезе
  
  - эпилепсия
  
  - астма
  
  - отосклероз
  
  Лечение следует немедленно прекратить в следующих случаях:
  
  - развитие желтухи или ухудшение функций печени
  
  - значительное повышение артериального давления
  
  - возникновение мигренеподобной головной боли
  
  - беременность
  
  Рак эндометрия
  
  Данные рандомизированных контролируемых клинических исследований противоречивы
• однако
• данные наблюдательных исследований показали увеличение риска развития рака эндометрия у женщин
• которым назначали тиболон

Согласно этим исследованиям, риск развития рака эндометрия повышается с увеличением продолжительности применения препарата.Тиболон увеличивает толщину эндометрия, измеряемую с помощью трансвагинального ультразвукового исследования.

В первые месяцы лечения могут возникнуть профузные вагинальные кровотечения или кровянистые выделения.Женщин следует информировать о необходимости сообщать о профузных кровотечениях/мажущих выделениях, которые продолжаются более 6 мес.от начала приема тиболона, или начинаются через 6 мес.после начала применения препарата и продолжаются после прекращения применения тиболона. Женщине необходимо обратится к гинекологу для выяснения причин, для обследования и исследования биопсии эндометрия, для исключения рака эндометрия.

Рак молочной железы

Данные в отношении развития рака молочной железы при приеме тиболона недостаточны.По данным исследования WHI [Women's Health Initiative] было выявлено значимое увеличение риска развития рака молочной железы при применении тиболона в дозе 2,5 мг.Этот риск становился явным через несколько лет применения препарата и возрастал с увеличением продолжительности применения, возвращаясь к исходному уровню через несколько лет (чаще через 5 лет) после прекращения применения препарата.Эти результаты не были подтверждены в ходе исследования с использованием Базы Данных врачей общей практики (GPRD) [General Practice Research Database].

Рак яичников

Относительный риск развития рака яичников при приеме тиболона аналогичен риску развития рака яичников с применением других видов ЗГТ.Рак яичников распространен значительно реже, нежели рак молочной железы.Длительная (не менее 5-10 лет) заместительная монотерапия эстрогенами связывалась с незначительным повышением риска развития рака яичников.Некоторые исследования, включая исследование (WHI), свидетельствуют о том, что длительная терапия комбинированными препаратами для ЗГТ может обладать аналогичным или несколько более низким риском.

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ)

По данным эпидемиологического исследования с использованием базы данных Великобритании риск развития ВТЭ, связанный с приемом тиболона, был ниже, по сравнению с риском, связанным с обычной ЗГТ, и в связи с этим, что некоторая часть женщин принимала тиболон, нельзя не исключить незначительное увеличение риска по сравнению с женщинами, не принимавшими тиболон.

Препараты для ЗГТ могут увеличивать риск возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ) в 1.3-3 раза, таких осложнений как тромбоз глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии.Возникновение таких осложнений более вероятно в течение первого года применения препаратов для ЗГТ.

Пациентки с известными тромбофилическими состояниями имеют повышенный риск развития ВТЭ, и прием препарата для ЗГТ может увеличить этот риск.Поэтому применение препарата данной популяцией пациенток противопоказано.

Женщины с нарушениями свертываемости крови в анамнезе имеют высокий риск заболевания ВТЭ, а ЗГТ может повысить этот риск.Поэтому применение препарата данной популяции пациенток противопоказано.

Отягощённый семейный анамнез, применение эстрогенов, пожилой возраст, обширное оперативное вмешательство, длительная иммобилизация, выраженное ожирение (индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м2), беременность и послеродовой период, системная красная волчанка (СКВ) и рак являются общепринятыми факторами риска для ВТЭ. Нет единого мнения о роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ.

У пациенток после проведенных хирургических вмешательств необходимо особое внимание уделять профилактическим мероприятиям для предупреждения ВТЭ в послеоперационном периоде.При необходимости продолжительной иммобилизации после операции рекомендовано временное прекращение приема препарата за 4-6 недель до проведения операции.Лечение не следует возобновлять до тех пор, пока у женщины не восстановится двигательная активность.

Женщинам, у которых ВТЭ в анамнезе отсутствует, но которые имеют родственников первой степени родства с диагностированным тромбозом в анамнезе в молодом возрасте, может быть предложен скрининг (при скрининге выявляется предрасположенность к тромбозу).ЗГТ противопоказана если выявлена предрасположенность к тромбозу (например, дефицит антитромбина, протеина S, протеина С или комбинация нарушений). В отношении женщин, которые уже получают лечение антикоагулянтами, требуется тщательное рассмотрение соотношения польза/риск применения ЗГТ. Если после начала лечения развивается ВТЭ, прием препарата необходимо прекратить.Пациентки должны быть информированы о необходимости немедленного обращения к врачу, если появятся симптомы потенциальной тромбоэмболии (например, болезненный отек нижней конечности, внезапная боль в груди, одышка).

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)

В эпидемиологических исследованиях с использованием базы GPRD доказательств защиты от инфаркта миокарда у женщин в постменопаузе, которые получали тиболон, не было получено.В рандомизированных контролируемых исследованиях доказательств защиты от инфаркта миокарда у женщин с наличием или отсутствием ИБС, которые получали ЗГТ комбинированными препаратами (эстроген/гестаген) или препаратами для ЗГТ, содержащими только эстроген не получено.

Кризы при цереброваскулярных заболеваниях

Риск возникновения ишемического цереброваскулярного криза у здоровых женщин в период применения тиболона возрастает, начиная с 1-го года применения, и усиливается с возрастом.

Другие состояния

Ледибон не предназначен для использования в качестве противозачаточного средства.

При приеме тиболона отмечается дозозависимое снижение холестерина ЛПВП (с 16,7% при дозе 1,25 мг до 21,8% при дозе 2,5 мг после 2-х лет применения).Также снижается общая концентрация триглицеридов и липопротеина.

Эстрогены могут вызвать задержку жидкости в организме, поэтому пациенты с нарушениями сердечной деятельности или с почечными заболеваниями должны проходить тщательное обследование.

Женщины с уже имеющейся гипертриглицеридемией должны находиться под тщательным наблюдением врача во время эстроген-заместительной терапии или ЗГТ, т.к.отмечены редкие случаи значительного повышения уровня триглицеридов в плазме крови, способствующих развитию панкреатита.

Лечение Ледибоном приводит к незначительному снижению уровня глобулина, который связывает гормоны щитовидной железы тироксинсвязывающий глобулин (ТСГ) и общего Т4.Уровни общего Т3 остаются неизменными.Ледибон снижает уровень глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), тогда как уровни глобулина связывающего кортикостероиды (КСГ) и свободный кортизол не изменяется.

Нет очевидного доказательства нарушения когнитивных функций.Имеются данные о повышенном риске возможного развития слабоумия у женщин, начавших принимать на ЗГТ или препаратами для ЗГТ, содержащими только эстрогены, после достижения ими 65-летнего возраста.Не установлено, относятся ли эти данные также и к женщинам более молодого возраста после периода менопаузы или к другим продуктам ЗГТ.Препарат содержит лактозу.Пациенты с редкостной наследственной непереносимостью галактозы, врожденной недостаточностью лактазы или с синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы не должны принимать этот препарат.

Беременность и период лактации

Применение препарата Ледибон во время беременности и в период кормления грудью противопоказано.Если беременность возникает во время лечения препаратом Ледибон, лечение должно быть немедленно прекращено. Клинические данные о безопасности препарата Ледибон во время беременности отсутствуют.Потенциальный риск для людей неизвестен.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Не отмечено какого-либо действия тиболона на способность управлять автомобилем и использовать другие механизмы.

Показания

- Лечение симптомов недостаточности эстрогена у женщин, у которых прошел 1 год после наступления менопаузы

- Профилактика остеопороза и переломов костей у женщин в постклимактерическом периоде, с высоким риском возникновения переломов, при непереносимости или противопоказаниях для применения других лекарственных средств, применяемых для профилактики остеопороза.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ

- беременность и период лактации

- подтвержденный или предполагаемый рак молочной железы

- подтвержденная или предполагаемая эстрогензависимая злокачественная опухоль (например, рак эндометрия)

- вагинальное кровотечение неясной этиологии

- нелеченая гиперплазия эндометрия

- идиопатическая тромбоэмболия в анамнезе или венозная тромбоэмболия в настоящее время (глубокий венозный тромбоз, эмболия легочной артерии)

- диагностируемые тромбофилические состояния (например, дефицит протеина С, протеина S или антитромбина)

- острое, или недавно перенесенное артериальное тромбоэмболическое заболевание (например, стенокардия, инфаркт миокарда, инсульт, транзиторная ишемическая атака)

- острое заболевание печени в настоящее время или заболевания печени в анамнезе, в случае если функциональные пробы печени не нормализовались

- порфирия

Лекарственное взаимодействие

Поскольку Ледибон может повышать фибринолитическую активность крови, он может усиливать действие антикоагулянтов (например, варфарина). Пациентки, применяющие Ледибон параллельно с варфарином, должны принять меры предосторожности во время одновременного приема с антикоагулянтами, особенно в момент начала или прекращения лечения.

Исследования in vivo показали минимум взаимодействия тиболона с энзимами цитохрома P450 3 А4 мидазолама. Лекарственное взаимодействие возможно с другими субстратами CYP3А4. Клиническая значимость зависит от фармакологических или фармакокинетических свойств конкретного субстрата.