АНЖЕЛИК N28 ТАБЛ

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой

Состав

1 таблетка, покрытая оболочкой содержит

активные веществa:

• эстрадиола гемигидрат
• в пересчете на эстрадиол 1
• 0 мг и дроспиренон 2
• 0 мг
• вспомогательные вещества: лактозы моногидрат
• крахмал кукурузный
• крахмал кукурузный прежелатинизированный
• повидон
• магния стеарат
• состав оболочки: гипромеллоза 5 сР
• макрогол 6000
• тальк
• титана диоксид (Е171)
• железа оксид красный (Е172)

Фармакодинамика

Препарат Анжелик® содержит 17в-эстрадиол, который химически и биологически идентичен эстрадиолу человека, а также синтетический прогестаген, дроспиренон. 17в-эстрадиол восполняет дефицит эстрогенов в женском организме в течение и после наступления климактерического периода. Добавление дроспиренона способствует контролю кровотечений и предупреждает развитие гиперплазии эндометрия, вызванной эстрогенами.

Эффекты эстрадиола

Снижение функции яичников, которое сопровождается истощением продукции эстрогенов и прогестерона, приводит к развитию менопаузального синдрома, характеризующегося вазомоторными и органическими симптомами. Проведение заместительной гормональной терапии способствует устранению этих жалоб.

Из всех физиологических эстрогенов, эстрадиол является наиболее активным, обладая высокой степенью сродства к рецепторам эстрогенов. Органами-мишенями эстрогенов у женщины являются, в частности матка, гипоталамус, гипофиз, влагалище, молочные железы и кости (остеокласты).

Среди других эффектов эстрогена следует отметить снижение концентраций инсулина и глюкозы в крови, местные вазоактивные эффекты, опосредствованные рецепторами, а также независимое от рецепторов влияние на мышцы сосудов. Рецепторы эстрогенов были выявлены в сердце и коронарных артериях.

Пероральный прием естественных эстрогенов оказывает положительный эффект в некоторых случаях гиперхолестеринемии, обеспечивая максимальное метаболическое действие печени на липиды.

После одного года терапии препаратом Анжелик® средние показатели изменений концентрации холестерина ЛПВП были незначительными, с небольшим снижением на 1,6%. Концентрация холестерина ЛПНП в сыворотке снижалась в среднем на 14% по сравнению со снижением на 9% после одного года монотерапии 1 мг эстрадиола.

Вероятно, что комбинированные препараты с дроспиреноном ослабляют рост уровней триглицеридов, обусловленный монотерапией 1 мг эстрадиола. После одного года лечения 1 мг эстрадиола концентрации триглицеридов у пациенток в среднем превышали исходный уровень приблизительно на 18%, по сравнению 5% при комбинации 1 мг эстрадиола с 2 мг дроспиренона.

Терапия препаратом Анжелик® в течение 2 лет приводит к росту минеральной плотности костной ткани во всем теле, в поясничном отделе позвоночника и костях таза приблизительно на 3–5%, по сравнению со снижением на 0,5% в группе плацебо.

У женщин без остеопороза продолжительная ЗГТ снижает риск переломов периферических костей в постменопаузальный период.

ЗГТ также оказывает благотворное действие на содержание коллагена в коже, равно как и на ее плотность, и также может замедлить процесс образования морщин.

Эффекты дроспиренона

Фармакодинамические свойства дроспиренона подобны действию естественного прогестерона.

Прогестагенное действие

Дроспиренон — сильный прогестаген, осуществляющий центральное ингибирующее действие на систему гипоталамус-гипофиз-половые железы. У женщин детородного возраста дроспиренон обеспечивает контрацептивный эффект; при монотерапии дроспиреноном происходит торможение процесса овуляции. Минимальная необходимая для торможения овуляции доза дроспиренона составляет 2 мг/сут. Полная трансформация эндометрия под влиянием эстрогена достигается при дозах 4–6 мг/сут на протяжении 10 дней (40–60 мг на цикл).

Анжелик® представляет собой комбинированный препарат для непрерывной заместительной гормональной терапии (ЗГТ), позволяющий избежать регулярных кровотечений отмены, которые наблюдаются при циклической или фазовой ЗГТ. Кровотечения и «мажущие» кровянистые выделения в первые месяцы лечения довольно часты, но со временем количество их уменьшается. Во время приема Анжелика® процент случаев аменореи увеличивается до 81% в 6-м цикле, до 86% в 12-м цикле и до 91% в 24-м цикле.

Дроспиренон, входящий в состав Анжелика®, эффективно препятствует развитию вызванной эстрогенами гиперплазии эндометрия. После 12 мес. терапии препаратом Анжелик® у 71–77% женщин отмечался атрофичный/неактивный эндометрий.

Антиминералокортикоидная активность

Дроспиренон обладает конкурирующим антагонистическим действием в отношении альдостерона. Антигипертензивное действие дроспиренона наиболее выражено у женщин с гипертензией. У пациенток с повышенным артериальным давлением при лечении Анжеликом® в течение 8 недель средние показатели АД снизились (при офисном измерении по сравнению с исходным на -12/-9 мм рт. ст., по сравнению с плацебо -3/-4 мм рт. ст., при 24-часовом амбулаторном измерении на -5/-3 мм рт. ст. по сравнению с плацебо -3/-2 мм рт. ст.). Антигипертензивное действие, как правило, становится заметным через 2 недели приема препарата, максимальное действие достигается через 6 недель от начала лечения.

У женщин с нормальным АД снижения артериального давления во время лечения препаратом не происходит.

При применении препарата Анжелик® средняя масса тела оставалась неизменной или уменьшалась в течение 12 мес. лечения на 1,1–1,2 кг, тогда как у пациенток, получающих монотерапию эстрадиолом, отмечалось увеличение массы тела на 0,5 кг.

Во время клинического исследования у женщин, получающих дроспиренон в комплексе с эстрадиолом, определяли более низкую частоту возникновения периферических отеков по сравнению с пациентками, получающими монотерапию эстрадиолом.

У женщин со стенокардией при лечении препаратом Анжелик® в течение 6 недель наблюдалось увеличение резерва коронарного кровотока и адаптации к стрессу (относительное изменение +14% в сравнении с -15% в группе плацебо).

Антиандрогенная активность

Как и естественный прогестерон, дроспиренон обладает антиандрогенными свойствами.

Влияние на углеводный обмен

Дроспиренон не обладает глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активностью и не влияет на толерантность к глюкозе и инсулинорезистентность. При использовании Анжелика® толерантность к глюкозе не меняется.

Другие свойства

Анжелик® положительно влияет на состояние здоровья и качество жизни. По данным опроса, благоприятное воздействие препарата Анжелик® значительно превысило эффект по сравнению с монотерапией эстрадиолом. Это повышение объясняется главным образом улучшением в отношении соматических симптомов, уменьшением выраженности ощущения беспокойства/страхов, а также когнитивных нарушений.

Наблюдательные исследования и исследование Инициативы Здоровья Женщин (WHI) дают основания полагать, что при использовании конъюгированных лошадиных эстрогенов (КЛЭ) в сочетании с медроксипрогестерона ацетатом у женщин в постменопаузе снижается показатель заболеваемости раком толстой кишки. При использовании только конъюгированных лошадиных эстрогенов (КЛЭ) снижения риска не наблюдалось. Однако неизвестно, распространяются ли эти данные на другие препараты для ЗГТ.

Фармакокинетика

Эстрадиол

Абсорбция

После приёма внутрь эстрадиол быстро и полностью абсорбируется. В ходе абсорбции и первого прохождения через печень эстрадиол в значительной степени подвергается метаболизации, таким образом, происходит снижение абсолютной биодоступности эстрадиола примерно до 5% дозы.

Максимальная концентрация эстрадиола в сыворотке, составляющая приблизительно 22 пг/мл, обычно достигается через 6-8 часов после приема однократного приема внутрь.

Прием пищи не влияет на биодоступность эстрадиола.

Распределение

Эстрадиол связывается с альбумином и с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ). Свободная фракция эстрадиола в сыворотке составляет примерно 1-12%, а фракция вещества, связанного ГСПГ, находится в пределах 40-45%.

Кажущийся объем распределения эстрадиола после однократного внутривенного введения составляет около 1 л/кг.

Метаболизм

Эстрадиол быстро метаболизируется, что сопровождается образованием эстрона и эстрона сульфата, а также большого количества других метаболитов и коньюгатов.

Известно, что эстрон и эстриол являются фармакологически активными метаболитами эстрадиола. При этом только эстрон обнаруживается в плазме в значительной концентрации. Его концентрация в сыворотке крови в 6 раз превышает уровень эстрадиола. Сывороточный уровень коньюгатов эстрона в 26 раз превышают соответствующий уровень свободного эстрона.

Элиминация

Клиренс эстрадиола из сыворотки – около 30 мл/мин/кг. Метаболиты эстрадиола выводятся с мочой и желчью с периодом полувыведения, равным приблизительно 24ч.

Равновесная концентрация

Равновесная концентрация достигается примерно через 5 дней ежедневного приёма препарата Анжелик®.

Дроспиренон

Абсорбция

При пероральном приеме дроспиренон быстро и почти полностью абсорбируется. После однократного и многократного приёма внутрь максимальная концентрация дроспиренона в сыворотке, равная примерно 35,9 нг/мл, достигается через 1 час. Фармакокинетика дроспиренона пропорциональна дозе. Биодоступность колеблется от 76 до 85%. Прием пищи не влияет на биодоступность дроспиренона.

Распределение

После перорального приема наблюдается двухфазное снижение уровня дроспиренона в сыворотке, с периодами полувыведения примерно 35-39 часов. Дроспиренон связывается с сывороточным альбумином и не связывается с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС), или кортикостероид-связывающим глобулином (КСГ). Только 3-5% от общей концентрации вещества в сыворотке присутствует в качестве свободного стероида. Средний кажущийся объем распределения составляет 3,7-4,2 л/кг.

Метаболизм

После перорального приема дроспиренон экстенсивно метаболизируется. Основными метаболитами в плазме являются кислотная форма дроспиренона, которая образуется при открытии лактонового кольца и 4,5-дигидро-дроспиренон -3 – сульфат. Оба метаболита образуются без участия системы цитохрома Р450. Дроспиренон в минимальной степени метаболизируется с помощью фермента 3А4 системы цитохрома Р450.

Элиминация

Скорость метаболического клиренса дроспиренона в сыворотке составляет 1,2-1,5 мл/мин/кг. В неизмененном виде дроспиренон экскретируется только в следовых количествах. Метаболиты дроспиренона экскретируются с фекалиями и мочой в соотношении примерно 1,2:

• 1
• 4

Период полувыведения при экскреции метаболитов с мочой и фекалиями составляет примерно 40 часов.

Равновесная концентрация

Равновесная концентрация достигается примерно через 10 дней ежедневного приёма препарата Анжелик®.Отмечалось повышение концентрации дроспиренона в сыворотке примерно в 2-3 раза (за счет кумуляции), что обуславливалось соотношением периода полувыведения в терминальной фазе и интервала дозирования.

Побочные действия

К наиболее частым побочным эффектам в процессе лечения Анжеликом® относятся:

• боли в молочных железах (>
• 10%), кровотечения из половых путей и кровомазание (>
• 10%)

Нерегулярные кровотечения обычно исчезают при длительной терапии.Частота кровотечений снижается с увеличением длительности лечения.

Показатели частоты основаны на клинических исследованиях препарата.Побочные эффекты в каждой частотной группе представлены в порядке уменьшения серьезности.

Ниже приводятся нежелательные лекарственные реакции, распределенные по классам системы органов в соответствии с MedDRA – Медицинским словарем для регулятивной деятельности.

Очень часто (/10)

- боли в молочной железе (включая дискомфорт), кровотечения из половых путей

Часто (1/100, 1/10)

- депрессия, эмоциональная неустойчивость, нервозность

- головная боль

- абдоминальные боли, тошнота, вздутие живота

- доброкачественная неоплазия молочной железы, увеличение размера молочных желез, увеличение размеров миомы матки, доброкачественная неоплазия шейки матки, менструальные нарушения, вагинальные выделения

- астения, локализованные отеки

Нечасто (1/1000, 1/100)

- прибавка или снижение массы тела, анорексия, повышенный аппетит, гиперлипидемия

- нарушения сна, беспокойство, снижение либидо

- парестезии, снижение способности к концентрации внимания, головокружение

- нарушения со стороны глаз, зрительные нарушения

- сердцебиение

- эмболии, венозные тромбозы, гипертензия, мигрень, тромбофлебиты, варикозное расширение вен

- одышка

- желудочно-кишечные расстройства, нарушения вкуса, сухость во рту, рвота, диарея, запоры, метеоризм

- патологические показатели функции печени

- кожные нарушения, акне, алопеция, зуд, сыпь, гирсутизм, нарушения со стороны волос

- боли в конечностях, боли в спине, артралгии, мышечные спазмы

- нарушения со стороны мочевыделительной системы, инфекции мочевыводящих путей

- рак молочной железы, гиперплазия эндометрия, доброкачественная неоплазия матки, фиброзно-кистозная мастопатия, нарушения со стороны матки, яичников, шейки матки, боль в тазовой области, вульвовагинальные нарушения, вагинальный кандидоз, вагинит, сухость во влагалище

- генерализованные отеки, боль в груди, недомогание, повышенное потоотделение

Редко (1/1000)

- анемия

-вестибулярное головокружение

- звон в ушах

- желчнокаменная болезнь

- боль в мышцах

- сальпингит, галакторея

- озноб

Дополнительная информация для особых категорий пациентов

Следующие побочные эффекты, связь которых с применением препарата Анжелик® классифицируется исследователем как «возможная», были зарегистрированы в ходе двух клинических исследований с участием женщин, страдающих артериальной гипертензией.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

- гиперкалиемия

Нарушения со стороны сердца

- сердечная недостаточность, трепетание предсердий, удлинение интервала QT, кардиомегалия.

Лабораторные и инструментальные данные

- повышение уровня альдостерона в крови.

В связи с применением препаратов ЗГТ/эстрогенов/прогестагенов сообщалось о следующих нежелательных явлениях:

• - узловая эритема
• мультиформная эритема
• гиперпигментация кожи лица и геморрагический дерматит
• сосудистая пурпура

- заболевание желчного пузыря

- возможное слабоумие в возрасте старше 65 лет, см.раздел «Особые указания».
Риск рака молочной железы

Сообщается, что у женщин, находящихся на комбинированной эстроген-прогестагенной терапии более 5 лет, риск развития рака молочной железы повышается в 2 раза.Любое повышение риска у женщин, получающих эстрогены в монотерапии значительно ниже, чем у женщин, принимающих эстрогены в комбинации с прогестагенами.Уровень риска зависит от продолжительности применения препаратов.

Риск рака эндометрия

Женщины с неудаленной маткой в период после менопаузы

Риску развития рака эндометрия подвержена примерно каждая 5 из 1000 женщин с неудаленной маткой, не принимающих ЗГТ.Для женщин с неудаленной маткой монотерапия эстрогенами не рекомендована, так как это повышает риск развития рака эндометрия.В зависимости от продолжительности эстрогенной терапии и дозы эстрогенов, повышение риска рака эндометрия в эпидемиологических исследованиях варьировало от 5 до 55 дополнительных случаев на 1000 женщин в возрасте от 50 до 65 лет.Добавление прогестагена к эстрогенной терапии в течение, по крайней мере, 12 дней цикла, позволяет избежать повышенного риска.В исследовании Million Women Study применение комбинированной (циклической или непрерывной) ЗГТ в течение 5 лет не вызывало увеличения риска рака эндометрия (ОР 1,0 (0,8-1,2)).
Рак яичников

Долгосрочное применение эстрогенной терапии и комбинированной эстроген-прогестагенной ЗГТ может быть связано с несколько повышенным риском рака яичников.В Исследовании Million Women Study ЗГТ продолжительностью 5 лет вызывала 1 дополнительный случай рака яичников на 2500 пациенток.
Риск венозной тромбоэмболии

ЗГТ может быть связано с 1,3 - 3-кратно повышенным относительным риском развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), т.е.тромбоза глубоких вен или легочной эмболии.Возникновение такого рода явлений наиболее вероятно в течение первого года ЗГТ.

Риск ишемической болезни сердца

Риск развития ишемической болезни сердца несколько повышен у женщин в возрасте старше 60 лет, принимающих комбинированную эстроген-прогестагенную ЗГТ.
Риск ишемического инсульта

Использование эстрогенной монотерапии и эстроген-прогестагенной терапии сопровождается 1,5-кратным повышением относительного риска ишемического инсульта.ЗГТ не повышает риск геморрагического инсульта.
Такой относительный риск не зависит от возраста пациентки или продолжительности терапии.Однако, поскольку исходный риск тесным образом связан с возрастом, общий риск инсульта у женщин на фоне ЗГТ повышается с возрастом, см.раздел «Особые указания».

Особенности продажи

рецептурные

Особые условия

Анжелик® не может быть использован как контрацептивное средство.

Для лечения постменопаузальных симптомов ЗГТ следует начинать только при наличии симптомов, которые неблагоприятно влияют на качество жизни.

Перед началом лечения следует рассмотреть все состояния и факторы риска, указанные ниже при оценке соотношения индивидуального риска и пользы лечения препарата. Во всех случаях следует тщательно проводить оценку соотношения риск/польза, по крайней мере, ежегодно, и ЗГТ следует продолжать только в том случае, если преимущества превышают риск.

Данные о рисках, связанных с ЗГТ при лечении преждевременной менопаузы, ограничены. Однако, учитывая более низкие уровни абсолютного риска у более молодых женщин, для них соотношение пользы и риска может быть лучше, чем у женщин более старшего возраста.

Медицинское обследование и консультирование

Перед началом или возобновлением ЗГТ женщине рекомендуется пройти тщательное общемедицинское обследование (включая исследование личного и семейного анамнеза). Физикальное обследование (тазовых органов и молочных желез) должно проводиться с учетом этих данных, противопоказаний и особых указаний. В процессе лечения следует периодически проводить контрольные обследования, частота которых определяется в индивидуальном порядке.

Женщину следует информировать о том, что любые изменения в молочных железах должны быть сообщены врачу. Обследование молочных желез, включая маммографию, следует проводить в соответствии с установленным графиком скрининга и в зависимости от индивидуальной клинической необходимости.

Состояния, при которых требуется наблюдение

Если какие-либо из следующих состояний наблюдались ранее, имеются в настоящее время и/или усугубились в течение беременности или ранее проводимой гормонотерапии, пациентку следует тщательно обследовать.

Следует принять во внимание, что указанные состояния могут возобновиться и/или усугубиться во время проведения терапии препаратом Анжелик?:

• - лейомиома (фибромиома) или эндометриоз
  
  - факторы риска
• в том числе в анамнезе тромбоэмболических нарушений
  
  - факторы риска развития эстрогензависимых опухолей (например
• наличие рака молочной железы у родственниц 1 степени родства)
  
  - артериальная гипертензия
  
  - заболевания печени (например
• аденома печени)
  
  - сахарный диабет с сосудистыми нарушениями или без них
  
  - желчнокаменная болезнь
  
  - мигрень или выраженные головные боли
  
  - системная красная волчанка
  
  - гиперплазия эндометрия в анамнезе
  
  - эпилепсия
  
  - бронхиальная астма
  
  - отосклероз
  
  Необходимо немедленно прекратить ЗГТ при появлении противопоказаний
• а также следующих нарушений:
  
  - приступы мигренозных или необычайно сильных головных болей
• которые отмечаются впервые
• или других симптомов
• которые возможно являются предвестниками цереброваскулярной окклюзии
  
  - при рецидиве холестатической желтухи или холестатического зуда
• наблюдавшихся впервые во время беременности или предшествующего лечения половыми стероидными гормонами
  
  - симптомы тромботических нарушений или при подозрении на их возникновение
  
  - значительное повышение артериального давления
  
  - беременность
  
  При появлении новых нарушений или ухудшении перечисленных состояний или факторов риска необходимо произвести повторную индивидуальную оценку соотношения риск/польза для пациента
• принимая во внимание возможную необходимость прекращения лечения

Следует учитывать вероятность повышенного синергического риска тромбоза у женщин с комбинацией нескольких факторов риска, или более высокой выраженностью одного из факторов риска.В таких случаях повышенный риск может быть выше, чем просто совокупный риск с учетом всех факторов.ЗГТ не следует назначать в случае отрицательной оценки соотношения риск/преимущество.

Венозная тромбоэмболия

ЗГТ может быть связано с 1,3 - 3-кратно повышенным относительным риском развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), т.е.тромбоза глубоких вен или легочной эмболии.Возникновение такого рода явлений наиболее вероятно в течение первого года ЗГТ.Поэтому, при назначении ЗГТ женщинам с факторами риска ВТЭ соотношение риск/польза от лечения должно быть тщательно взвешено и обсуждено с пациенткой.

Общеизвестными факторами риска развития ВТЭ являются использование эстрогенов, старший возраст, обширные хирургические вмешательства, индивидуальный и семейный анамнез (наличие ВТЭ у ближайших родственников в относительно молодом возрасте может указывать на генетическую предрасположенность), ожирение (индекс массы тела превышает 30 кг/м2), беременность/послеродовый период, системная красная волчанка (СКВ) и рак.Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ остается спорным.

Пациенты, имеющие в анамнезе ВТЭ или в настоящее время тромбоэмболические состояния, имеют повышенный риск развития ВТЭ.ЗГТ может повысить этот риск.Назначение ЗГТ у таких пациенток противопоказано.

В случаях продолжительной иммобилизации, как правило, следующей после обширной хирургической операции, рекомендовано временно прекратить ЗГТ за 4-6 недель до её проведения.Не следует возобновлять прием до окончания иммобилизации.

У женщин с отсутствием ВТЭ в личном анамнезе, но наличием близких родственников с тромбозами в молодом возрасте, может быть предложен скрининг после детального консультирования в связи с его ограниченными возможностями (далеко не все пациенты с тромбофилией могут быть выявлены при скрининге).В случае выявления тромбофилического дефекта, связанного с тромбозами у членов семьи, или если это «тяжелый» дефект (например, дефицит антитромбина, протеина S или протеина C, или комбинация дефектов), в таких случаях ЗГТ противопоказана.

Соотношение риска и пользы от лечения должно быть тщательно взвешено и обсуждено у женщин, находящихся на антикоагулянтой терапии.

При возникновении ВТЭ на фоне приема ЗГТ следует немедленно прекратить лечение.Женщине необходимо немедленно обратиться к врачу при развитии возможных симптомов тромбоза (например при появлении боли и/или отека в ногах; внезапной сильной боли в груди и одышки).

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)

В рандомизированных клинических исследованиях женщин с наличием или отсутствием ИБС, получавшим ЗГТ эстрогенами или комбинацией эстрогена и прогестагена не было получено данных, указывающих на защиту от инфаркта миокарда.Относительный риск ИБС при использовании комбинированной эстроген-прогестагенной ЗГТ повышен незначительно.Поскольку исходный абсолютный риск ИБС напрямую связан с возрастом, число дополнительных случаев ИБС при использовании эстроген-прогестагенных препаратов невелико у женщин ближе к менопаузе, но может повышаться в более старшем возрасте.

Артериальная тромбоэмболия

В ходе двух клинических исследований с длительным применением комбинированных конъюгированных лошадиных эстрогенов (КЛЭ) и медроксипрогестерона ацетата было выявлено возможное возрастание риска коронарной болезни (КБ) в первый год применения с последующим отсутствием положительного эффекта.

В одном крупном клиническом исследовании при использовании только КЛЭ обнаружилось потенциальное уменьшение частоты случаев КБ среди женщин в возрасте 50-59 лет при отсутствии общего положительного эффекта среди совокупной популяции исследования.В качестве вторичного результата в двух крупномасштабных клинических исследованиях с использованием КЛЭ как монотерапии или в сочетании с МПА было выявлено 30-40% возрастание риска развития инсульта.Однако неизвестно, распространяется ли этот повышенный риск на препараты для ЗГТ, содержащие другие виды эстрогенов и прогестагенов или на непероральные способы применения.

Ишемический инсульт

Риск ишемического инсульта при ЗГТ комбинированными эстроген-прогестагеновыми препаратами или монотерапии эстрогенами повышается в 1,5 раза.Относительный риск не изменяется в зависимости от возраста или продолжительности менопаузы.Однако, учитывая, что исходный риск ишемического инсульта напрямую зависит от возраста, риск инсульта в целом у женщин на фоне получения ЗГТ, будет повышаться с возрастом.

Заболевания желчного пузыря

Известно, что эстрогены увеличивают литогенность желчи.Некоторые женщины предрасположены к развитию желчнокаменной болезни при лечении с использованием эстрогенов.

Деменция

ЗГТ не улучшает когнитивную функцию.

По результатам клинических исследований препаратов, содержащих конъюгированные лошадиные эстрогены (КЛЭ), имеются ограниченные сведения, указывающие на то, что гормональная терапия, если она впервые назначается женщинам в возрасте 65 лет или старше, может увеличивать риск вероятного развития деменции.Риск развития деменции может быть снижен, если лечение начинается в ранней менопаузе, как это наблюдалось в других исследованиях.Неизвестно, могут или эти факты распространяться и на другие препараты для ЗГТ.

Опухоли

Рак молочной железы

По имеющимся данным существует повышенный риск развития рака молочной железы у женщин, использующих ЗГТ комбинированными эстроген-прогестагенными препаратами и возможно также эстрогенными препаратами, который зависит от продолжительности проведения ЗГТ.

Сделаны предположения в отношении увеличения риска развития рака молочной железы на основании результатов более чем 50 эпидемиологических исследований (риск варьирует от 1 до 2).Относительный риск возрастает с увеличением продолжительности, но может отсутствовать или быть сниженным при лечении только эстрогенами.

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании Инициативы Здоровья Женщин (WHI) и также эпидемиологических исследованиях было показано повышение риска развития рака молочной железы у женщин, принимающих комбинированные эстроген-прогестагенные препараты для ЗГТ в течение около 3 лет.Повышенный риск может выявляться в течение нескольких лет использования и возвращается к исходному в течение нескольких (как правило, пяти) лет после прекращения терапии.

В двух широкомасштабных рандомизированных исследованиях с КЛЭ отдельно или при постоянном сочетании с МПА были получены расчетные показатели риска, равные 0,77 (95 % доверительный интервал:

• 0
• 59 – 1
• 01) или 1
• 24 (95 % доверительный интервал: 1
• 01 – 1
• 54) после приблизительно 6 лет применения ЗГТ.Неизвестно
• распространяется ли этот повышенный риск также и на другие продукты для ЗГТ

ЗГТ увеличивает маммографическую плотность молочных желез, что в некоторых случаях может оказывать негативное влияние на рентгенологическое выявление рака молочной железы.
Гиперплазия и рак эндометрия

У женщин с неудаленной маткой при длительной монотерапии эстрогенами повышается риск развития гиперплазии или карциномы эндометрия.

У женщин, принимающих только эстрогены, повышенный риск развития рака эндометрия выше от 2 до 12 раз по сравнению с женщинами, не использующих эстрогены, в зависимости от длительности лечения и дозы эстрогена.После прекращения лечения риск остается повышенным примерно в течение 10 лет.

Добавление прогестагена в циклическом режиме минимум 12 дней на протяжении 28-дневного цикла или непрерывная терапия комбинированным эстроген-прогестагенным препаратом у женщин с неудаленной маткой предупреждает повышенный риск, связанный с ЗГТ содержащей только эстроген.

Прорывные маточные кровотечения и мажущие выделения могут иногда отмечаться в течение первых нескольких месяцев лечения.Если прорывные маточные кровотечения и мажущие выделения развиваются после нескольких циклов лечения, или продолжаются после прекращения лечения, необходимо исследовать причину, что может включать биопсию эндометрия для исключения злокачественного процесса в эндометрии.

Рак яичника

Рак яичника наблюдается намного реже, чем рак молочной железы.

Длительное использование (минимум 5-10 лет) ЗГТ препаратами, содержащими только эстрогены, ассоциировано с незначительным повышением риска рака яичника.

Исходя из некоторых исследований, включая WHI, предполагается, что длительное использование комбинированной ЗГТ может вызывать подобный или несколько меньший риск.
Опухоли печени

На фоне применения гормональных веществ, которые в частности содержатся в препаратах для ЗГТ, в редких случаях наблюдались доброкачественные, и еще реже – злокачественные опухоли печени.В отдельных случаях эти опухоли приводили к жизнеугрожающим интраабдоминальным кровотечениям.

В случае появления сильных болей в верхней области живота, увеличения печени или признаков интраабдоминального кровотечения следует учитывать опухоль печени при проведении дифференциального диагноза.
Другие состояния

Эстрогены могут способствовать задержке жидкости, поэтому пациентки с сердечной или почечной недостаточностью должны регулярно наблюдаться.

Женщин с повышенным уровнем триглицеридов во время заместительной терапии эстрогенами или ЗГТ необходимо тщательно наблюдать, поскольку в редких случаях сообщалась о дальнейшем возрастании уровня триглицеридов в крови, что приводит к развитию панкреатита на фоне приема эстрогенов при наличии гипертриглициридемии.

Эстрогены повышают уровень тиреоид-связывающего глобулина (ТСГ), что приводит к повышению общего уровня циркулирующего тиреоидного гормона, определяемого по содержанию в ней связанного белком йода (СБИ), уровня Т4 (с помощью колонки или радиоиммунным анализом) или уровня Т3 (радиоиммунным анализом).Снижение индекса поглощения Т3 отражает повышение уровня ТСГ.Уровни свободных Т4 или Т3 не изменяются.

Может отмечаться повышение уровней других связывающих протеинов в сыворотке крови, например, кортикоид-связывающего глобулина (КСГ), глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), что приводит к повышению уровня циркулирующих кортикостероидов и половых гормонов, соответственно.Концентрации свободных или биологически активных гормонов не изменяются.Также могут повышаться уровни других протеинов плазмы (субстрата ангиотензин/ренин, ?-1-антитрипсина, церулоплазмина).
Взаимосвязь между ЗГТ и развитием клинически выраженной артериальной гипертензии не установлена.У женщин, принимающих ЗГТ, описано небольшое повышение артериального давления, клинически значимое повышение отмечается редко.Однако, в отдельных случаях, при развитии на фоне приема ЗГТ стойкой клинически значимой артериальной гипертензии может быть рассмотрена отмена ЗГТ.
Анжелик® способствует снижению артериального давления (АД) у женщин с повышенным уровнем АД за счет антиальдостероновой активности дроспиренона.При нормальном уровне АД снижение не ожидается.Анжелик® не следует применять для лечения артериальной гипертензии.Женщин с артериальной гипертензией (АГ) необходимо лечить в соответствии с общепринятыми руководствами по лечению АГ.

За счет своей антиальдостероновой активности прогестагенный компонент препарата Анжелик® обладает слабым калий-сберегающим действием.У большинства женщин сывороточные уровни калия на фоне приема препарата не изменяются.Однако в клинических исследованиях у некоторых пациенток с легкой или умеренной почечной недостаточностью и одновременным приемом калий-сберегающих лекарственных средств (таких как ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II или НПВС), сывороточные уровни калия могут незначительно повышаться на фоне приема дроспиренона.В этой связи рекомендован контроль сывороточных уровней калия в первый месяц приема препарата Анжелик® у пациенток с почечной недостаточностью, у которых концентрация калия в сыворотке до лечения определялась на верхней границе нормального показателя и которые дополнительно принимают калийсберегающие препараты.

При нетяжелых нарушениях функции печени, в том числе различных формах гипербилирубинемии, таких как синдром Дубина-Джонсона или синдром Ротора, необходимо тщательное наблюдение врача, а также периодические исследования функции печени.При ухудшении показателей функции печени ЗГТ следует отменить.
Хотя ЗГТ может влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, необходимости изменять схему лечения больных сахарным диабетом при проведении ЗГТ, обычно не возникает.Тем не менее, женщины, страдающие сахарным диабетом, при проведении ЗГТ должны находиться под тщательным наблюдением.

У некоторых пациенток под действием ЗГТ могут развиться нежелательные проявления стимуляции эстрогенами, например патологическое маточное кровотечение.Частые или персистирующие патологические маточные кровотечения на фоне лечения являются показанием для исследования эндометрия.

Под влиянием эстрогенов может наблюдаться увеличение размеров миомы матки.В этом случае лечение должно быть прекращено.
Рекомендуется прекратить лечение при развитии рецидива эндометриоза на фоне ЗГТ.
У пациенток, страдающих пролактиномой, необходимо проведение тщательного медицинского обследование, включая периодическое измерение уровня пролактина в крови.

В некоторых случаях может наблюдаться хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе.Во время проведения ЗГТ женщинам со склонностью к возникновению хлоазмы, следует избегать воздействия солнца или ультрафиолетового излучения.
Следующие состояния могут возникать или усугубляться на фоне ЗГТ.Хотя их взаимосвязь с ЗГТ не доказана, женщины с этими состояниями при проведении ЗГТ должны находиться под тщательным наблюдением врача:

• - фибромиома матки или эндометриоз
  
  - факторы риска тромбоэмболических нарушений
  
  - факторы риска эстрогензависимых опухолей
• например рак молочной железы у родственников 1 степени родства
  
  - артериальная гипертензия
  
  - нарушения функции печени (например
• доброкачественная опухоль печени)
  
  - сахарный диабет с ангиопатией или без нее
  
  - желчнокаменная болезнь
  
  - мигрень или (сильная) головная боль
  
  - системная красная волчанка
  
  - гиперплазии эндометрия в анамнезе
  
  - эпилепсия
  
  - доброкачественные заболевания молочной железы
  
  - бронхиальная астма
  
  - порфирия
  
  - отосклероз
  
  - малая хорея

У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут провоцировать или обострять симптомы данного заболевания.
Лактоза

В каждой таблетке препарата Анжелик содержится 46 мг лактозы.
У пациенток с редкими наследственными нарушениями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Lapp или глюкозо-галактозная мальабсорбция, находящихся на безлактозной диете, следует учитывать количество лактозы, содержащейся в препарате Анжелик.
Влияние на лабораторные тесты

Прием половых стероидов может влиять на результаты некоторых лабораторных тестов, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, на содержание в плазме транспортных белков, таких как глобулин, связывающий половые гормоны и липидные/липопротеиновые фракции, показатели коагуляции и фибринолиза.Колебания указанных параметров обычно остаются в рамках референсных значений.Толерантность к глюкозе не нарушалась при приеме препарата Анжелик®.
Беременность и лактация

Анжелик® не должен назначаться во время беременности или лактации.Если во время лечения Анжеликом® выявляется беременность, лечение следует немедленно прервать.
Небольшое количество дроспиренона может выделяться с материнским молоком.Применение в педиатрии

Препарат Анжелик® не показан для применения у детей и подростков.
Доклинические данные о безопасности

Доклинические данные, полученные в ходе стандартных исследований токсичности при повторном введении доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала и токсичности для репродуктивной системы, не выявили специфического риска для людей.Тем не менее, необходимо иметь в виду, что половые стероиды могут стимулировать рост некоторых гормонозависимых опухолей и тканей.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом и потенциально опасными механизмами

Не наблюдалось эффектов.

Показания

- Гормональная заместительная терапия симптомов дефицита эстрогена у женщин в постменопаузальный период более чем через 1 год после наступления менопаузы.

- Профилактика постменопаузального остеопороза у женщин с высоким риском переломов и непереносимостью либо противопоказаниями к другим лекарственным средствам для профилактики остеопороза.

Имеется ограниченный опыт применения данного лекарственного средства у женщин старше 65 лет.

Противопоказания

Не рекомендуется начинать заместительную гормональную терапию (ЗГТ), при наличии любого из перечисленных ниже состояний. Если какое-либо из данных состояний возникнет во время ЗГТ, то следует немедленно прекратить применение препарата.

- гиперчувствительность к активным или любому из компонентов препарата

- беременность и лактация

- кровотечение из половых путей неясного происхождения

- подтверждённый, предполагаемый или в анамнезе диагноз рака молочной железы

- подтверждённый или предполагаемый диагноз эстрогензависимых злокачественных опухолей (например, рак эндометрия)

- нелеченая гиперплазия эндометрия

- венозная тромбоэмболия в настоящем или в анамнезе (тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочных сосудов)

- острая или недавно перенесенная артериальная тромбоэмболия (например, стенокардия, инфаркт миокарда)

- опухоли печени в настоящее время или в анамнезе (доброкачественные или злокачественные)

- активные заболевания печени или в анамнезе до нормализации показателей печеночной функции

- тромбофилические нарушения, например дефицит протеина С, протеина S или антитромбина (см. раздел «Особые указания»)

- тяжелая почечная недостаточность или острая почечная недостаточность

- выраженная гипертриглицеридемия

- порфирия

Лекарственное взаимодействие

Влияние других лекарственных средств на препарат Анжелик®

Длительное лечение препаратами, индуцирующими ферменты печени, может увеличивать клиренс половых гормонов, что приводит к пониженной концентрации эстрогена, прогестагена, или одного и другого одновременно, в плазме крови, и может снижать клиническую эффективность препарата, что, в конечном итоге, может быть причиной нерегулярных кровотечений. Максимальная индукция ферментов обычно наблюдается не раньше, чем через 2-3 недели, но затем она может сохраняться еще, по крайней мере, в течение 4 недель после прекращения приема препарата.

Препараты, увеличивающие клиренс препаратов для ЗГТ (уменьшающие эффективность препаратов для ЗГТ посредством индукции ферментов):

• фенитоин
• барбитураты
• примидон
• карбамазепин
• рифампицин и
• возможно
• еще окскарбазепин
• топирамат
• фелбамат
• гризеофульвин и препараты
• содержащие зверобой продырявленный

Препараты с вариабельным влиянием на клиренс препаратов для ЗГТ:

• при одновременном назначении с препаратами для ЗГТ
• многие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ВИЧ/вирусный гепатит С) могут приводить как к увеличению
• так и к снижению концентрации эстрогена
• прогестина
• или обоих активных компонентов в плазме.Данные изменения могут в некоторых случаях быть клинически значимыми

Препараты, снижающие клиренс препаратов для ЗГТ (ингибиторы ферментов):

• ингибиторы CYP3A4 выраженной и средней силы
• такие как азольные противогрибковые препараты (например
• итраконазол
• вориконазол
• флуконазол)
• верапамил
• макролиды (например
• кларитромицин
• эритромицин)
• дилтиазем
• грейпфрутовый сок могут увеличивать концентрацию прогестина
• эстрогена
• или обоих активных компонентов в плазме

Чрезмерное употребление алкоголя во время приема препаратов для ЗГТ может привести к увеличению концентрации циркулирующего эстрадиола.Влияние препарата Анжелик® на другие лекарственные средства

На основании исследований взаимодействия in vivo у женщин добровольцев, принимающих омепразол, симвастатин или мидазолам в качестве маркеров, можно заключить, что клинически значимое взаимодействие дроспиренона в дозе 3 мг с другими препаратами, метаболизируемыми посредством системы цитохром P450 маловероятно.Фармакодинамическое взаимодействие с антигипертензивными и нестероидными противовоспалительными препаратами

Применение препарата Анжелик® у женщин, получающих антигипертензивную терапию (например, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, гидрохлоротиазид) может несколько повысить антигипертензивный эффект.Увеличение концентрации сывороточного калия при комбинированном приеме препарата Анжелик® и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или антигипертензивных препаратов маловероятно.Совместное применение трех вышеуказанных типов препаратов может приводить к незначительному повышению концентрации сывороточного калия, более выраженному у женщин с сахарным диабетом.