ДЕПАКИН ХРОНО 0,5 N30 ТАБЛ

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой, пролонгированного высвобождения, делимые, 500 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активные вещества:

• натрия вальпроат 333 мг
  
  вальпроевая кислота 145 мг
• вспомогательные вещества: гипромеллоза 4000
• этилцеллюлоза
• сахарин натрий
• кремния диоксид коллоидный

состав оболочки:

• гипромеллоза
• макрогол 6000
• тальк
• титана диоксид (Е171)
• полиакрилатная дисперсия 30%

Фармакодинамика

Депакин? Хроно действует преимущественно на центральную нервную систему. Противосудорожное действие Депакина? Хроно проявляется в отношении разнообразных типов судорожных припадков эпилепсии у человека.

Депакин? Хроно обладает двумя типами противосудорожного действия:

• первый тип является непосредственным фармакологическим эффектом
• связанным с концентрациями Депакина? Хроно в плазме и тканях головного мозга
• второй тип действия непрямой и
• вероятно
• связан с метаболитами вальпроата
• находящимися в тканях головного мозга
• либо же с изменениями нейротрансмиттеров или прямым воздействием на мембрану

Наиболее широко признанная гипотеза связана с уровнем гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), который повышается после применения Депакина Хроно.

Депакин? Хроно снижает продолжительность промежуточной фазы сна с одно¬временным увеличением ее медленно-волнового компонента.

Фармакокинетика

Биодоступность вальпроата в крови при пероральном приёме близка к 100%. Препарат распределяется большей частью в системный кровоток и во внеклеточную жидкость. Вальпроат проникает в цереброспинальную жидкость и ткани головного мозга. Период полувыведения составляет 15 - 17 ч. Для те¬рапевтического эффекта необходима минимальная концентра¬ция в сыворотке крови 40–50 мг/л, колеблющаяся в пределах 40–100 мг/л. Если требуется более высокая плазменная концентрация, необходимо взвесить пользу и риск развития нежелательных эффектов, особенно, дозозависимых. Несмотря на это, при концентрации, сохраняющейся на уровнях выше 150 мг/л, дозу необходимо снизить. Устойчивая концентрация в плазме крови достигается за 3-4 дня. Связыва¬ние с белками крови является дозозависимым и насыщаемым. Вальпроат подвергается метаболизму глюкурон-конъюгацией и бета-окислением, затем выводится, преимуще¬ственно с мочой. Может подвергаться диализу, однако, гемодиализ эффективен только в отношении свободной фракции вальпроата в крови (примерно 10%). Вальпроат не индуцирует ферменты, вовлечённые в метаболическую систему цитохрома Р450. В отличие от большинства других противоэпилептических средств он не ускоряет ни свою собственную деградацию, ни таковую других веществ, таких как эстроген-прогестагены и пероральные антикоагулянты.

При сравнении с гастрорезистентной лекарственной формой вальпроата, для лекарственной формы пролонгированного высвобождения при тех же самых дозах характерно исчезновение периода запаздывания при всасывании, пролонгированное всасывание, идентичная биодоступность, более низкие общая максимальная концентрация и плазменная концентрация свободного вещества (Сmах ниже, примерно, на 25% с относительно стабильным плато через 4–14 часов после введения); этот эффект «сглаживания максимума» обеспечивает более постоянную и более равномерно распределённую концентрацию вальпроевой кислоты на протяжении 24-часового периода:

• после введения одной и той же дозы дважды в день амплитуда колебаний плазменных концентраций снижается наполовину
• линейная зависимость между дозой и плазменной концентрацией (общей и свободного вещества) более выражена

Побочные действия

Очень часто

- преходящие и/или дозозависимые побочные эффекты:

• мелкий постуральный тремор
  
  - в начале лечения тошнота
  
  Часто
  
  - головная боль
  
  - сонливость
  
  - временное и/или дозозависимое выпадение волос
  
  - отмечаются случаи повышения веса

Ввиду того, что повышение веса представляет собой фактор риска развития синдрома поликистозных яичников, вес пациента должен тщательно контролироваться (см.«Особые указания»)

- в начале лечения боль в желудке, диарея, которые обычно проходят через несколько дней после прекращения лечения

- дозозависимая тромбоцитопения, которая, в целом, выявляется систематически и без каких-либо клинических последствий.Среди пациентов с бессимптомной тромбоцитопенией, по возможности, учитывая количество тромбоцитов и контроль течения заболевания, простое снижение дозировки данного лекарственного препарата обычно ведет к устранению тромбоцитопении)

- гипераммониемия изолированная и умеренной степени тяжести без изменений в функциональных пробах печени, особенно при проведении комбинированной терапии.Она, как правило, не является причиной для отмены лечения.Тем не менее, также сообщается о случаях гипераммониемии с неврологическими симптомами (которые могут прогрессировать до коматозного состояния), в связи с чем требуются дополнительные анализы (см.«Особые указания»).

- спутанность сознания или судороги:

• несколько случаев ступора*
  
  - заболевание печени (см.«Особые указания»)
  
  - аменорея и нерегулярные менструации
  
  Нечасто
  
  - кожные реакции
• такие как экзентематозные высыпания
  
  - атаксия
  
  - летаргия*
  
  - ангионевротический отёк
  
  - синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНАСАГ)
  
  - при длительном лечении Депакином Хроно
• есть сообщения о снижении минеральной плотности кости
• остеопении
• остеопорозе и переломах.Механизм действия Депакина Хроно на костный метаболизм неизвестен

Иногда

- необратимые экстрапирамидные расстройства, которые, тем не менее, могут включать обратимый синдром паркинсонизма

Редко

- анемия, макроцитоз, лейкопения

- мужское бесплодие

- снижение уровня фибриногенов и увеличения времени кровотечения, обычно без клинических последствий, особенно при применении высоких доз.
Вальпроат оказывает ингибирующее действие на 2-ю фазу агрегации тромбоцитов.

- аплазия костного мозга или истинная эритроцитарная аплазия

- агранулоцитоз

- DRESS-синдром (лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями) или синдром лекарственной непереносимости

Очень редко

- когнитивные нарушения с бессимптомными и прогрессирующими проявлениями (которые могут прогрессировать до полной деменции) и, которые исчезают спустя несколько недель после прекращения лечения

- панкреатит, который требует своевременного прекращения лечения.В некоторых случаях исход может быть летальным (см.«Особые указания»).
- энурез и недержании мочи при напряжении

- гипонатриемия

- периферический отек легкой степени тяжести

В исключительных случаях

- панцитопения

- обратимая или необратимая потеря слуха

- токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона и полиморфная эритема

- поражение почек

Частота неизвестна

- риск тератогенного воздействия (см.«Беременность и лактация»)

- рвота

- есть предположения о воздействии на сперматогенез (в частности снижение подвижности сперматозоидов) (см.«Фертильность»)

* иногда ведут к преходящей коме (энцефалопатии), изолированной или ассоциированной с парадоксальным повышением эпилептических припадков, с регрессией при отмене лечения или снижении дозы.Такие состояния зачастую появляются во время комбинированной терапии (особенно в комбинации с фенобарбиталом или топираматом) или после внезапного повышения доз вальпроата.

Особенности продажи

рецептурные

Особые условия

Введение противоэпилептического средства может, в редких случаях, сопровождаться, повышением числа эпилептических припадков или появлением нового типа эпилептического припадка у пациентов, независимо от спонтанных флуктуаций, отмечаемых при некоторых типах эпилепсии. Что касается вальпроата, то это преимущественно вносит изменения в сопутствующее противоэпилептическое лечение или фармакокинетическое взаимодействие (см. «Лекарственные взаимодействия»), токсичность (заболевание печени или энцефалопатия – см. «Особые указания» и «Побочные действия») или передозировку.

Ввиду того, что данный лекарственный препарат метаболизируется в вальпроевую кислоту, его не следует комбинировать с прочими лекарственными препаратами, проходящими ту же самую трансформацию, в целях избежания передозировки вальпроевой кислотой (например:

• дивальпроат
• вальпромид)

Заболевание печени

Условия появления

В редких случаях сообщается о заболеваниях печени с тяжелым или иногда с летальным исходом.

Группу повышенного риска составляют младенцы и дети до 3 лет с эпилепсией тяжелой степени, особенно эпилепсией, связанной с повреждением головного мозга, задержкой умственного развития и/или врожденными метаболическими или дегенеративными заболеваниями.В возрасте старше 3 лет частота таких осложнений значительно уменьшается и постепенно снижается с возрастом.

В большинстве случаев нарушение функции печени наблюдаются в течение первых 6 месяцев лечения, обычно между 2 и 12 неделями, и чаще всего при комбинированном противоэпилептическом лечении.

Предупреждающие признаки

Ранняя диагностика преимущественно основывается на результатах клинического обследования.В частности, должны быть приняты во внимание два типа манифестации болезни, особенно в отношении пациентов группы повышенного риска (см.«Условия появления»), которые могут предшествовать желтухе:

• - во-первых
• неспецифические системные признаки
• обычно появляющиеся внезапно
• такие как астения
• анорексия
• истощение
• сонливость
• иногда сопровождающиеся повторяющейся рвотой и болями в животе

- во-вторых, рецидив эпилептических припадков, несмотря на соответствие лечения.

Рекомендуется поставить в известность пациентов, а если это дети, то их семьи, что при появлении таких клинических симптомов следует немедленно обратиться к врачу.Кроме клинического обследования, следует сразу же выполнить функциональные пробы печени.

Обнаружение

В течение первых 6 месяцев лечения необходимо периодически контролировать функциональные пробы печени.

Среди классических тестов наиболее уместны тесты, отражающие синтез белка печенью, и, особенно, протромбиновое время (ПВ).В случае подтверждения аномально низкого уровня протромбинового времени, особенно, если также отмечаются прочие аномальные отклонения в лабораторных анализах (значительное понижение уровня фибриногена и факторов свертывания, повышение уровня билирубина и печеночных трансаминаз – см.«Особые указания»), лечение Депакином Хроно должно быть приостановлено (в качестве меры предосторожности следует также прервать лечение производными салицилата при комбинированном назначении, поскольку они используют одинаковые пути метаболизма).
Панкреатит

В редких случаях отмечался панкреатит, иногда с летальным исходом.Эти случаи наблюдались, независимо от возраста больного и продолжительности лечения, при этом дети младшего возраста входили в группу риска.

Панкреатит с неблагоприятным исходом обычно отмечается у детей младшего возраста или пациентов с тяжелой эпилепсией, повреждением головного мозга или тех, кто проходит лечение несколькими противоэпилептическими средствами.

Если панкреатит появляется наряду с печеночной недостаточностью, риск летального исхода повышается.

В случае появления острой боли в животе или таких признаков со стороны желудочно-кишечного тракта, как тошнота, рвота и/или анорексия, следует рассмотреть диагностирование панкреатита и, у пациентов с повышенным уровнем ферментов поджелудочной железы, лечение следует прекратить и принять необходимые альтернативные меры.

Женщины детородного возраста

Данный лекарственный препарат не должен назначаться женщинам детородного возраста, если в нем нет абсолютной необходимости, т.е.когда альтернативный способ лечения является неэффективным или плохо переносится пациентами.Это следует оценить до первого назначения Депакина Хроно или, когда женщина детородного возраста, проходящая лечение Депакином Хроно, планирует беременность.

Во время лечения женщины детородного возраста должны пользоваться надежными средствами контрацепции.

Риск суицида

Суицидальное мышление или поведение отмечалось среди пациентов, лечившихся противоэпилептическими средствами по нескольким показаниям.Метаанализ данных, полученных из рандомизированных, плацебо контролируемых исследований противоэпилептических средств, также показал легкое повышение риска появления суицидального мышления и поведения.Причины данного риска неизвестны, и доступные данные не позволяют исключать повышенный риск при применении вальпроата.

Следовательно, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет появления признаков суицидального мышления и поведения, и должно быть рассмотрено соответствующее лечение.Пациенты (или их опекуны) должны быть проинформированы о том, что они должны обратиться к врачу в случае появления суицидального мышления или поведения.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Данный лекарственный препарат содержит 47 мг натрия в одной таблетке.Это должно учитываться в отношении пациентов, которые придерживаются строгой диеты с низким содержанием натрия.

Не рекомендуется одновременно применять данный лекарственный препарат с ламотриджином и пенемами (см.«Лекарственные взаимодействия»).
Меры предосторожности при применении препарата

Перед тем как начинать лечение, следует проверить функциональные пробы печени (см.«Противопоказания»), и выполнять это периодически в течение первых шести месяцев, в особенности в отношении пациентов, входящих в группу риска (см.«Особые указания»).

Следует подчеркнуть, что может наблюдаться изолированное и преходящее, умеренное повышение уровня трансаминаз, как этот происходит при применении большинства противоэпилептических средств, без каких-либо клинических признаков, в особенности в начале лечения.

В случае если это произойдет, рекомендуется провести более полные лабораторные исследования (особенно, протромбинового времени).При необходимости также следует заново оценить дозы и повторно провести исследования, основываясь на изменениях параметров.

В отношении детей в возрасте младше трех лет вальпроат рекомендуется применять только в качестве монотерапии, после того как терапевтическая польза была взвешена по отношению к риску развития заболевания печени и панкреатита среди пациентов данной возрастной группы (см.«Особые указания»).

Перед началом лечения, а также перед хирургическим вмешательством и в случае развития гематомы или спонтанных кровотечений, рекомендуется выполнять анализы крови (полный анализ крови, включая определение количества тромбоцитов, времени кровотечения и параметров свертывания) (см.«Побочные действия»).

В отношении детей следует избегать одновременного назначения производных салицилатов ввиду повышенного риска развития гепатотоксичности (см.«Особые указания») и риска кровотечения.

В отношении пациентов с почечной недостаточностью следует учитывать повышение циркулирующих концентраций вальпроевой кислоты в крови, в связи с чем дозировку следует снижать соответствующим образом.

Данный лекарственный препарат не рекомендуется назначать пациентам с дефицитом ферментов в цикле образования мочевины.Среди таких пациентов было несколько случаев развития гипераммониемии со ступором или коматозным состоянием.

В отношении детей, в истории которых отмечаются необъяснимые нарушения со стороны печени и желудочно-кишечного тракта (потеря аппетита, рвота, острые эпизоды цитолиза), эпизоды летаргии или коматозного состояния, умственная отсталость, или с семейным анамнезом летальных исходов среди новорожденных или младенцев, до начала лечения любым вальпроатом следует провести метаболические тесты, особенно анализы уровней аммиака в крови натощак и после приема пищи.

Несмотря на то, что установлено, что данный лекарственный препарат в исключительных случаях вызывает только иммунологические нарушения, соотношение «польза-риск» должно быть взвешено в отношении пациентов, страдающих системной красной волчанкой.

Перед началом лечения пациент должен быть поставлен в известность о риске увеличения веса и о соответствующих мерах, главным образом диетического характера, которые следует предпринять для того, чтобы свести такой эффект к минимуму.

На протяжении всего лечения Депакином Хроно не рекомендуется потреблять алкоголь.

Беременность и период лактации

Фертильность

Есть предположения о том, что вальпроевая кислота может влиять на сперматогенез (в особенности в виде снижения подвижности сперматозоидов).Последствия такого наблюдения остаются неизвестными.

Беременность

Данный лекарственный препарат не следует назначать беременным женщинам и женщинам детородного возраста, если в нем нет абсолютной необходимости (к примеру, если альтернативные способы лечения являются неэффективными или плохо переносятся пациентами).

Во время лечения женщины детородного возраста должны пользоваться надежными средствами контрацепции.

Риск пороков развития, вызванных вальпроатом натрия, в 3-4 раза выше среди женщин, принимающих данный лекарственный препарат по сравнению с тем, который отмечается в общей популяции, и составляет 3%.Самыми часто наблюдаемыми пороками развития являются дефекты закрытия нервной трубки (примерно от 2 до 3%), патологии в области лица, расщелины лица, краниостеноз, пороки сердца, гипоспадия, дефекты развития почечной и мочеполовой системы и неправильное развитие конечностей.

Дозировки выше 1000 мг/сутки и применение в комбинации с противосудорожными средствами представляют собой существенные факторы риска появления таких пороков развития.Применение более низких доз не исключает такой риск.

Текущие эпидемиологические данные демонстрируют снижение общего показателя умственного развития у детей, подвергнутых воздействию вальпроата натрия в утробе матери.У таких детей имеют место легкое снижение вербальных способностей и/или повышение числа направлений к логопедам или оказаний медицинской поддержки.

Повышенная частота наблюдения инвазивных проблем развития (от спектра расстройств аутизма) отмечается среди детей, подвергнутых воздействию вальпроата натрия в утробе матери.Применение вальпроата, либо в качестве монотерапии, либо в качестве комбинированной терапии связано с аномальным исходом беременности.

На основании вышеприведенных сведений Депакин Хроно не следует назначать женщинам детородного возраста, если в нем нет абсолютной необходимости, т.е., если альтернативные способы лечения не являются эффективными или плохо переносятся пациентами.Это следует оценить до первого назначения Депакина Хроно или, когда женщины детородного возраста, проходящие лечение Депакином Хроно, планируют беременность.

Во время лечения женщины детородного возраста должны пользоваться надежными средствами контрацепции.

При планировании беременности

Если планируется беременность, сначала следует пройти соответствующую консультацию.

При планировании беременности должны быть пройдены все этапы по рассмотрению прочих способов лечения.

Если применение вальпроата натрия не может быть исключено (нет других альтернатив):

• Рекомендуется применять минимальную эффективную суточную дозу.На сегодняшний день нет данных
• которые бы подтверждали эффективность применения фолиевой кислоты в виде добавки среди женщин
• подвергнутых воздействию вальпроата натрия во время беременности.Тем не менее
• учитывая такое благоприятное действие в других ситуациях
• такая добавка может быть предложена в дозировке 5 мг/сутки
• за один месяц до зачатия и два месяца спустя.Скрининг на пороки развития проводится в равной степени
• независимо оттого
• принимает пациент фолиевую кислоту или нет

Во время беременности

В тех случаях, когда абсолютно нет вариантов, при этом есть потребность в продолжении лечения вальпроатом натрия (нет других альтернатив), рекомендуется применять минимальную эффективную дозу, по возможности, избегая дозировок более 1000 мг/сутки.Требуется специальный предродовой мониторинг для выявления возможных дефектов нервной трубки или прочих пороков развития.
Контроль появления врождённых пороков проводится в равной степени, независимо оттого, принимает пациент фолиевую кислоту или нет.До родов

До родов у матери должны быть взяты коагуляционные тесты, включая определение уровня тромбоцитов, фибриногена и времени свёртывания крови (активированного парциального тромбопластинового времени:

• АПТВ).У новорожденных
  
  Данный лекарственный препарат может вызывать геморрагический синдром у новорожденных
• который имеет отношение к дефициту витамина K

Геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или со снижением других факторов коагуляции.Обычные исследования гемостаза у матери не позволяют исключить отклонения в гемостазе у новорожденных.Впоследствии у новорожденного следует провести анализы крови, состоящие, как минимум, из определения числатромбоцитов, анализа уровня фибриногенов и установления активированного парциального тромбопластинового времени.Помимо этого, во время первой недели после родов среди новорожденных, чьи матери проходили лечение вальпроатом вплоть до самих родов, были отмечены случаи гипогликемии.Случаи гипотиреоидизма отмечались у новорожденных чьи матери принимали вальпроат во время беременности.Период лактации

Выведение вальпроата натрия из организма с грудным молоком низкое.Тем не менее, учитывая вопросы, рассматриваемые в сведениях, имеющих отношение к понижению речевых возможностей среди новорожденных, желательно рекомендовать пациентам воздержаться от грудного вскармливания.
Особенность влияния на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Пациента следует предупредить об опасности возникновения сонливости, осо¬бенно в случае комбинированной антиконвульсивной терапии или комбинации Депакина Хроно с препаратами, способными усиливать сонливость.

Показания

- лечение эпилепсии у взрослых и детей в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами как при генерализованной (клонические, тонические, тонико-клонические, абсанс, миоклонические и атонические приступы; синдром Леннокса-Гасто), так и фокальной эпилепсии (фокальные приступы со вторичной генерализацией или без неё).

Противопоказания

- повышенная чувствительность к вальпроату, дивальпроату, вальпромиду или к какому-либо из компонентов препарата в анамнезе

- острый и хронический гепатит

- случаи тяжёлого гепатита в личном или семейном анамнезе пациента, в том числе, вызванные лекарственными препаратами

- печеночная порфирия

- комбинированный прием с мефлохином

- комбинированный прием со зверобоем

- детский возраст до 6 лет

Лекарственное взаимодействие

Противопоказанные комбинации

В комбинации с мефлохином

Риск появления эпилептических припадков у больных эпилепсией в связи с повышенным метаболизмом вальпроевой кислоты и конвульсантным эффектом мефлохина.

В комбинации со зверобоем

Риск снижения концентрации в плазме и эффективности противосудорожного средства.

Нерекомендуемые комбинации

В комбинации с ламотриджином

Более высокий риск увеличения токсичности на фоне приема ламотриджина, в особенности тяжелых кожных реакций (токсический эпидермальный некролиз).

Помимо этого, может произойти повышение концентраций ламотриджина в плазме (понижение степени печеночного метаболизма за счет вальпроата натрия).

В тех случаях, когда требуется совместное применение, следует проводить тщательный клинический мониторинг.

В комбинации с пенемами

Риск появления эпилептических припадков на фоне быстрого снижения концентраций вальпроевой кислоты в плазме, которые могут остаться не выявленными.

Комбинации, требующие особых предосторожностей

В комбинации с азтреонамом

Риск появления судорожных припадков в результате понижения концентраций вальпроевой кислоты в плазме.

Рекомендуется:

• клиническое наблюдение
• определение концентраций препаратов в плазме и возможная коррекция дозы противосудорожного средства во время лечения с применением противоинфекционного средства и после его отмены

В комбинации с карбамазепином

Повышение концентрации активного метаболита карбамазепина в плазме с признаками передозировки.Кроме того, снижение концентраций вальпроевой кислоты в плазме, связанное с увеличением печеночного метаболизма вальпроевой кислоты под действием карбамазепина.

Рекомендуется:

• клиническое наблюдение
• определение концентраций препаратов в плазме и коррекция обоих противосудорожных средств

В комбинации с Фелбаматом

Повышение концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке с понижением клиренса вальпроевой кислоты до 22% - 50%, с риском передозировки.

Рекомендуется:

• клиническое наблюдение
• мониторинг лабораторных параметров и
• возможно
• коррекция дозы вальпроевой кислоты в ходе лечения фелбаматом и после его отмены.Помимо этого
• вальпроевая кислота может привести к понижению среднего клиренса Фелбамата вплоть до 16%

В комбинации с фенобарбиталом и, путем экстраполяции, примидоном

Повышение концентрации фенобарбитала в плазме с признаками передозировки, ввиду подавления печеночного метаболизма, который, зачастую, отмечается у детей.Кроме того, снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме, связанное с усилением печеночного метаболизма фенобарбиталом.
Клинический мониторинг в течение первых 15 дней комбинированного лечения с немедленным снижением дозы фенобарбитала при появлении признаков седации; особенно, проведение мониторинга плазменных концентраций обоих антиконвульсантов.
В комбинации с фенитоином (и путем экстрополяции фосфенитоином)

Изменение концентрации фенитоина в плазме.Помимо этого риск снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме, связанного с усилением печеночного метаболизма последней фенитоином.Рекомендуется:

• клиническое наблюдение
• определение концентраций в плазме и
• при необходимости
• коррекция дозы обоих противосудорожных средств

В комбинации с рифампицином

Риск появления судорожных припадков в результате повышения печеночного метаболизма вальпроата за счет рифампицина.Рекомендуется:

• клиническое наблюдение
• контроль лабораторных параметров и
• при необходимости
• коррекция дозы противосудорожных средств во время лечения рифампицином и после его отмены.В комбинации с топираматом
  
  Риск развития гипераммониемии или энцефалопатии
• обычно приписываемый вальпроевой кислоте
• при одновременном применении с топираматом.Рекомендуется: усиленный клинический контроль в начале лечения и контроль лабораторных параметров при появлении симптомов
• указывающих на такой эффект.В комбинации с зидовудином
  
  Риск повышения частоты появления побочных эффектов зидовудина
• особенно гематологических эффектов
• на фоне понижения метаболизма зидовудина за счет вальпроевой кислоты.Рекомендуется: регулярный мониторинг и контроль лабораторных показателей.Рекомендуется выполнять гемограммы для выявления анемии во время первых двух месяцев комбинированного лечения.Комбинации
• которые следует принять во внимание
  
  В комбинации с нимодипином (перорально
• и
• по экстраполяции
• в виде инъекции)
  
  Риск усиления гипотензивного эффекта нимодипина в связи с повышением его концентрации в плазме (уменьшение метаболизма вальпроевой кислотой).Прочие формы взаимодействия
  
  В комбинации с пероральными контрацептивами
  
  Вальпроат не обладает фермент-индуцирующим эффектом
• он не снижает эффективность эстроген-прогестероновой гормональной контрацепции у женщин