Лекарственная форма
Раствор для ингаляций в комплекте с ингалятором РЕСПИМАТ, 2,5 мкг/ингаляция
Состав
1 ингаляция содержит
активное вещество – тиотропия бромид 2,5 мкг
(эквивалентно 3,124 мкг тиотропия бромида моногидрата)
2 ингаляции соответствуют 1 терапевтической дозе
вспомогательные вещества:
- бензалкония хлорид
- динатрия эдетат
- 1М кислота хлороводородная
- вода очищенная
Фармакодинамика
Механизм действия
Тиотропия бромид является специфическим антагонистом мускариновых рецепторов длительного действия. Обладает аналогичным сродством к M1-M5 подтипам мускариновых рецепторов. В дыхательных путях тиотропия бромид конкурентно и обратимо связывается с М3-рецепторами гладкой мускулатуры бронхов, противодействуя холинергическому (бронхосуживающему) эффекту ацетилхолина, что приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов. Данный эффект зависит от величины дозы и сохраняется более 24 часов. Тиотропия бромид, являясь N-четвертичным антихолинергическим средством, при ингаляционном применении оказывает местное селективное действие (на бронхи) в приемлемом диапазоне терапевтических доз до появления системных антихолинергических эффектов.
Фармакодинамические эффекты
Диссоциация тиотропия от M3-рецепторов происходит очень медленно, что указывает на значительно более длительный период полудиссоциации, чем у ипратропия. Диссоциация тиотропия от M2-рецепторов происходит быстрее, чем от M3-рецепторов, что обуславливает большую селективность (кинетически контролируемую) к рецепторам подтипа М3 по сравнению с М2-рецепторами. Высокая активность, медленная рецепторная диссоциация препарата и селективность при местном ингаляционном введении препарата обуславливают выраженный и долговременный бронходилятирующий эффект у пациентов с ХОБЛ и бронхиальной астмой.
Клиническая эффективность и безопасность при ХОБЛ
Программа клинических исследований в рамках III фазы включала следующие показатели клинических результатов при ХОБЛ:
- измерения функции легких
- одышку
- качество жизни
- связанное со здоровьем
- и влияние на обострения
Функция легких
В ходе клинических исследований препарат СПИРИВА РЕСПИМАТ, вводимый 1 раз в день, обеспечивал значительное улучшение функции легких (объема форсированного выдоха за одну секунду и форсированной жизненной емкости) в течение 30 мин после приема первой дозы (среднее улучшение ОФВ1 в момент времени 30 мин:
- 0,113 л
- 95 % доверительный интервал (ДИ): 0,102 – 0,125 л, р <
- 0,0001) по сравнению с плацебо.Улучшение функции легких поддерживалось в течение 24 часов в стабильном состоянии (среднее улучшение ОФВ1: 0,122 л
- 95 % ДИ: 0,106 – 0,138 л, р <
- 0,0001) по сравнению с плацебо, фармакодинамическое равновесное состояние достигалось в течение одной недели
Препарат значительно улучшал утреннюю и вечернюю МОСВ (максимально объемная скорость выдоха), измеряемую по ежедневным записям пациента, по сравнению с плацебо (среднее улучшение МОСВ:
- среднее улучшение утром 22 л/мин
- 95 % ДИ: 18–55 л/мин, p <
- 0,0001
- вечером 26 л/мин
- 95 % ДИ: 23–30 л/мин, p <
- 0,0001), и приводил к снижению применения бронходилататоров экстренной помощи по сравнению с плацебо (среднее снижение применения средств экстренной помощи составило 0,66 раза в день, 95 % ДИ: 0,51–0,81 раза в день, p <
- 0,0001)
Бронхолитическое действие СПИРИВА РЕСПИМАТ поддерживалось в течение одного года без каких-либо признаков привыкания.Одышка, качество жизни, связанное со здоровьем, обострения ХОБЛ
Одышка
Раствор для ингаляций СПИРИВА РЕСПИМАТ значительно улучшал состояние при одышке по сравнению с плацебо (среднее улучшение 1,05 единицы; 95 % ДИ:
- 0,73–1,38 единицы, p <
- 0,0001).Улучшение сохранялось на протяжении всего периода лечения.Качество жизни, связанное со здоровьем
Улучшение средней общей балльной оценки качества жизни согласно оценке пациента при приеме препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ по сравнению с плацебо составило 3,5 единицы (95 % ДИ: 2,1–4,9, p < - 0,0001).Снижение на 4 единицы считается клинически значимым
Обострения ХОБЛ
Лечение раствором для ингаляций СПИРИВА РЕСПИМАТ привело к значительному снижению риска обострения ХОБЛ по сравнению с плацебо.Лечение раствором для ингаляций СПИРИВА РЕСПИМАТ привело к снижению риска госпитализации из-за обострения ХОБЛ.Клиническая эффективность и безопасность при астме
Согласно результатам клинических исследований у пациентов с симптомами астмы, получавших поддерживающее лечение с применением по меньшей мере интраназальных кортикостероидов (? 800 мкг будесонида/день или эквивалентное лечение) в комбинации с ?2-агонистами длительного действия, раствор для ингаляций СПИРИВА РЕСПИМАТ продемонстрировал клинически значимое улучшение функции легких по сравнению с плацебо при применении в качестве дополнения к фоновому лечению.На 24-й неделе среднее улучшение пикового и минимального ОФВ1 составило 0,110 л (95 % ДИ:
- 0,063–0,158 л, p <
- 0,0001) и 0,093 л (95 % ДИ: 0,050–0,137 л, p <
- 0,0001) соответственно.Улучшение функции легких по сравнению с плацебо сохранялось в течение 24 часов.Лечение пациентов с симптомами астмы с применением комбинации интраназальных кортикостероидов и ?2-агонистами длительного действия, добавление тиотропия бромида снизило риск тяжелых обострений астмы.Пациенты детского возраста
Нет данных по применению у пациентов детского возраста с ХОБЛ и бронхиальной астмой.Клиническая эффективность и безопасность при муковисцидозе (МВ)
Программа клинических исследований при МВ включала исследования с участием пациентов в возрасте от 5 месяцев и старше.Результаты показали, что признаки и симптомы, считавшиеся проявлениями МВ, численно (но статистически не значимо), возрастали при приеме тиотропия бромида, особенно у пациентов в возрасте ? 11 лет
Фармакокинетика
Тиотропия бромид - нехиральное соединение четвертичного аммония, умеренно растворимое в воде. Около 40 % ингаляционной дозы осаждается в легких, оставшееся количество – в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ).
Всасывание. После ингаляции около 33 % ингаляционной дозы поступает в системный кровоток. Абсолютная биодоступность растворов тиотропия бромида для приема внутрь составляет 2-3 %. Прием пищи не влияет на абсорбцию тиотропия бромида.
Пиковые концентрации тиотропия бромида в плазме крови наблюдаются через 5-7 мин после ингаляции.
На стадии динамического равновесия пиковая концентрация тиотропия в плазме у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) достигает 10,5 пг/мл и быстро снижается в соответствии с мультикомпонентной моделью. На стадии динамического равновесия минимальная концентрация тиотропия бромида в плазме составляет 1.60 пг/мл.
На стадии динамического равновесия пиковая концентрация тиотропия в плазме, равная 5,15 пг/мл, достигается через 5 минут после применения препарата в такой же терапевтической дозе у больных с бронхиальной астмой.
Распределение. Связывание препарата с белками плазмы составляет 72 %, а объем распределения равен 32 л/кг. Очаг концентрации в легких неизвестен, но способ введения позволяет предположить, что они значительно выше. Доклинические исследования показали, что тиотропия бромид не проникает через гематоэнцефалический барьер в каком-либо значимом объеме.
Биотрансформация. После внутривенного введения 74 % вещества в неизменном виде выводится с мочой, что свидетельствует о низкой степени биотрансформации. Эфир тиотропия бромид неферментативно расщепляется на спирт (N-метилскопин) и дитиенилгликолиевую кислоту, которые не действуют на мускариновые рецепторы.
Исследования in vitro показали, что некоторое количество препарата (<20 % дозы после внутривенного введения) метаболизируется за счет цитохром-Р450 (CYP)-зависимого окисления и последующего конъюгирования с глютатионом с образованием различных метаболитов II фазы.
Данный ферментативный механизм может замедляться ингибиторами CYP 2D6 (и 3A4), хинидином, кетоконазолом и гестодином. Таким образом, CYP 2D6 и 3A4 участвуют в метаболическом пути, через который выводится меньшая часть дозы. Тиотропия бромид даже в сверхтерапевтических концентрациях не ингибирует CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3A в микросомах печени человека.
Выведение. Период полураспада тиотропия бромида после ингаляционного применения варьируется между 27 – 45 часами у здоровых добровольцев и у пациентов с ХОБЛ, у пациентов с бронхиальной астмой составляет 34 часа. Общий клиренс после внутривенного введения составляет 880 мл/мин. При внутривенном введении тиотропий выводится преимущественно в неизменном виде с мочой (74 %).
После ингаляции выведение с мочой составляет 18.6% (0.93 мкг) дозы у пациентов с ХОБЛ, 20.1-29.4 % дозы - у здоровых добровольцев, у пациентов с бронхиальной астмой в течение 24 часов – 11.9 % (0.595 мкг) дозы. Оставшаяся часть неабсорбируемого в кишечнике препарата выводится через ЖКТ. Почечный клиренс тиотропия бромида превышает клиренс креатинина, что указывает на выделение с мочой.
После длительного лечения пациентов с ХОБЛ с применением ингаляций один раз в день, фармакокинетическое равновесное состояние достигается на 7-й день без накопления в последующий период.
Линейность/нелинейность. Тиотропия бромид имеет линейную фармакокинетику в терапевтическом диапазоне в зависимости от лекарственной формы.
Пациенты пожилого возраста.В пожилом возрасте отмечается снижение почечного клиренса тиотропия бромида (от 347 мл/мин у пациентов с ХОБЛ в возрасте < 65 лет и до 275 мл/мин у пациентов с ХОБЛ в возрасте ? 65 лет). Это не привело к соответствующему увеличению значений AUC0-6,ss или Cmax,ss.
Возрастных различий воздействия тиотропия бромида у пациентов с бронхиальной астмой не обнаружено.
Пациенты с нарушениями функции почек. Ингаляционное введение тиотропия один раз в день до достижения равновесного состояния у пациентов с ХОБЛ и легким нарушением функции почек (CLCR 50–80 мл/мин) привело к незначительному повышению AUC0-6,ss (на 1,8–30 % выше) и аналогичному повышению Cmax,ss по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (CLCR > 80 мл/мин).
У пациентов с ХОБЛ c умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 50мл/мин) внутривенное введение разовой дозы тиотропия бромида приводило к удвоению общего воздействия (на 82 % выше AUC0-4ч и на 52 % выше Сmаx), по сравнению с пациентами с ХОБЛ с нормальной функцией почек, которое подтверждалось концентрацией в плазме после ингаляции сухого порошка.
У пациентов с бронхиальной астмой и незначительными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) ингаляция тиотропия бромида не приводила к существенному увеличению концентрации препарата в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек.
Пациенты с нарушениями функции печени. Нарушение функции печени не оказывает существенного влияния на фармакокинетику тиотропия бромида. Тиотропия бромид преимущественно выводится почками (до 74 % у молодых здоровых добровольцев) и путем простого неферментативного расщепления эфира на фармакологически неактивные производные.
Пациенты детского возраста. Пациенты детского возраста не участвовали в программах по ХОБЛ, но исследовались в рамках клинической программы по муковисцидозу (МВ) вместе со взрослыми пациентами. Через 5 мин после ингаляции 5 мкг тиотропия бромида, равновесная концентрация тиотропия бромида в плазме у пациентов с МВ в возрасте ? 5 лет составляла 10,1 пг/мл и быстро снижалась. Уровень у пациентов с МВ в возрасте < 5 лет, использовавших маску и переходник, был ниже в 3-4 раза, чем у пациентов с МВ в возрасте 5 лет и старше. Воздействие тиотропия бромида у пациентов с МВ в возрасте <5 лет зависело от массы тела.
Фармакокинетические/фармакодинамические взаимодействия. Прямая взаимосвязь между фармакокинетикой и фармакодинамикой отсутствует.
Побочные действия
Многие из нижеперечисленных нежелательных явлений могут быть следствием антихолинергических свойств тиотропия бромида.
Побочные действия определены со следующей частотой:
- очень часто: 1/10
- часто: 1/100 <
- 1/10
- нечасто: 1/1,000 <
- 1/100
- редко: 1/10,000 <
- 1/1,000
- очень редко: <
- 1/10,000
- неизвестно: невозможно оценить на основании доступных данных
Класс системы органов Частота при ХОБЛ Частота при бронхиальной астме
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Обезвоживание Неизвестно Неизвестно
Нарушения со стороны нервной системы
Головокружение Нечасто Нечасто
Головная боль Нечасто Нечасто
Бессонница Неизвестно Нечасто
Нарушения со стороны органов зрения
Глаукома Редко Неизвестно
Повышение внутриглазного давления Редко Неизвестно
Нечеткое зрение Редко Неизвестно
Нарушения со стороны сердца
Фибрилляция предсердий Нечасто Неизвестно
Учащенное сердцебиение Нечасто Нечасто
Суправентрикулярная тахикардия Нечасто Неизвестно
Тахикардия Нечасто Неизвестно
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Кашель Нечасто Нечасто
Носовое кровотечение Нечасто Неизвестно
Фарингит Нечасто Нечасто
Дисфония Нечасто Нечасто
Бронхоспазм Редко Нечасто
Ларингит Редко Неизвестно
Синусит Неизвестно Неизвестно
Нарушения со стороны ЖКТ
Сухость во рту Часто Часто
Запор Нечасто Редко
Кандидоз полости рта Нечасто Нечасто
Дисфагия Нечасто Неизвестно
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь Редко Неизвестно
Кариес зубов Редко Неизвестно
Гингивит Редко Редко
Глоссит Редко Неизвестно
Стоматит Редко Редко
Кишечная непроходимость, включая паралитическую кишечную непроходимость Неизвестно Неизвестно
Тошнота Неизвестно Неизвестно
Нарушения со стороны кожных покровов, нарушения со стороны иммунной системы
Сыпь Нечасто Редко
Зуд Нечасто Редко
Ангионевротический отек Редко Редко
Крапивница Редко Редко
Инфекции/язвы кожи Редко Неизвестно
Сухость кожи Редко Неизвестно
Гиперчувствительность (в том числе реакции немедленного типа) Неизвестно Редко
Анафилактическая реакция Неизвестно Неизвестно
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Отек сустава Неизвестно Неизвестно
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Задержка мочеиспускания Нечасто Неизвестно
Дизурия Нечасто Неизвестно
Инфекция мочевыводящих путей Редко Неизвестно
Антихолинергические эффекты могут усиливаться с возрастом пациента.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Препарат СПИРИВА РЕСПИМАТ, являющийся бронходилатирующим поддерживающим средством для приема один раз в день, не следует применять в качестве стартовой терапии острых приступов бронхоспазма или для облегчения острых симптомов.
В случае возникновения острых приступов следует использовать быстродействующие в2-агонисты.
СПИРИВА РЕСПИМАТ не следует использовать в качестве монотерапии (препарата первой линии) для лечения бронхиальной астмы. Пациентам, страдающим от бронхиальной астмы, настоятельно рекомендуется продолжать противовоспалительную терапию ингаляционными кортикостероидами без изменений после начала приема препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ даже в случае облегчения симптомов.
После приема СПИРИВА РЕСПИМАТ могут возникать реакции гиперчувствительности немедленного типа.
В связи с его антихолинергической активностью СПИРИВА РЕСПИМАТ должен использоваться с осторожностью у больных с закрытоугольной глаукомой, гиперплазией предстательной железы или обструкцией шейки мочевого пузыря.
Применение ингаляционных препаратов может вызывать бронхоспазм, индуцированный ингаляцией.
СПИРИВА РЕСПИМАТ следует с осторожностью применять у пациентов с известными нарушениями сердечного ритма:
- у пациентов с недавно (менее 6 месяцев назад) перенесенным инфарктом миокарда
- нестабильной или опасной для жизни сердечной аритмией или сердечной аритмией, требовавшей вмешательства или изменения медикаментозной терапии за последний год
- госпитализацией по причине сердечной недостаточности (III или IV класса по NYHA) в течение последнего года
Антихолинергический механизм действия препарата может влиять на эти состояния.
Поскольку концентрация в плазме крови увеличивается со снижением функции почек прием препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ у пациентов с умеренной или тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 50 мл/мин) следует начинать только в том случае, если польза превышает потенциальный риск.Длительный опыт применения СПИРИВА РЕСПИМАТ у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности отсутствует.
Пациентов следует проинструктировать относительно правильного приема СПИРИВА РЕСПИМАТ и избегать попадания препарата в глаза.Пациенты должны быть предупреждены о том, что это может привести к ухудшению острой закрытоугольной глаукомы, появлению боли или дискомфорта в глазах, временной нечеткости зрения, наличию в поле зрения радужных кругов или цветных пятен в сочетании с покраснением глаз вследствие конъюктивальной гиперемии и отека роговицы.В случае возникновения любой комбинации этих симптомов следует незамедлительно прекратить прием препарата и проконсультироваться у специалиста.
Сухость во рту, наблюдаемая при антихолинергическом лечении, при длительном применении может сопровождаться кариесом зубов.
Препарат СПИРИВА РЕСПИМАТ не должен использоваться чаще, чем один раз в день.
Муковисцидоз:
- СПИРИВА РЕСПИМАТ не рекомендуется применять при муковисцидозе (МВ)
- так как тиотропия бромид может усилить признаки и симптомы МВ (например
- серьезные нежелательные явления
- легочные обострения
- инфекции дыхательных путей)
Фертильность - беременность и период грудного вскармливания:
Беременность.Имеется ограниченное количество данных применения тиотропия бромида у беременных женщин.Доклинические исследования не указывают на прямое или косвенное токсическое воздействие на репродуктивную функцию при клинически значимых дозах.В качестве меры предосторожности следует избегать приема препарата во время беременности
Период грудного вскармливания.Нет достаточных данных о том, проникает ли тиотропия бромид в грудное молоко.Несмотря на результаты доклинических исследований, которые показали, что выделение тиотропия бромида с молоком происходит лишь в небольших количествах, применение СПИРИВА РЕСПИМАТ у кормящих грудью женщин не рекомендуется.Тиотропия бромид – соединение длительного действия.Решение о целесообразности продолжения/прекращения кормления грудью или продолжения/прекращения лечения с применением препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ следует принимать с учетом преимущества грудного вскармливания для ребенка и благоприятного терапевтического действия СПИРИВА РЕСПИМАТ для женщины.
Фертильность.Данных о воздействии тиотропия на фертильность нет.Доклинические исследования не выявили каких-либо нежелательных воздействий на репродуктивную функцию.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять
транспортным средством или потенциально опасными механизмами.Исследований о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось.Возникновение головокружения или нечеткости зрения может влиять на эти виды деятельности.
Показания
- поддерживающее лечение пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) для облегчения симптомов
- дополнительное поддерживающее лечение взрослых пациентов с бронхиальной астмой (перенесших одно или несколько тяжелых обострений в течение последнего года при комбинированном лечении ингаляционными кортикостероидами и в2-агонистами длительного действия).
Противопоказания
- гиперчувствительность к тиотропия бромиду, атропину или его производным (ипратропию, окситропию) или к любому компоненту этого препарата
- детский и подростковый возраст до 18 лет
Лекарственное взаимодействие
Допускается применение тиотропия бромида совместно с другими препаратами, обычно применяемыми в лечении ХОБЛ и астмы, включая лечение симпатомиметическими бронходилататорами, метилксантинами, пероральными и ингаляционными стероидами, антигистаминными средствами, муколитиками, модификаторами лейкотриенов, кромонами и анти-IgE антителами без клинических признаков лекарственного взаимодействия.
Изменений воздействия тиотропия за счет в2-агонистов длительного действия) или ингаляционных кортикостероидов (ИКС) не обнаружено.
Не рекомендуется совместное применение СПИРИВА РЕСПИМАТ с другими антихолинергическими препаратами.
Скидки
