ВЕЗОМНИ 0,006/0,0004 N30 ТАБЛ

Лекарственная форма

Таблетки с модифицированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой 6 мг/0,4 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активные вещества:

• солифенацина сукцинат 6 мг
• тамсулозина гидрохлорид 0
• 4 мг
• вспомогательные вещества: маннитол
• мальтоза
• магния стеарат
• макрогол 7 000 000
• макрогол 8000
• вода очищенная
  
  состав оболочки таблетки:
  
  Опадрай красный 03F45072 (гипромеллоза 6 мПа-с
• железа оксид красный (Е172)
• макрогол 8000)

Фармакодинамика

Механизм действия

Везомни – это комбинированный препарат, который содержит два активных вещества, солифенацин и тамсулозин. Данные активные вещества имеют независимые и взаимодополняющие механизмы действия при лечении симптомов нижних мочевых путей, связанных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, при наличии симптомов наполнения.

Солифенацин – селективный конкурентный ингибитор мускариновых рецепторов мочевого пузыря, преимущественно м3-подтипа, и имеет низкое или отсутствие сродства к различным другим рецепторам, ферментам и ионным каналам.

Тамсулозин – это альфа1-адреноблокатор. Он является селективным конкурентным блокатором постсинаптических ?1-адренорецепторов, особенно ?1А и ?1D подтипов, отвечающих за расслабление гладкой мускулатуры нижних мочевых путей.

Фармакодинамическое воздействие

Солифенацин облегчает симптомы наполнения мочевого пузыря (ирритативные симптомы), связанные с действием ацетилхолина, который активирует м3-холинорецепторы в мочевом пузыре. Ацетилхолин активизирует сократительную функцию стенки мочевого пузыря, что проявляется в виде ургентных позывов к мочеиспусканию или недержания мочи.

Тамсулозин облегчает симптомы опорожнения (обструктивные симптомы) путем расслабления гладкой мускулатуры предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры. Также уменьшает симптомы наполнения.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность препарата была продемонстрирована в результате клинического исследования III фазы у пациентов с симптомами нижних мочевых путей на фоне доброкачественной гиперплазии предстательной железы. При приеме Везомни было отмечено статистически значимое уменьшение симптомов по шкале оценки ургентных позывов и частоты мочеиспускания, а также общей частоты мочеиспускания, среднего объема мочи, выделенного за одно мочеиспускание, и балла по подшкале IPSS-наполнение по сравнению с тамсулозином в форме контролируемого высвобождения (ОКАС). Данные улучшения сопровождаются значительным увеличением показателя качества жизни по шкале IPSS и показателя качества жизни по Опроснику оценки выраженности симптомов гиперактивности мочевого пузыря. Кроме того, Везомни не уступал тамсулозину ОКАС в уменьшении симптомов при оценке общего балла по шкале IPSS (p <0.001).

Фармакокинетика

Абсорбция

После многократного приема Везомни время достижения максимальной концентрации (tmax) для солифенацина варьировалось между 4,27 ч и 4,76 ч в разных исследованиях, для тамсулозина - между 3,47 ч и 5,65 ч соответственно. Максимальная концентрация в плазме (Сmax) для солифенацина варьировалась между 26,5 нг/мл и 32,0 нг/мл, для тамсулозина - между 6,56 нг/мл и 13,3 нг/мл. Значение площади под кривой «концентрация-время» (ППК) для солифенацина варьировалось от 528 нгч/мл до 601 нгч/мл, для тамсулозина – между 97.1 нгч/мл и 222 нгч/мл. Абсолютная биодоступность для солифенацина составляет около 90%, в то время как тамсулозин абсорбируется на 70-79%.

Выведение

После однократного приема Везомни время полувыведения (t1/2) для солифенацина варьируется от 49,5 ч до 53,0 ч, для тамсулозина – от 12,8 ч до 14,0 ч.

Информация о фармакокинетике активных веществ комбинированного препарата дополняет фармакокинетические свойства Везомни:

• Солифенацин
  
  Абсорбция
  
  Максимальная концентрация в плазме (Сmax) достигается через 3-8 часов

Время достижения максимальной концентрации (tmax) не зависит от дозы.Сmax и площадь под кривой «концентрация-время» (ППК) зависимости концентрации от времени увеличиваются пропорционально повышению дозы от 5 до 40 мг.Абсолютная биодоступность - 90%.

Распределение

Объем распределения солифенацина после внутривенного введения составляет примерно 600 л.Солифенацин в значительной степени (около 98%) связан с белками плазмы, преимущественно с ?1-кислым гликопротеином.

Метаболизм:

• Солифенацин активно метаболизируется печенью
• преимущественно изоферментом 3А4 (CYP3А4) системы цитохромом Р450.Однако существуют альтернативные метаболические пути
• посредством которых может осуществляться метаболизм солифенацина.Системный клиренс солифенацина составляет около 9
• 5 л/час
• а конечный период полувыведения равен 45-68 часам.После приема препарата внутрь в плазме помимо солифенацина были идентифицированы следующие метаболиты: один фармакологически активный (4R-гидроксисолифенацин) и три неактивных (N-глюкуронид
• N-оксид и 4R-гидрокси-N-оксид солифенацина)

Выведение:

• После однократного введения 10 мг 14С-меченого солифенацина спустя 26 дней около 70% радиоактивности было обнаружено в моче и 23% в фекалиях.В моче примерно 11% радиоактивности обнаружено в виде неизмененного активного вещества
• около 18% в виде N-оксидного метаболита
• 9% в виде 4R-гидрокси-N-оксидного метаболита и 8% в виде 4R-гидрокси метаболита (активный метаболит)

Тамсулозин

Абсорбция

Для тамсулозина в форме ОКАС абсорбция оценивается в 57% от введенной дозы.Тамсулозин характеризуется линейной фармакокинетикой.В равновесном состоянии концентрация тамсулозина в плазме достигает пика через 4-6 часов.
Распределение

Связь с белками плазмы – около 99%, объем распределения небольшой (около 0,2 л/кг).Метаболизм

Тамсулозин медленно метаболизируется в печени с образованием менее активных метаболитов.Большая часть тамсулозина представлена в плазме крови в неизмененной форме.Тамсулозин в основном метаболизируется в печени, преимущественно с участием изоферментов CYP3А4 и CYP2D6.

Выведение

После однократного приема 0,2 мг 14С-меченого тамсулозина через 1 неделю около 76% радиоактивности было выявлено в моче и 21% в кале.В моче около 9% радиоактивности было обнаружено в виде неизмененного активного вещества; около 16% в виде сульфата о-деэтилированного тамсулозина, и 8% в виде о-этоксифенокси уксусной кислоты.
Особенности фармакокинетики у отдельных категорий пациентов

Пожилые люди

В исследованиях клинической фармакологии и биодоступности возраст пациентов варьировался от 19 до 79 лет.После применения Везомни самые высокие показатели концентрации были выявлены у пожилых пациентов, хотя наблюдалось почти полное совпадение с отдельными показателями более молодых пациентов.Везомни можно использовать у пожилых пациентов.
Почечная недостаточность

Фармакокинетика Везомни не была изучена для пациентов с почечной недостаточностью.Указанные ниже данные отражают информацию, доступную по каждому компоненту препарата относительно пациентов с почечной недостаточностью.Солифенацин

ППК и Сmax солифенацина у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью незначительно отличаются от соответствующих показателей у здоровых добровольцев.У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ?30 мл/мин) экспозиция солифенацина значительно выше - увеличение Сmax составляет около 30%, ППК – более 100% и t1/2 – более 60%.Отмечена статистически значимая взаимосвязь между клиренсом креатинина и клиренсом солифенацина.Фармакокинетика у пациентов, которым проводится гемодиализ, не изучалась.Тамсулозин

Было проведено сравнение фармакокинетики тамсулозина у 6 пациентов с легкой и умеренной формой (30? клиренс креатинина <70 мл/мин/1,73м?) или умеренно-тяжелой формой (?30мл/мин/1,73?) почечной недостаточности и у 6 здоровых пациентов (клиренс креатинина ?90 мл/мин/1,73м?).В то время как наблюдалось изменение общей концентрации тамсулозина в плазме крови в результате изменения связи с альфа1-кислым гликопротеином, активная концентрация тамсулозина гидрохлорида, а также собственный клиренс оставались относительно стабильными.Фармакокинетика тамсулозина у пациентов с последней стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина < 10 мл/мин/1,73м?) не была изучена.
Печеночная недостаточность

Фармакокинетика Везомни не была изучена для пациентов с печеночной недостаточностью.Указанные ниже данные отражают информацию, доступную по каждому компоненту препарата относительно пациентов с печеночной недостаточностью.Солифенацин

У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) величина Cmax не меняется, ППК увеличивается на 60%, t1/2 увеличивается вдвое.Фармакокинетика у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не определялась.Тамсулозин

Было проведено сравнение фармакокинетики тамсулозина у 8 пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и у 8 здоровых пациентов.В то время как наблюдалось изменение общей концентрации тамсулозина в плазме крови в результате изменения связи с альфа1-кислым гликопротеином, активная концентрация тамсулозина гидрохлорида значительно не изменилась, а собственный клиренс неактивного тамсулозина умеренно изменился (32%).Фармакокинетика тамсулозина у пациентов с тяжелой формой печеночной недостаточности не была изучена.

Побочные действия

Везомни может вызвать побочные эффекты, связанные с м-холиноблокирующим действием солифенацина, чаще слабой или умеренной выраженности. Наиболее часто в ходе проведения клинических исследований с применением Везомни сообщалось о таких побочных эффектах, как сухость во рту (9,5%), запор (3,2%) и диспепсия (включая боли в животе – 2,4%). К другим общим нежелательным реакциям относятся головокружение (1,4%), нечеткость зрения (1,2%), усталость (1,2%) и расстройства эякуляции (включая ретгроградную эякуляцию – 1,5%). Острая задержка мочеиспускания (0,3%, редко) – это наиболее серьезный побочный эффект, который наблюдался в ходе лечения препаратом Везомни при проведении клинических исследований.

В таблице ниже колонка «Частота нежелательных реакций при приеме Везомни» отражает побочные реакции, зарегистрированные в ходе клинического исследования препарата Везомни.

Колонки «частота возникновения нежелательных реакций солифенацина и тамсулозина» отражают нежелательные реакции, о которых сообщалось в отношении отдельных компонентов (данные из инструкций лекарственных препаратов солифенацин 5 и 10 мг и тамсулозин 0,4 мг соответственно), и которые потенциально могут возникнуть при приеме препарата Везомни.

Частота побочных реакций определяется следующим образом:

• очень часто (?1/10)
• часто (?1/100 до <
• 1/10)
• нечасто (?1/1000 до <
• 1/100)
• редко (?1/10,000 до <
• 1/1000)
• очень редко (<
• 1/10,000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся в наличии данных)

Частота возникновения НР при приеме Везомни Частота возникновения НР относительно отдельных активных веществ

Солифенацин 5 мг и 10мг Тамсулозин 0,4 мг

Инфекции и инвазии

Инфекции мочевыводящих путей Нечасто

Цистит Нечасто

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактическая реакция Неизвестно*

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита Неизвестно*

Гиперкалиемия Неизвестно*

Психические нарушения

Галлюцинации Очень редко*

Психоз Очень редко*

Бред Неизвестно*

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение Часто Редко* Часто

Сонливость Нечасто

Дисгевзия Нечасто

Головная боль Редко* Нечасто

Обморок Редко

Нарушения со стороны органов зрения

Нечеткость зрения Часто Часто

Интраоперационная нестабильность радужной оболочки Неизвестно*

Сухость глаз Нечасто

Глаукома Неизвестно*

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Сердцебиение Нечасто

Тахикардия типа «пируэт» Неизвестно*

Удлинение интервала QT на электрокардиограмме Неизвестно*

Фибрилляция предсердий Неизвестно*

Аритмия Неизвестно*

Тахикардия Неизвестно*

Ортостатическая гипотензия Нечасто

Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения

Ринит Нечасто

Сухость в носу Нечасто

Одышка Неизвестно*

Дисфония Неизвестно*

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Сухость во рту Часто Очень часто

Диспепсия Часто Часто

Запор Часто Часто Нечасто

Тошнота Часто Нечасто

Боль в животе Часто

ГЭРБ Нечасто

Диарея Нечасто

Сухость в горле Нечасто

Рвота Редко* Нечасто

Толстокишечная непроходимость Редко

Копростаз Редко

Кишечная непроходимость Неизвестно*

Дискомфорт в области живота Неизвестно*

Гепатобилиарные нарушения

Нарушение функции печени Неизвестно*

Повышение уровня печеночных ферментов Неизвестно*

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Зуд Нечасто Редко* Нечасто

Сухость кожи Нечасто

Сыпь Редко* Нечасто

Аллергическая сыпь Очень редко* Нечасто

Синдром Стивенса-Джонсона Очень редко

Отек Квинке Очень редко* Редко

Мультиформная эритема Очень редко*

Эксфолиативный дерматит Неизвестно*

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата

Мышечная слабость Неизвестно*

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Задержка мочеиспускания Неизвестно Редко

Затруднение мочеиспускания Нечасто

Почечная недостаточность Неизвестно*

Нарушения со стороны репродуктивной системы

Нарушения эякуляции Часто Часто

Приапизм Очень редко

Нарушения общего состояния

Усталость Часто Нечасто

Периферический отек Нечасто

Астения Нечасто

* наблюдались после регистрации препарата.В связи с тем, что данные были получены методом спонтанных сообщений в период после регистрации, определение частоты и причинно-следственной связи с приемом тамсулозина и солифенацина представляется затруднительным.

Долгосрочные данные по безопасности Везомни

Виды и частота нежелательных реакций, которые наблюдались в ходе лечения в течение 1 года препаратом Везомни, совпадали с данными, которые наблюдались в ходе 12-недельного исследования.Препарат хорошо переносился, и не было выявлено особых нежелательных реакций, связанных с длительным приемом препарата.

Пожилые люди

Побочные эффекты, возникающие у пожилых людей, были аналогичны по эффектам, возникающим у более молодых пациентов.

Особенности продажи

рецептурные

Особые условия

С осторожностью

Везомни следует с осторожностью назначать пациентам с:

• - тяжелой почечной недостаточностью
• - риском задержки мочеиспускания
• - с желудочно-кишечными обструктивными заболеваниями
• - с риском пониженной моторики желудочно-кишечного тракта
• - с грыжей пищеводного отверстия диафрагмы
• гастроэзофагеальным рефлюксом и пациентам
• одновременно принимающим лекарственные препараты (например
• бисфосфонаты)
• которые могут вызвать или усилить эзофагит
• - с периферической нейропатией
• - у пациентов с такими факторами риска
• как синдром удлинения интервала QT и гипокалиемия
• наблюдалась пролонгация интервала QT и тахикардия типа «пируэт»

Другие причины частого мочеиспускания (сердечная недостаточность или болезни почек) должны быть оценены до начала приема Везомни.

Если присутствует инфекция мочевыводящих путей, необходимо начать соответствующую антибактериальную терапию.

У некоторых пациентов, получавших лечение солифенацином после регистрации препарата, была отмечена анафилактическая реакция.При развитии анафилактических реакций лечение Везомни должно быть прекращено и не должно возобновляться.

Как и при использовании других ?1-адреноблокаторов, при лечении тамсулозином в отдельных случаях может наблюдаться снижение артериального давления, которое в редких случаях может привести к обморочному состоянию.Следует предупредить пациентов, начинающих принимать Везомни, о необходимости при первых признаках ортостатической гипотензии (головокружение, слабость) присесть или прилечь и оставаться в этом положении до тех пор, пока признаки не исчезнут.

У некоторых пациентов, принимающих или ранее принимавших тамсулозина гидрохлорид, во время оперативного вмешательства по поводу катаракты и глаукомы отмечалось развитие синдрома интраоперационной нестабильности радужной оболочки глаза (синдром узкого зрачка), который может привести к осложнениям во время операции или в послеоперационном периоде.Не рекомендуется начинать терапию Везомни у пациентов, которым запланирована операция по поводу катаракты или глаукомы.Целесообразность отмены терапии Везомни за 1-2 недели до операции по поводу катаракты или глаукомы до сих пор не доказана.Во время предоперационного обследования пациентов хирург и врач-офтальмолог должны учитывать, принимает или принимал ли данный пациент Везомни.Это необходимо для подготовки к возможности развития во время операции синдрома интраоперационной нестабильности радужной оболочки глаза.

Везомни следует использовать с осторожностью в комбинации с сильными и умеренными ингибиторами CYP3A4, например, верапамилом, кетоконазолом, ритонавиром, нелфинавиром, итраконазолом.Препарат не следует использовать у пациентов с нарушением метаболизма изофермента CYP2D6 в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4 или сильными ингибиторами CYP2D6, например, пароксетином.

Пациенты с почечной недостаточностью

Везомни может применяться пациентами с легкой и умеренной почечной недостаточностью (КК>30 мл/мин), но с осторожностью следует применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (КК? 30 мл/мин), для которых максимальная суточная доза – одна таблетка Везомни (6 мг/0,4 мг).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Везомни может применяться пациентами с легкой печеночной недостаточностью (балл по шкале Чайлд-Пью ? 7).Пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) следует принимать препарат с осторожностью (максимальная суточная доза – одна таблетка Везомни (6 мг/0,4 мг)).Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (балл по шкале Чайлд-Пью выше 9) применение Везомни противопоказано.

Беременность и период лактации

Препарат Везомни применяется только у мужчин.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Исследования воздействия препарата Везомни на способность управлять транспортными средствами и заниматься потенциально опасными видами деятельности не проводились.Однако пациент должен быть информирован о возможном возникновении головокружения, нечеткости зрения, усталости и реже сонливости, что может отрицательно сказаться на способности управлять автомобилем и работать с механизмами.

Показания

- лечение симптомов наполнения (ирритативных симптомов), от умеренных до сильно выраженных (ургентные позывы к мочеиспусканию, учащенное мочеиспускание), и симптомов опорожнения (обструктивных симптомов), связанных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы у мужчин, у которых отсутствует адекватный ответ на монотерапию.

Противопоказания

- гиперчувствительность к активным компонентам препарата или к вспомогательным веществам

- проведение гемодиализа

- тяжелая печеночная недостаточность

- тяжелая почечная недостаточность или умеренная печеночная недостаточность при одновременном лечении сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, например, кетоконазолом

- наличие тяжелых желудочно-кишечных заболеваний (включая токсический мегаколон), миастении и закрытоугольной глаукомы, а также рисков развития данных заболеваний.

- ортостатическая гипотензия

- детский и подростковый возраст до 18 лет

Лекарственное взаимодействие

Взаимодействие с ингибиторами CYP3A4 и CYP2D6

Одновременное применение солифенацина и кетоконазола (200 мг в день), мощного ингибитора изофермента CYP3А4, вызывало двукратное увеличение площади под кривой «концентрация-время» (в дальнейшем – ППК) солифенацина, а в дозе 400 мг/день - трехкратное увеличение.

Одновременное применение тамсулозина с кетоконазолом в дозировке 400 мг/день приводит к увеличению Cmax и ППК тамсулозина в 2,2 и 2,8 раза соответственно.

Поскольку одновременное введение с сильными ингибиторами CYP3A4, такими как кетоконазол, ритонавир, нелфинавир и итраконазола может привести к увеличению воздействия как солифенацина так и тамсулозина, Везомни следует использовать с осторожностью в сочетании с сильными ингибиторами CYP3A4. Везомни не следует давать вместе с сильными ингибиторами CYP3A4 пациентам, у которых фенотипически снижен метаболизм CYP2D6, или тем, кто уже использует сильные ингибиторы CYP2D6.

Одновременный прием Везомни с верапамилом (умеренный ингибитор CYP3A4) приводит к увеличению Cmax и ППК тамсулозина в 2,2 раза и увеличению Cmax и ППК солифенацина приблизительно в 1,6 раза.

Одновременное назначение тамсулозина со слабым ингибитором CYP3A4 циметидином (400 мг каждые 6 часов) привело к 1,44 кратному увеличению ППК тамсулозина, в то время как Сmax существенно не изменился.

Везомни может использоваться вместе со слабыми ингибиторами CYP3A4.

Одновременный прием тамсулозина с сильным ингибитором CYP2D6 пароксетином (20мг/день) приводит к увеличению Cmax и ППК тамсулозина в 1,3 и 1,6 раза соответственно.

Поскольку солифенацин и тамсулозин метаболизируются изоферментом CYP3А4, возможны фармакокинетические взаимодействия с индукторами изофермента CYP3А4 (например, рифампицином).

Другие взаимодействия

Солифенацин

Солифенацин может снизить эффект лекарственных препаратов, стимулирующих моторику желудочно-кишечного тракта, например, метоклопрамида и цизаприда.

Исследования in vitro показали, что в терапевтических концентрациях солифенацин не ингибирует изоферменты CYP1A1/2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3А4. Поэтому маловероятно, что солифенацин изменит клиренс лекарств, метаболизируемых этими изоферментами.

Прием солифенацина не вызывал изменений фармакокинетики R-варфарина или S-варфарина или их влияния на протромбиновое время.

Прием солифенацина не оказывает воздействия на фармакокинетику дигоксина.

Тамсулозин

Одновременное назначение других блокаторов ?1-адренорецепторов может привести к гипотензивному эффекту.

Диазепам, пропранолол, трихлорметиазид, хлормадинон, амитриптилин, диклофенак, глибенкламид, симвастатин и варфарин не изменяют свободную фракцию тамсулозина в плазме человека in vitro. В свою очередь, тамсулозин также не изменяет свободные фракции диазепама, пропранолола, трихлорметиазида и хлормадинона. Диклофенак и варфарин могут увеличивать скорость выведения тамсулозина.

При одновременном применении с фуросемидом отмечено некоторое снижение концентрации, однако это не требует изменения дозы, поскольку концентрация препарата остается в пределах нормального диапазона.

Исследования in vitro показали, что в терапевтических концентрациях тамсулозин не ингибирует изоферменты CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3А4. Поэтому маловероятно, что тамсулозин изменит клиренс лекарств, метаболизируемых этими изоферментами.

При назначении тамсулозина вместе с атенололом, эналаприлом или теофиллином взаимодействий обнаружено не было.