ОНБРЕЗ БРИЗХАЛЕР 150МКГ ПОР Д/ИНГ N30 КАПС

Лекарственная форма

Порошок для ингаляций в капсулах

Состав

Одна капсула (ингаляция) содержит

активное вещество - индакатерола основания 0,150 мг (в виде индакатерола малеата 0,194 мг соответственно),

вспомогательные вещества:

• лактозы моногидрат
• состав оболочки капсулы 150 мкг: желатин
• шеллак (Е 904)
• железа оксид черный (Е 172)
• бутанол
• вода очищенная
• пропиленгликоль (Е 1520)
• этанол безводный
• 2-пропанол
• раствор аммиака концентрированный

Фармакодинамика

Индакатерол – селективный агонист бета2-адренорецепторов длительного действия (в течение 24 часов) при однократном приеме. Фармакологические эффекты агонистов бета2-адренорецепторов, включая индакатерол, отчасти обусловлены стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы - фермента, катализирующего превращение АТФ в циклический 3',5'-аденозинмонофосфат (циклический АМФ). Повышенный уровень циклического АМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов. Агонистическая активность индакатерола в отношении бета2-рецепторов в 24 раза выше, чем к бета1-рецепторам и в 20 раз выше, чем к бета3-рецепторам.

После ингаляции индакатерол действует местно в легких как бронходилататор. Индакатерол является частичным агонистом бета2-адренорецепторов человека с наномолярной активностью. В изолированном бронхе человека индакатерол продемонстрировал быстрое начало и продолжительность действия.

Несмотря на то, что бета2-рецепторы являются преобладающими адренорецепторами в гладкой мускулатуре бронхов, а бета1-рецепторы являются преобладающими рецепторами в сердце человека, бета2-адренорецепторы также присутствуют и в сердце человека, где составляют от 10% до 50% общего числа адренорецепторов. Точная функция бета2-адренорецепторов в сердце человека неизвестна, но их присутствие повышает вероятность того, что даже высокоселективные агонисты бета2-адренорецепторов могут оказывать кардиальное воздействие.

Основные фармакодинамические эффекты

Препарат Онбрез® Бризхалер®, принимаемый один раз в сутки в дозе 150 мкг и 300 мкг, обеспечивал значимое улучшение функции легких (повышение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду, ОФВ1) в течение 24 часов в ряде клинических исследований фармакодинамики и эффективности препарата. Наблюдается быстрое начало действия в течение 5 минут после ингаляции препарата Онбрез® Бризхалер®, сопоставимое с эффектом короткодействующего агониста бета2-адренорецепторов сальбутамола. Максимальный эффект препарата Онбрез® Бризхалер® достигается через 2-4 часа после ингаляции. Тахифилаксия в отношении бронхолитического эффекта после повторного дозирования на протяжении до 52 недель не отмечалась. Бронхолитический эффект не зависит от времени введения дозы (утром или вечером).

Препарат Онбрез® Бризхалер® снижает динамическую и статическую гиперинфляцию (повышение объемов легких в конце спонтанного выдоха) у пациентов со среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ. Емкость вдоха при постоянной субмаксимальной физической нагрузке увеличилась на 317 мл по сравнению с плацебо после применения дозы в 300 мкг один раз в сутки в течение 14 дней. Отмечалось статистически значимое увеличение емкости вдоха в состоянии покоя, переносимости нагрузки и объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1), а также уменьшение одышки.

Воздействие на электрофизиологические показатели сердца

Воздействие препарата Онбрез® Бризхалер® на интервал QT оценивалось в двойном слепом плацебо- и активно (моксифлоксацин)-контролируемом исследовании при приеме различных доз индакатерола 150 мкг, 300 мкг или 600 мкг один раз в сутки на протяжении 2 недель 404 здоровыми добровольцами. Для расчета скорректированного интервала QT (QTcF) использовался метод Фридеричиа по корректировке частоты сердечных сокращений. Максимальное среднее удлинение интервалов QTcF составило <5 мс, а верхний предел 90% доверительного интервала был меньше 10 мс для всех согласованных по времени сравнений с плацебо. Данный результат свидетельствует об отсутствии проблем в отношении проаритмогенного потенциала, связанного с удлинением интервала QT, в рекомендованных терапевтических дозах. Не обнаружено свидетельств взаимосвязи «концентрация-дельта QTc» в пределах исследованных доз.

ЭКГ-мониторинг у пациентов с ХОБЛ

Воздействие препарата Онбрез® Бризхалер® на частоту и ритм сердечных сокращений оценивалось в течение 24-часовой непрерывной записи ЭКГ (холтеровское мониторирование) в подгруппе из 605 пациентов с ХОБЛ в 26-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы. Холтеровское мониторирование было проведено один раз на исходном уровне и до 3 раз в течение 26-недельного периода терапии (на 2, 12 и 26 неделях).

Сравнение средней частоты сердечных сокращений в течение 24 часов не показало увеличения относительно базового уровня для обеих исследованных доз, 150 мкг один раз в сутки и 300 мкг один раз в сутки. Часовой анализ частоты сокращений был аналогичен для обеих доз при сравнении с плацебо и тиотропием. Картина циркадных изменений в течение 24 часов сохранялась и была аналогична плацебо.

Разницы с плацебо или тиотропием в частоте фибрилляции предсердий, общей длительности фибрилляции предсердий и максимальной частоте желудочковых сокращений при фибрилляции предсердий не наблюдалось.

Четкой картины в частоте единичных эктопических систол, куплетов и пробежек не наблюдалось на протяжении визитов.

Поскольку сводные данные по частоте желудочковых эктопических систол трудно интерпретировать, были проанализированы характерные проаритмогенные критерии. В рамках данного анализа появление на исходном уровне желудочковых эктопических систол сравнивалось с изменением относительно исходного уровня с установлением определенных параметров изменения для описания проаритмогенного ответа. Количество пациентов с документированным проаритмогенным ответом было очень схожим для обеих доз индакатерола по сравнению с плацебо и тиотропием.

В целом, клинически значимой разницы в развитии аритмических процессов у пациентов, получавших терапию индакатеролом, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо или терапию тиотропием, выявлено не было.

Воздействие на уровень калия в сыворотке и глюкозы в плазме

Изменения сывороточного калия и глюкозы в плазме оценивались в 26-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы. Через 1 час после приема дозы на 12-ой неделе средние изменения калия в сыворотке по сравнению с плацебо варьировали от 0,03 до 0,05 ммоль/л, а средний диапазон уровня глюкозы в плазме составил от 0,25 до 0,31 ммоль/л.

Фармакокинетика

Абсорбция

Среднее время достижения максимальной концентрации индакатерола в сыворотке крови составляет примерно 15 минут после введения однократных или повторных ингаляционных доз. Системное действие индакатерола увеличивается пропорционально повышению дозы (с 150 мкг до 600 мкг). Абсолютная биодоступность индакатерола после применения ингаляционной дозы в среднем составляет 43-45%. Системное действие обусловлено сочетанием абсорбции индакатерола в легких и кишечнике.

Концентрация индакатерола в сыворотке крови повышается при повторном введении индакатерола один раз в сутки. Равновесное состояние достигается в течение 12-15 дней. Среднее отношение кумуляции индакатерола, т.е. площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) при 24-часовом интервале дозирования на 14-й или 15-й день день, в сравнении с 1-м днем, находилось в диапазоне от 2,9 до 3,8 для ингаляционных доз от 75 мкг до 600 мкг один раз в сутки.

Распределение

После внутривенной инфузии объем распределения (Vz) индакатерола составляет 2361-2557 литров, что свидетельствует о его значительном распределении. Связывание индакатерола in vitro с белками сыворотки и плазмы крови составляет 94,1-95,3% и 95,1-96,2% соответственно.

Биотрансформация/метаболизм

После перорального применения радиоактивного меченого индакатерола при исследовании ADME (абсорбции, распределения, метаболизма и выведения) у людей, индакатерол в неизмененном виде был основным компонентом, который выявлялся в сыворотке крови и составлял около трети суммарного показателя AUC за 24 часа. Гидроксилированное производное было наиболее значимым метаболитом в сыворотке крови. Фенольный О-глюкуронид индакатерола и гидроксилированный индакатерол также были значимыми метаболитами. Также были определены следующие метаболиты:

• диастереомер гидроксилированного производного
• N-глюкуронид индакатерола и С- и N-деалкилированные продукты

Изоформа UGT1А1 является единственной изоформой уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT), которая метаболизирует индакатерол до фенольного О-глюкуронида.Окислительные метаболиты были найдены при инкубации с рекомбинантными CYP1A1, CYP2D6 и CYP3A4.CYP3A4 считается доминирующим изоферментом, участвующим в процессе гидроксилирования индакатерола.Индакатерол является низкоаффинным субстратом для эффлюксной помпы Р-gp.

Выведение

В клинических исследованиях, включавших сбор мочи, количество индакатерола, выделявшегося в неизмененной форме с мочой, в целом было меньше 2% дозы.Почечный клиренс индакатерола в среднем составлял 0,46 и 1,20 л/ч.При сравнении с сывороточным клиренсом индакатерола 18,8-23,3 л/ч становится очевидно, что почечный клиренс играет малую роль (порядка 2-6% общего клиренса) в выведении системно доступного индакатерола.

При исследовании ADME у людей, где индакатерол применялся перорально, фекальная экскреция преобладала над выделением с мочой.Индакатерол выделялся с калом преимущественно в неизмененном виде (54% дозы) и, в меньшей степени, в виде гидроксилированных метаболитов индакатерола (23% дозы).Баланс массы завершался выделением ?90% дозы с экскретами.

Концентрация индакатерола в сыворотке крови уменьшалась в несколько этапов со средним значением конечного периода полувыведения в диапазоне от 45,5 до 126 часов.Эффективный период полувыведения, определенный на основании показателя кумуляции индакатерола после введения повторной дозы, изменялся в диапазоне от 40 до 56 часов, что согласуется со временем достижения равновесного состояния, которое составляет около 12-15 дней.

Особые группы пациентов

Анализ влияния возраста, пола и массы тела на системное действие препарата у пациентов с ХОБЛ после ингаляции показал, что препарат Онбрез® Бризхалер® можно применять безопасно во всех возрастных и весовых группах независимо от пола.Различий между этническими подгруппами во всех группах пациентов не наблюдалось.Терапевтический опыт применения у представителей негроидной расы ограничен.

Фармакокинетика индакатерола изучалась для двух различных UGT1A1 генотипов – полностью функционального [(TA)6, (TA)6] генотипа и низкоактивного генотипа [(TA)7, (TA)7] (генотип синдрома Жильбера).Исследование показало, что значения AUC и Cmax индакатерола в равновесном состоянии были в 1,2 раза выше при генотипе [(TA)7, (TA)7], указывая на то, что генотипическое разнообразие UGT1A1 оказывает лишь незначительное влияние на системную экспозицию индакатерола.

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени значительные изменения в значениях максимума пика концентрации индакатерола в крови (Cmax) и AUC индакатерола не отмечались, как не отмечалось и отличие в белковой связи между группой пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени и контрольной группой с нормальной функцией печени.Исследования у пациентов с тяжелым нарушением печеночной функции не проводились.

Поскольку индакатерол выводится почками в незначительной степени, фармакокинетика препарата у пациентов с нарушениями функции почек не изучалась.

Побочные действия

Очень часто (?1/10)

- назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей

Часто (?1/100, <1/10)

- синусит

- сахарный диабет, гипергликемия

- головная боль, головокружение

- ишемическая болезнь сердца, учащенное сердцебиение

- кашель, боль в горле и гортани, ринорея

- зуд, сыпь

- мышечный спазм, скелетно-мышечная боль

- боль в груди, периферический отек

Нечасто (?1/1000, <1/100)

- реакции гиперчувствительности

- парестезия

- фибрилляция предсердий, тахикардия, удлинение интервала QT, гипокалиемия

- парадоксальный бронхоспазм

- миалгия

Отдельные побочные действия

Во время клинических исследований III фазы лечащие врачи отмечали, что в среднем у 17-20% пациентов возникал спорадический кашель, который начинался в течение 15 секунд после ингаляции и обычно длился 5 секунд. Данный кашель, имевший место после ингаляции, обычно переносился пациентами хорошо и не приводил к прекращению участия пациента в исследованиях при рекомендованных дозах (кашель является симптомом ХОБЛ и до 8,2% пациентов сообщали о нем в качестве побочного действия). Отсутствуют данные о том, что кашель после ингаляции связан с бронхоспазмом, обострением, ухудшением заболевания или снижением эффективности.

Особенности продажи

рецептурные

Особые условия

Бронхиальная астма

Онбрез® Бризхалер® не следует применять больным астмой из-за отсутствия данных по эффективности и безопасности применения при этом заболевании.

Агонисты бета2-адренорецепторов длительного действия могут повышать риск развития серьезных побочных действий, связанных с бронхиальной астмой, включая смерть вследствие бронхиальной астмы при применении для лечения бронхиальной астмы.

Гиперчувствительность

При применении препарата Онбрез® Бризхалер® сообщалось о реакциях гиперчувствительности. Если появились признаки аллергической реакции (в особенности, трудности при дыхании или проглатывании, опухание языка, отек губ и лица, крапивница, кожная сыпь), терапию препаратом Онбрез® Бризхалер® следует немедленно прекратить и начать альтернативную терапию.

Парадоксальный бронхоспазм

Как и при применении другой ингаляционной терапии, применение препарата Онбрез® Бризхалер® может привести к возникновению парадоксального бронхоспазма, что может быть опасным для жизни. В таком случае применение препарата Онбрез® Бризхалер® следует немедленно прекратить и начать альтернативную терапию.

Ухудшение течения основного заболевания

Препарат Онбрез® Бризхалер® не предназначен для купирования острого бронхоспазма, т.е. его нельзя применять в качестве экстренной терапии. В случае ухудшения течения ХОБЛ на фоне лечения препаратом, необходимо повторно оценить состояние пациента и пересмотреть режим лечения заболевания. Превышать суточную дозу препарата Онбрез® Бризхалер® больше установленной максимальной дозы 300 мкг не рекомендуется.

Системные эффекты

Несмотря на отсутствие, как правило, клинически значимого действия на сердечно-сосудистую систему после применения препарата Онбрез® Бризхалер® в рекомендованных дозах, как и в случае других агонистов бета2-адренорецепторов, индакатерол необходимо применять с осторожностью у пациентов с сердечно-сосудистыми нарушениями (болезнь коронарных артерий, острый инфаркт миокарда, аритмии сердца, артериальная гипертензия), у пациентов с судорожными расстройствами или тиреотоксикозом, а также у пациентов, которые неадекватно реагируют на воздействие агонистов бета2-адренорецепторов

Как и при применении других ингаляционных бета2-адренергических препаратов, препарат Онбрез® Бризхалер® не следует применять чаще или в дозах, превышающих рекомендованные.

Препарат Онбрез® Бризхалер® не следует применять вместе с другими агонистами бета2-адренорецепторов длительного действия или с препаратами, содержащими агонисты бета2-адренорецепторов длительного действия.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Как и другие агонисты бета2-адренорецепторов, препарат Онбрез® Бризхалер® может влиять на сердечно-сосудистую систему некоторых пациентов, что проявляется увеличением частоты пульса, повышением артериального давления и/или другими симптомами. В случае возникновения нежелательных явлений может потребоваться прекращение терапии препаратом. Кроме того, при применении агонистов ?2-адренорецепторов могут отмечаться следующие электрокардиографические изменения:

• уплощение зубца Т
• удлинение интервала QT и депрессия сегмента ST (однако клиническая значимость этих изменений не установлена)

При применении препарата в клинических исследованиях (в рекомендуемых терапевтических дозах) значимого удлинения интервала QT по сравнению с плацебо не отмечалось.

Гипокалиемия

У некоторых пациентов при применении агонистов ?2-адренорецепторов может отмечаться значительная гипокалиемия, приводящая к развитию нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы.Снижение концентрации калия в сыворотке крови обычно бывает преходящим и не требует коррекции.У пациентов с тяжелой ХОБЛ гипокалиемия может усиливаться гипоксией и сопутствующей терапией, что, в свою очередь, может повышать вероятность развития аритмий.

Гипергликемия

При ингаляции высоких доз агонистов ?2-адренорецепторов возможно повышение уровня глюкозы в плазме крови.При применении препарата у пациентов с сахарным диабетом следует регулярно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови.В клинических исследованиях у пациентов, получавших препарат (в рекомендованных дозах), отмечалось повышение частоты развития клинически значимой гипергликемии в среднем на 1-2% по сравнению с плацебо.Эффективность и безопасность применения препарата у пациентов с некомпенсированным сахарным диабетом не изучались.

Беременность и период грудного вскармливания

Безопасность применения индакатерола при беременности не установлена.В связи с этим индакатерол может применяться во время беременности только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.Как и другие агонисты ?2-адренорецепторов, индакатерол может замедлять процесс родов вследствие релаксирующего действия на гладкую мускулатуру матки.

Неизвестно, попадает ли индакатерол/метаболиты в грудное молоко человека.

Имеющиеся фармакокинетические/токсикологические данные на животных показали, что индакатерол/метаболиты выделяются в молоко.

Риск для грудного ребенка не может быть исключен.Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении терапии препаратом Онбрез® Бризхалер®, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины.

Снижение фертильности наблюдалось у крыс.Тем не менее, маловероятно, что

индакатерол будет влиять на репродуктивную функцию у людей после ингаляции максимально рекомендуемой дозы.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом или другими потенциально опасными механизмами

Онбрез® Бризхалер® не имеет или имеет незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.

Показания

- поддерживающая бронходилатационная терапия обструкции дыхательных путей у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ)

Противопоказания

- гиперчувствительность к действующему веществу, лактозе или к любому вспомогательному веществу

- детский и подростковый возраст до 18 лет

- наследственная непереносимость лактозы, галактозы, дефицит лактазы Лаппа и мальабсорбция глюкозы/галактозы

Лекарственное взаимодействие

Лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT

Как и другие агонисты бета2-адренорецепторов, препарат Онбрез® Бризхалер® следует с осторожностью применять пациентам, принимающим моноаминные ингибиторы оксидазы, трициклические антидепрессанты или лекарственные препараты, действие которых может приводить к удлинению интервала QT, поскольку любой из этих эффектов на интервал QT может быть усилен. Лекарственные препараты, которые могут индуцировать удлинение интервала QT, могут повысить риск возникновения желудочковой аритмии.

Симпатомиметические средства

Одновременное применение других симпатомиметических средств (в качестве монотерапии или как часть комбинированной терапии) может усилить побочные эффекты препарата Онбрез® Бризхалер®.

Гипокалиемия

Сопутствующее лечение производными метилксантина, стероидами или диуретиками может усилить возможный гипокалиемический эффект агонистов бета2-адренорецепторов.

Блокаторы бета-адренорецепторов

Блокаторы бета-адренорецепторов могут ослабить или противодействовать эффекту агонистов бета2-адренорецепторов. Поэтому препарат Онбрез® Бризхалер® нельзя применять вместе с блокаторами бета-адренорецепторов (включая глазные капли), за исключением случаев их вынужденного обоснованного применения. При необходимости следует отдать предпочтение кардиоселективным блокаторам бета-адренорецепторов, хотя применять их следует с осторожностью.

Ингибиторы CYP3A4 и P-gp

Угнетение ключевых факторов клиренса индакатерола - изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина (Р-gp) повышает системную экспозицию индакатерола в 2 раза.

Степень увеличения экспозиции по причине лекарственных взаимодействий не вызывает каких-либо опасений в отношении безопасности, принимая во внимание безопасный опыт лечения препаратом Онбрез® Бризхалер® в ходе клинических испытаний в течение вплоть до одного года в дозах, в 2 раза превышающих максимально рекомендуемые терапевтические дозы.

Не наблюдалось лекарственных взаимодействий препарата Онбрез® Бризхалер® с сопутствующими лекарственными средствами. In vitro исследования показали, что индакатерол обладает незначительным потенциалом, чтобы вызывать метаболические взаимодействия с лекарственными средствами при уровнях системной экспозиции, достигаемых в клинической практике.