ВАЛЬДОКСАН 0,025 N28 ТАБЛ П/О

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество:

• агомелатин 25 мг
• вспомогательные вещества: лактозы моногидрат
• магния стеарат
• крахмал кукурузный
• повидон
• кремния диоксид коллоидный безводный
• натрия крахмала гликолат (тип А)
• кислота стеариновая
• глицерол
• гипромеллоза
• железа (III) оксид желтый Е172
• макрогол 6000
• титана диоксид Е171

Фармакодинамика

Вальдоксан® - агонист мелатониновых рецепторов (МТ1 и МТ2) и антагонист серотониновых рецепторов 5-НТ2С. Препарат не влияет на захват моноаминов и не обладает сродством к а- и в-адренергическим, гистаминовым, холинергическим, допаминовым и бензодиазепиновым рецепторам, что объясняет отсутствие у Вальдоксана® характерных для других антидепрессантов побочных эффектов на желудочно-кишечный тракт, сексуальные функции и сердечно-сосудистую систему.

Вальдоксан® ресинхронизирует циркадные ритмы при их нарушениях, обладает свойствами положительного сдвига фаз, приближает фазу сна, приводит к снижению температуры тела и началу секреции мелатонина. Повышает секрецию норадреналина и допамина, особенно в лобной области коры мозга, и не влияет на внеклеточные уровни серотонина.

Вальдоксан® оказывает антидепрессантоподобный эффект на моделях депрессии (тест приобретенной беспомощности, тест поведенческого отчаяния, хронический стресс умеренной выраженности), на моделях с десинхронизацией циркадного ритма, а также в экспериментальных ситуациях тревоги и стресса.

Препарат не нарушает нормальную структуру сна и благотворно влияет на сон у больных депрессией.

Вальдоксан® не влияет на массу тела.

При приеме в течение 6 месяцев препарат сохраняет антидепрессантную эффективность и сокращает частоту рецидивов.

Вальдоксан® не влияет на память и бдительность в дневное время.

Синдром отмены не развивается даже при резком прекращении лечения. Вальдоксан® не вызывает привыкания.

Фармакокинетика

После приема внутрь агомелатин быстро и хорошо (80%) абсорбируется. Абсолютная биодоступность низка (<5% от средней терапевтической дозы) и существенно варьирует у разных индивидумов. Биодоступность агомелатина у женщин выше, чем у мужчин, повышается при одновременном приеме пероральных контрацептивов и снижается при курении. Максимальная концентрация в плазме крови достигается за 1-2 часа.

В диапазоне терапевтических доз экспозиция агомелатина увеличивается пропорционально дозе. При более высоких дозах достигается насыщение, вызванное эффектом «первого прохождения». Прием пищи не влияет на биодоступность и скорость абсорбции препарата. Вариабельность повышается при приеме пищи с повышенной жирностью.

Объем распределения в стационарном состоянии составляет около 35 л. Связывание с белками плазмы крови составляет 95% независимо от концентрации. Данный показатель неизменен у пожилых пациентов, пациентов с нарушениями функции почек, но объем свободной (несвязанной) фракции повышается вдвое при нарушении функции печени.

При пероральном введении агомелатин быстро метаболизируется в печени, в основном с участием изофермента CYP1A2, в меньшей степени - с помощью изоферментов CYP2С9 и CYP2С12. Основные метаболиты – гидроксилированный и деметилированный агомелатин – неактивны и быстро связываются и выводятся с мочой.

Период полувыведения (T1/2) агомелатина составляет в среднем от 1 до 2 часов, клиренс - около 1100 мл/мин. Выводится в основном почками (80%) в виде метаболитов. Экскреция неизмененного вещества с мочой ничтожно мала.

При повторном приеме кинетика агомелатина не меняется.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Релевантных изменений фармакокинетических параметров у пациентов с тяжелым нарушением функции почек не отмечено (n=8, однократная доза 25 мг).

У пациентов с циррозом печени с легкими (тип А по классификации Чайлда-Пью) или умеренными (тип В по классификации Чайлда-Пью) нарушениями функции печени экспозиция агомелатина значительно повышается.

Побочные действия

Очень часто (1/10), часто (1/100, <1/10), нечасто (1/1000, <1/100), редко (1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота не установлена (на основании имеющихся данных провести оценку частоты развития не представляется возможным).

Часто

- головная боль, головокружение, сонливость, бессонница, мигрень, тревога

- тошнота, рвота, запор, боли в животе, повышение уровня трансаминаз АСТ и/или АЛТ, диарея

- гипергидроз

- боль в спине

- чувство усталости

Нечасто

- беспокойство (связанные с симптомом раздражительность и усталость), агрессия, ночные кошмары и сновидения, парестезии

- синдром беспокойных ног

- тиннитус

- нарушения четкости зрения

- экзема, зуд, крапивница

Редко

- галлюцинации, мания/гипомания

- гепатит, печеночная недостаточность, желтуха, повышение щелочной фосфатазы

- эритематозная сыпь, отек лица и ангионевротический отек

- повышение веса, снижение веса (на основании клинических исследований)

Частота не установлена

- возникновение суицидальных мыслей или суицидального поведения.

Особенности продажи

рецептурные

Особые условия

Случаи поражения печени, в том числе печеночная недостаточность (имеется несколько сообщений об исключительных случаях смертельного исхода или пересадки печени у пациентов с факторами риска для печени), повышение уровня ферментов печени, в 10 раз превышающее норму, гепатит и желтуха были зарегистрированы у пациентов. Большинство из них наступали в первые месяцы лечения. Характер повреждения печени был преимущественно гепатоцеллюлярный. При прекращении приема Вальдоксан®, содержание трансаминаз в сыворотке крови обычно возвращалось в норму. Функция печени должна проверяться у всех пациентов:

• в начале лечения
• затем периодически
• приблизительно через три недели
• шесть недель (конец острой фазы)
• через двенадцать и двадцать четыре недели (конец фазы стабилизации)
• после этого - по клиническим показаниям

При увеличении дозы, проверку функции печени следует проводить с той же периодичностью, что и в начале лечения.Если содержание трансаминаз в сыворотке крови у пациента повышается, то в течение 48 часов анализы функции печени необходимо провести повторно.Терапию следует прекратить, если содержание трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает верхний предел нормы.Анализы функции печени должны проводиться регулярно, вплоть до нормализации содержания трансаминаз в сыворотке.

Если имеются признаки или симптомы потенциального поражения печени (например, темная моча, светлый стул, желтая кожа/белки глаз, боли в правой верхней части живота, продолжительная впервые выявленная и необъяснимая усталость), лечение Вальдоксаном следует немедленно прекратить.

Осторожность следует соблюдать при назначении Вальдоксана® пациентам с повышенным содержанием трансаминаз в крови до лечения (> верхнего предела нормы, но 3 раза верхнего предела нормы).

Следует соблюдать осторожность при назначении Вальдоксана® пациентам с высокой степенью риска поражения печени, например:

• ожирение / лишний вес / неалкогольная жировая болезнь печени
• сахарный диабет
• существенное потребление алкоголя или прием других лекарственных препаратов
• связанных с риском повреждения печени

Применение у детей и подростков

Вальдоксан® не рекомендуется для лечения депрессии у пациентов моложе 18 лет, так как безопасность и эффективность Валдоксана в этой возрастной группе не установлена.В клинических исследованиях у детей и подростков, получавших другие антидепрессанты, суицидальное поведение (попытки суицида и суицидальные мысли) и враждебность (в основном, агрессия, оппозиционное поведение и гнев) наблюдались чаще, чем у тех, кто принимал плацебо.

Применение у пожилых пациентов с деменцией

Не следует назначать Вальдоксан® для лечения больших депрессивных эпизодов у пожилых пациентов с деменцией, так как безопасность и эффективность Вальдоксана® у этих пациентов не установлена.
Биполярное расстройство/ мания/ гипомания

При назначении пациентам, имеющим в анамнезе биполярное расстройство, манию или гипоманию, следует соблюдать осторожность и прекратить лечение, если у пациента развиваются маниакальные.
Суицид / суицидные мысли:

• Депрессия сопровождается повышенным риском суицидальных мыслей
• нанесения себе телесных повреждений и суицида (суицидальные действия и проявления).Этот риск сохраняется до наступления значимой ремиссии.Поскольку в первые несколько и более недель лечения улучшение может не наступить
• то вплоть до улучшения состояния за пациентом следует вести тщательное наблюдение.Общая клиническая практика показывает
• что на ранних стадиях выздоровления возможно повышение риска суицида

Известно, что пациенты, имеющие в анамнезе суицидальные действия и проявления, или пациенты со значимым уровнем суицидальных мыслей до начала лечения, в большей степени подвержены риску суицидальных мыслей или попыток суицида и во время лечения за ними должно вестись тщательное наблюдение.При приеме антидепрессантов у пациентов моложе 25 лет существует повышенный риск суицидального поведения по сравнению с приемом плацебо.Лечение этих пациентов и, в частности, пациентов с высокой степенью риска должно сопровождаться тщательным наблюдением, особенно на ранней стадии лечения и при изменениях дозы.Пациенты (и лица, осуществляющие уход за пациентами) должны быть предупреждены о необходимости отслеживания любых клинических ухудшений, суицидального поведения или мыслей, а также необычных изменений в поведении, и о том, что в случае появления этих симптомов необходимо сразу обратиться за медицинской помощью.Следует соблюдать осторожность при назначении Вальдоксана® вместе с умеренными ингибиторами CYP1A2 (например, с пропранололом, грепафлоксацином, эноксацином), которые могут приводить к увеличению экспозиции агомелатина.
Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять при врожденной галактоземии, глюкозо-галактозном мальабсорбционном синдроме, а также при дефиците лактазы Лаппа.Беременность и период лактации

Данные о применении агомелатина беременными женщинами (менее 300 исходов беременности) отсутствуют или ограничены.В целях предосторожности предпочтительно избегать приема Вальдоксана в период беременности.Неизвестно, выделяется ли агомелатин и/или его метаболиты в молоко у человека.Имеющиеся фармакодинамические и токсикологические данные, показывают, что агомелатин и/или его метаболиты выделяются в молоко.Нельзя исключить риск для новорожденных и младенцев.Принимая решение о продолжении / прекращении кормления грудью или прекращении/воздержании от терапии Вальдоксаном, следует учитывать пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины.Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять автомобилем и потенциально опасными механизмами

Пациентам следует соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов работ, требующих повышенного внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

Показания

- большое депрессивное расстройство

Противопоказания

- повышенная чувствительность к активному веществу или одному из вспомогательных веществ препарата

- нарушения функции печени (т.е. цирроз или активное заболевание печени) или повышение уровня трансаминаз, в 3 раза превышающие верхний предел нормы

- сопутствующий прием мощных ингибиторов изофермента CYP1A2 (флувоксамин, ципрофлоксацин)

- детский и подростковый возраст до 18 лет

- пожилые пациенты старше 75 лет

Лекарственное взаимодействие

Метаболизм агомелатина происходит в основном с участием цитохром P450 1A2 (CYP1A2) (90%) и CYP2C9/19 (10%). Препараты, которые взаимодействуют с этими изоферментами, могут привести к уменьшению или увеличению биодоступности агомелатина.

Было показано, что флувоксамин, мощный ингибитор CYP1A2 и умеренный ингибитор CYP2C9, оказывает выраженное ингибирующее действие на метаболизм агомелатина, что ведет к увеличению экспозиции агомелатина в 60 раз (в диапазоне от 12 до 412 раз).

Поэтому сопутствующий прием Вальдоксана® с мощными ингибиторами CYP1A2 (например, флувоксамином, ципрофлоксацином) противопоказан.

Комбинирование агомелатина с эстрогенами (умеренными ингибиторами CYP1A2) приводит к увеличению экспозиции агомелатина в несколько раз. Следует соблюдать осторожность при назначении агомелатина с другими умеренными ингибиторами CYP1A2 (например, с пропранололом, грепафлоксацином, эноксацином).

Рифампицин, индуктор всех трех цитохромов, вовлеченных в метаболизм агомелатина, может снижать биодоступность агомелатина.

Курение индуцирует цитохром CYP1A2 и снижает биодоступность агомелатина, особенно у заядлых курильщиков (15 сигарет/день).

Вальдоксан® не вызывает изменений в экспозиции других препаратов, метаболизм которых происходит с участием цитохрома Р450 (CYP450).

Вальдоксан® не влияет на изменение свободных концентраций препаратов, которые хорошо связываются с белками плазмы, и наоборот.

Фармакодинамических или фармакокинетических взаимодействий Вальдоксана® с бензодиазепинами, препаратами лития, пароксетином, флуконазолом или теофиллином не выявлено.

Прием алкоголя в период терапии Вальдоксаном® не рекомендуется.

Развитие негативных клинических последствий одновременного применения ЭКТ (электроконвульсивной терапии) и Вальдоксана® маловероятно.