АРПЕГРА 0,1 N10 ТАБЛ П/О

Лекарственная форма

Капсулалар



Капсулы

Состав

Дәрілік препарат құрамы

Бір таблетканың құрамында

белсенді зат - 146 мг силденафил цитраты, 100 мг силденафилге баламалы,

қосымша заттар:

• микрокристалды целлюлоза
• лактоза моногидраты
• кальций гидрофосфаты
• повидон
• магний стеараты
• тазартылған тальк
• натрий крахмалы гликоляты
• қабығының құрамы: титанның қостотығы Е171
• гипромеллоза
• тазартылған тальк
• пропиленгликоль
• бриллиантты көгілдір Е133

• целлюлоза микрокристаллическая
• лактозы моногидрат
• кальция гидрофосфат
• повидон
• магния стеарат
• тальк очищенный
• натрия крахмала гликолят
• состав оболочки: титана диоксид Е171
• гипромеллоза
• тальк очищенный
• пропиленгликоль
• бриллиантовый голубой Е133

Фармакодинамика

АРПЕГРА является селективным ингибитором цГМФ-специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5), которая ответственна за распад цГМФ в кавернозном теле. АРПЕГРА оказывает периферическое действие на эрекцию. Силденафил не оказывает прямого расслабляющего влияния на кавернозное тело, но усиливает расслабляющий эффект оксида азота NO . При активации пути NO/цГМФ, наблюдающемся при сексуальном возбуждении, угнетение ФДЭ5 под влиянием силденафила приводит к увеличению уровней цГМФ в кавернозном теле. В связи с этим для проявления благоприятного фармакологического эффекта АРПЕГРА необходима сексуальная стимуляция.

При однократном приеме АРПЕГРА внутрь в дозах до 100 мг препарат не вызывает клинически значимых изменений ЭКГ. Максимальное снижение систолического артериального давления в положении лежа при применении препарата внутрь в дозе 100 мг составляло в среднем 8,4 мм рт. ст. Соответствующее снижение диастолического артериального давления в положении лежа составляло 5,5 мм рт. ст. Снижение артериального давления объясняется вазодилатирующими эффектами силденафила, возможно, за счет повышения уровня цГМФ в гладких мышцах сосудов.

АРПЕГРА не влияет на остроту зрения и контрастность восприятия. У некоторых пациентов через 1 ч после приема препарата в дозе 100 мг выявлено легкое и преходящее нарушение различения цвета (синего/зеленого); через 2 ч после приема препарата эти изменения отсутствовали. Предполагаемым механизмом нарушения цветного зрения считают угнетение ФДЭ6, которая участвует в процессе передачи света в сетчатке.

Побочные действия

Өте жиі

- бас ауыруы

Жиі

- бас айналуы

- түстерді ажыратып көрудің бұрмалануы (хлоропсия, хроматопсия, цианопсия, эритропсия, ксантопсия), көрудің бұзылыстары, анық көрмеу

- гиперемия, қан кернеулері

- мұрынның бітелуі

- жүрек айнуы, диспепсия

Жиі емес

- ринит

- аса жоғары сезімталдық

- ұйқышылдық, гипестезия

- көз жасы ағуымен байланысты бұзылулар (көздің құрғауы, көз жасы безі функциясының бұзылуы, көз жасы ағуының күшеюі), көздің ауыруы, фотофобия, фотопсия, көз тамырларының гиперемиясы, көріп қабылдаудың анық болып кетуі, конъюнктивит

- кеңістіктегі бағдарсыздық (вертиго), құлақтағы шуыл

- тахикардия, жүрек қағуын сезіну

- артериялық гипертензия, артериялық гипотензия

- мұрыннан қан кету, мұрынның қосалқы қойнауларының бітелуі

- гастроэзофагеальді рефлюкс ауруы, құсу, іштің жоғарғы бөлігінің ауыруы, ауыздың құрғауы

- бөртпе

- миалгия, аяқ-қолдардың ауыруы

- гематурия

- кеуде қуысындағы ауыру, қатты қажу, ысыну сезімі

- жүректің жиырылу жиілігінің артуы

Сирек

- ми қанайналымының жедел бұзылуы, транзиторлық ишемиялық шабуыл, құрысу ұстамасы*, құрысу ұстамасының қайталануы*, естен тану

- көру жүйкесінің алдыңғы артерииттік емес ишемиялық нейропатиясы*, торқабық тамырларының окклюзиясы*, торқабыққа қан құйылуы, артериосклероздық ретинопатия, торқабық ауруы, глаукома, көру аумағының ақауы, диплопия, көру өткірлігінің төмендеуі, миопия, астенопия, шыны тәрізді дененің беткейлік бұлыңғырлануы, нұрлы қабық ауруы, мидриаз, көру аясында нұрлы шеңберлердің болуы, көздің ісінуі, көздің домбығып ісуі, көру бұзылысы, конъюнктивалық гиперемия, көздің тітіркенуі, көздегі әдеттен тыс сезінулер, қабақтың ісінуі, аққабық түсінің өзгеруі

- кереңдік

-кенет жүректен болатын өлім*, миокард инфарктісі, қарыншалық аритмия*, жүрекшелердің фибрилляциясы, тұрақсыз стенокардия

- тамақтың қысылу сезімі, мұрынның ісінуі, мұрынның шырышты қабығының құрғауы

- оральді гипестезия

- Стивенс-Джонсон синдромы *, уытты эпидермалық некролиз*

- жыныс мүшесінен қан кету, приапизм*, гематоспермия, эрекцияның күшеюі

- ашушаңдық



Очень часто

- головная боль

Часто

- головокружение

- цветовые искажения зрения (хлоропсия, хроматопсия, цианопсия, эритропсия, ксантопсия), расстройство зрения, нечеткость зрения

- гиперемия, приливы

- заложенность носа

- тошнота, диспепсия

Нечасто

- ринит

- гиперчувствительность

- сонливость, гипестезия

- нарушения, связанные со слезотечением (сухость глаз, нарушение функции слезной железы, повышенное слезотечение), боль в глазу, фотофобия, фотопсия, гиперемия сосудов глаз, яркость зрительного восприятия, конъюнктивит

- пространственная дезориентация (вертиго), шум в ушах

- тахикардия, ощущение сердцебиения

- артериальная гипертензия, артериальная гипотензия

- носовое кровотечение, заложенность придаточных пазух носа

- гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, боль в верхней части живота, сухость во рту

- сыпь

- миалгия, боль в конечностях

- гематурия

- боль в грудной клетке, повышенная утомляемость, чувство жара

- повышенная частота сердечных сокращений

Редко

-острое нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака, судорожный приступ*, рецидив судорожного приступа*, обморок

- передняя неартериитная ишемическая нейропатия зрительного нерва*, окклюзия сосудов сетчатки*, кровоизлияние в сетчатку, артериосклеротическая ретинопатия, заболевание сетчатки, глаукома, дефект поля зрения, диплопия, снижение остроты зрения, миопия, астенопия, плавающие помутнения стекловидного тела, заболевание радужной оболочки, мидриаз, наличие в поле зрения радужных кружков, отек глаза, опухание глаза, расстройство зрения, конъюнктивальная гиперемия, раздражение глаза, необычное ощущение в глазу, отек век, изменение цвета склеры

- глухота

-внезапная сердечная смерть*, инфаркт миокарда, желудочковая аритмия*, фибрилляция предсердий, нестабильная стенокардия

- чувство стеснения в горле, отек носа, сухость слизистой носа

- оральная гипестезия

- синдром Стивенса - Джонсона*, токсический эпидермальный некролиз*

- кровотечение из пениса, приапизм*, гематоспермия, усиление эрекции

- раздражительность

Особенности продажи

рецептурные

Особые условия

Эректильді дисфункцияға диагностика жүргізу және оның алғашқы ықтимал себептерін анықтау үшін, ауру тарихын зерттеу және фармакологиялық тұрғыдан емдеу мүмкіндіктерін қарастырғанға дейін медициналық тексеру жүргізу керек.

Жүрек-қантамыр ауруларының қауіп факторлары

Эректильді дисфункцияны емдеуді бастар алдында емдеуші дәрігер өзінің пациенттерінің жүрек-қантамыр статусын бағалауы керек, өйткені сексуалдық белсенділікпен байланысты жүрек асқынуларының белгілі бір қауіп дәрежесі бар.

Силденафил артериялық қысымның жеңіл немесе өтпелі төмендеуіне алып келетін тамырды кеңейтетін қасиеттерге ие.

Силденафилді тағайындар алдында дәрігерлер бұл препараттың тамырды кеңейтетін әсерінің белгілі бір негізгі аурулары бар пациенттердің жағдайына, әсіресе, олардың сексуалдық белсенділікпен бірігуіне жағымсыз салдарларының ықтималдығын мұқият тексеруі керек. Тамырды кеңейтетін дәрілерге сезімталдығы жоғары топқа сол жақ қарыншаның шығар бөлігінің тарылуы (мысалы, қолқа клапанының стенозы, гипертрофиялық обструкциялық кардиомиопатиясы) бар пациенттер, сондай-ақ, артериялық қысымның автономды бақылануы бұзылуының ауыр дәрежесі түрінде көрініс беретін, сирек кездесетін көптүрлі жүйелі атрофия синдромы бар пациенттер жатады.

Препарат нитраттардың гипотензиялық әсерін күшейтеді.

Тіркеуден кейінгі кезең барысында силденафилді қолдану кезіндегі миокард инфарктісін, тұрақсыз стенокардияны, кенет жүректен болатын өлім, қарыншалық аритмияны, цереброваскулярлық қан кетуді, транзиторлық ишемиялық шабуылды, артериялық гипертензияны және артериялық гипотензияны қоса, күрделі жүрек-қантамырлық асқынулар жағдайлары тіркелді. Бұл пациенттерді барлығы болмаса да, көпшілігінде осының алдында жүрек-қантамыр ауруларының қауіп факторлары болған. Бұл құбылыстардың көпшілігі жыныстық қатынас кезінде немесе жыныстық акт аяқталғаннан кейін көп ұзамай тіркелген, сондай-ақ, бірнеше құбылыс сексуалдық белсенділіксіз силденафилді қабылдағаннан кейін көп ұзамай тіркелген. Бұл құбылыстардың силденафилді қабылдаумен, сексуалдық белсенділікпен, бұрыннан бар жүрек-қантамыр ауруымен, аталған факторлардың біріктірілімімен немесе басқа факторлармен тікелей байланысты болған-болмағандығын анықтау мүмкін емес.

Приапизм

Эректильді дисфункцияны емдеуге арналған дәрілік препараттарды, соның ішінде, силденафилді, жыныс мүшесінің анатомиялық деформациясы (ангуляция, каверноздық фиброз немесе Пейрони ауруы) бар пациенттерде, сондай-ақ, приапизм дамуына бейім (орақтәрізді-жасушалы анемия, көптүрлі миелома немесе лейкемия сияқты) аурулары бар пациенттерде сақтықпен қолдану керек.

Силденафилдің тіркеуден кейін қолданылуы кезінде эрекцияның ұзаққа созылуы мен приапизм жағдайлары хабарланды. 4 сағаттан артыққа созылған эрекция жағдайында, пациент шұғыл медициналық көмекке жүгінуі тиіс. Дереу емделмеген жағдайда, приапизм жыныс мүшесі тіндерінің зақымдануына және потенцияның қайтымсыз жоғалуына әкеп соқтыруы мүмкін.

ФДЭ-5 басқа тежегіштерімен немесе эректильді дисфункцияны емдеуге арналған басқа препараттармен бір мезгілде қолдану

Силденафилдің ФДЭ-5 басқа тежегіштерімен, өкпенің артериялық гипертензиясын емдеуге арналған, құрамында силденафил бар препараттармен немесе эректильді дисфункцияны емдеуге арналған басқа препараттармен біріктірілімінің қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелмеген, сондықтан, аталған біріктірілімдерд бір мезгілде қолдану ұсынылмайды.

Көруге әсері

Силденафил мен ФДЭ-5 басқа тежегіштерін қабылдаумен байланысты көру бұзылған жағдайлар, атап айтқанда, сирек кездесетін ауру - көру жүйкесінің алдыңғы артерииттік емес ишемиялық нейропатиясы болған. Көру өткірлігінде кез келген ақаулар туындаған жағдайда, препаратты қабылдауды тоқтату және дереу дәрігерге қаралу қажет.

Ритонавирмен бір мезгілде қолданылуы

Ритонавирді силденафилмен бір мезгілде қабылдау ұсынылмайды.

Альфа-адреноблокаторлармен бір мезгілде қолданылуы

Силденафилді альфа-адреноблокаторлармен бір мезгілде қолданғанда сақтық таныту керек, өйткені ерекше сезімтал пациенттер тобында симптоматикалық артериялық гипотензияның дамуына алып келуі мүмкін. Құрамында силденафил бар препараттарды қабылдағаннан кейінгі алғашқы 4 сағатта оның даму ықтималдығы анағұрлым зор. Альфа-адреноблокаторлармен емделіп жүрген пациенттерде симптоматикалық артериялық гипотензияның даму қаупін азайту мақсатында, альфа-адреноблокаторларды қабылдап жүрген пациенттерде силденафилмен емдеуді бастамас бұрын, гемодинамика жағдайын тұрақтандыру керек. Бұдан өзге, силденафилді 25 мг дозасынан бастап қолдану мүмкіндігін қарастыру керек. Пациенттерге симптоматикалық артериялық постуральді гипотензия дамыған жағдайда қабылдануы керек шаралар туралы міндетті түрде кеңес беру қажет.

Қанның ұюына әсері

Адам тромбоциттерін пайдаланып жүргізілетін in vitro зерттеулер, силденафил натрий нитропруссидінің агрегацияға қарсы әсерін күшейтетінін көрсетеді. Силденафилді қан ұюының бұзылулары немесе белсенді пептидтік ойық жарасы бар пациенттерде қолданудың қауіпсіздігі туралы деректер жоқ, сондықтан да силденафилді, пайдасы/қаупі арақатынасына мұқият баға беруден кейін қолдану керек.

Әйелдерде

Арпегра препаратын әйелдерде қолдануға болмайды.

Арпеграны сирек тұқым қуалайтын галактоза жақпаушылығы, Лапп лактаза тапшылығы немесе глюкоза мен галактоза мальабсорбциясы синдромы бар ерлерде препараттың құрамында лактоза болуына байланысты қолдануға болмайды.

Арпегра пепаратының құрамындағы натрий

Бұл дәрінің құрамында 1 таблеткасында 1 ммольден аз натрий (23 мг) бар, яғни, «натрийсіз» дерлік.

Педиатрияда қолдану

18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерде препаратты қолдануға болмайды.

Жүктілік және лактация кезеңі

Арпеграәйелдерде қолдануға арналмаған.

Арпеграныңжүкті және бала емізетін әйелдерде қолданылуына тиісінше және қатаң бақыланатын зерттеулер жүргізілмеген.

Дәрілік препараттың автокөлік немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Арпегра автомобильді басқару және механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне елеусіз әсер етуі мүмкін.

Силденафилмен клиникалық сынақтарда бас айналу және көрудің бұзылуы туралы хабарланғандықтан, пациенттер автокөлікті басқарудан немесе механизмдермен жұмыс істеуден бұрын Арпеграға қандай реакциясы барын білуі тиіс.



Для диагностики эректильной дисфункции и определения ее возможных первопричин следует изучить историю болезни и провести медицинский осмотр до рассмотрения возможностей фармакологического лечения.

Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний

Перед началом лечения эректильной дисфункции лечащему врачу следует оценить сердечно-сосудистый статус своих пациентов, поскольку существует определенная степень риска сердечных осложнений, связанных с сексуальной активностью.

Силденафил обладает сосудорасширяющими свойствами, приводящими к легкому или преходящему снижению артериального давления.

Перед назначением силденафила врачам следует тщательно проверить вероятность нежелательных последствий сосудорасширяющего действия этого препарата на состояние пациентов с определенными основными заболеваниями, особенно в их сочетании с сексуальной активностью. К группе повышенной чувствительности к сосудорасширяющим средствам относятся пациенты с сужением выходного отдела левого желудочка (например, стенозом аортального клапана, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией), а также пациенты с редким синдромом множественной системной атрофии, проявляющейся в виде тяжелой степени нарушения автономного контроля артериального давления.

Препарат усиливает гипотензивный эффект нитратов.

В ходе пострегистрационного периода были зарегистрированы случаи серьезных сердечно-сосудистых осложнений, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, внезапную сердечную смерть, желудочковую аритмию, цереброваскулярное кровотечение, транзиторную ишемическую атаку, артериальную гипертензию и артериальную гипотензию во время применения силденафила. Большинство, но не все, из этих пациентов имели предшествующие факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Многие из этих явлений были зарегистрированы во время или вскоре после завершения полового акта, а также несколько явлений было зарегистрировано вскоре после приема силденафила без сексуальной активности. Нет возможности определить были ли эти явления связаны непосредственно с приемом силденафила, с сексуальной активностью, с имеющимся сердечно-сосудистым заболеванием, с комбинацией этих факторов или с другими факторами.

Приапизм

Лекарственные препараты для лечения эректильной дисфункции, в том числе силденафил, следует с осторожностью применять у пациентов с анатомической деформацией полового члена (такой как ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони), а также у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию приапизма (такими как серповидно-клеточная анемия, множественная миелома или лейкемия).

В период пострегистрационного применения силденафила сообщались случаи пролонгированной эрекции и приапизма. В случае эрекции, продолжающейся более 4 часов, пациенту следует обратиться за срочной медицинской помощью. При отсутствии неотложного лечения приапизм может привести к повреждению тканей пениса и необратимой потере потенции.

Одновременное применение с другими ингибиторами ФДЭ-5 или другими препаратами, предназначенными для лечения эректильной дисфункции

Безопасность и эффективность комбинации силденафила с другими ингибиторами ФДЭ-5, препаратами для лечения легочной артериальной гипертензии, содержащими силденафил или другими препаратами для лечения эректильной дисфункции не изучалась, поэтому одновременное применение данных комбинаций не рекомендуется.

Влияние на зрение

Были случаи нарушения зрения в связи с приемом силденафила и других ингибиторов ФДЭ-5, а именно редкого заболевания - передней неартериитной ишемической нейропатии зрительного нерва. В случае возникновения любых дефектов остроты зрения необходимо прекратить прием препарата и немедленно обратиться к врачу.

Одновременное применение с ритонавиром

Ритонавир не рекомендуется принимать одновременно с силденафилом.

Одновременное применение с альфа-адреноблокаторами

При одновременном применении силденафила с альфа-адреноблокаторами следует соблюдать осторожность, так как может привести к развитию симптоматической артериальной гипотензии у группы особо чувствительных пациентов. Наиболее вероятно ее развитие в первые 4 часа после приема препаратов, содержащих силденафил. С целью снижения риска развития симптоматической артериальной гипотензии у пациентов, проходящих лечение альфа-адреноблокаторами, следует стабилизировать состояние гемодинамики у пациентов, получающих альфа-адреноблокаторы, прежде чем начать лечение силденафилом. Кроме того, следует рассмотреть возможность применения силденафила начиная с дозы 25 мг. Пациентов необходимо обязательно проконсультировать о мерах, которые нужно принять в случае развития симптоматической артериальной постуральной гипотензии.

Влияние на свертываемость крови

Исследования in vitro с использованием тромбоцитов человека свидетельствуют, что силденафил усиливает антиагрегационный эффект нитропруссида натрия. Сведения о безопасности применения силденафила у пациентов с нарушениями свертываемости крови или активной пептической язвой отсутствуют, поэтому силденафил следует применять после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Показания

- жыныс мүшесінің қанағаттанарлық жыныстық қатынас үшін жеткілікті эрекцияға жетуіне немесе оны сақтауға қабілетсіздігімен сипатталатын эректильді дисфункцияда.

Препарат тек сексуалдық стимуляция кезінде ғана тиімді.



- эректильная дисфункция, характеризующаяся неспособностью к достижению или сохранению эрекции полового члена, достаточной для удовлетворительного полового акта.

Препарат эффективен только при сексуальной стимуляции.

Противопоказания

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- белсенді затына немесе қосымша заттарының кез келгеніне аса жоғары сезімталдық

- азот тотығының донаторлары болып табылатын препараттарды (амилнитрит) немесе нитраттардың кез келген түрін бір мезгілде қабылдау, өйткені силденафил азот тотығы/циклдық гуанозинмонофосфат жолына белгілі әсеріне байланысты, нитраттардың гипотензиялық әсерін күшейтеді

- силденафил сияқты ФДЭ-5 тежегіштерін гуанилатциклазаның стимуляторларымен (риоцигуат) бір мезгілде қабылдауға болмайды, себебі бұл симптоматикалық гипотензияға әкелуі мүмкін

- шамадан тыс сексуалдық белсенділік ұсынылмайтын пациенттер (ауыр жүрек-қантамыр аурулары бар пациенттер, мысалы тұрақсыз стенокардия немесе жүректің жедел жеткіліксіздігі)

- көру жүйкесінің алдыңғы артерииттік емес ишемиялық нейропатиясы (КЖААЕИН) салдарынан бір көздің көрмей қалуы, бұл көріністің ФДЭ-5 тежегішін осының алдында қолданумен байланысты болған-болмағандығына байланыссыз

- тіркелген көрсетілімі бойынша препарат балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерге және әйелдерде қолдануға арналмаған.

Силденафилдің қауіпсіздігі мен тиімділігіне бақыланатын клиникалық зерттеулер жүргізілмеген және сондықтан да, препаратты келесі топтарда қолдануға болмайды:

• - бауырдың ауыр жеткіліксіздігі
  
  - артериялық гипотензия (артериялық қысым <
• 90/50 мм сын.бағ.)
  
  - соңғы 6 айда бастан өткерген миокарда инфарктісі
  
  - соңғы 6 айда бастан өткерген инсульт
  
  - көздің торқабығының тұқым қуалайтын дегенеративтік аурулары (мысалы, тұқым қуалайтын пигменттік ретинит (бұл пациенттердің азғантай санында торқабық фосфодиэстеразалары функциясының тұқым қуалайтын бұзылулары болған)

• - тяжелая печеночная недостаточность
  
  - артериальная гипотензия (артериальное давление <
• 90/50 мм рт.ст.)
  
  - перенесенный в последние 6 месяцев инфаркт миокарда
  
  - перенесенный в последние 6 месяцев инсульт
  
  - наследственные дегенеративные заболевания сетчатки глаза (например, наследственныйпигментный ретинит у небольшого числа этих пациентов имеются наследственные нарушения функций фосфодиэстераз сетчатки)

Лекарственное взаимодействие

Басқа дәрілік препараттардың силденафил фармакокинетикасына әсері.

In vitro зерттеулері

Силденафил метаболизмі негізінен 3A4 (негізгі жол) және P450 (CYP) цитохромы 2C9 (екінші дәрежелі жол) изоформаларымен байланысты. Осы себепті осы изоферменттердің тежегіштері төмендете алады, ал осы изоферменттердің индукторлары - силденафил клиренсін арттыра алады.

In vivo зерттеулері

Силденафилді CYP3A4 тежегіштерімен (кетоконазол, эритромицин және циметидин сияқты) бір мезгілде қабылдағанда силденафил клиренсі төмендегені бақыланды. Пациенттердің осы тобында жағымсыз әсерлерінің жоғары жиілігі бақыланбайды, дегенмен Арпегра препаратымен емді бастапқы 25 мг дозада бастау керек. Тепе-теңдік жай-күйінде P450 цитохромының күшті тежегіші болып табылатын ритонавирдің АИТВ протеаза тежегішін (тәулігіне екі рет 500 мг) силденафилмен (бір реттік дозада 100 мг) бір мезгілде қабылдау силденафилдің ең жоғары концентрациясының (Cmax) 300 % (4 есе) ұлғаюына әкеледі, сондай-ақ қан плазмасындағы силденафилдің AUC 1000 % (11-есе) ұлғаюына әкеледі. Қан плазмасындағы силденафилдің деңгейі 24 сағаттан кейін тек силденафил қабылдағаннан кейін шамамен 5 нг/мл салыстырғанда 200 нг/мл жуықты құрайды. Бұл деректер P450 цитохромы субстраттарының кең ауқымына ритонавирдің айқын әсерімен сәйкес келеді. Жоғарыда келтірілген деректерді негізге ала отырып, силденафилді ритонавирмен бір мезгілде қолдану ұсынылмайды. Силденафил ритонавир фармакокинетикасына әсер етпейді. Силденафилдің ең жоғары дозасы ешқандай жағдайда 48 сағат ішінде 25 мг аспауы тиіс.

Тепе-теңдік жай-күйінде CYP3A4 тежегіші болып табылатын саквинавирдің АИТВ протеаза тежегішін (тәулігіне үш рет 1200 мг) силденафилмен (бір реттік дозада 100 мг) бір мезгілде қабылдау силденафил Cmax 140 %-ға ұлғаюына, сондай-ақ силденафилдің AUC 210 %-ға артуына әкеледі. Силденафил саквинавир фармакокинетикасына әсер етпейді. Кетоконазол және итраконазол сияқты CYP3A4 күштірек тежегіштердің әсері айқынырақ болады.

Тепе-теңдік жай-күйінде CYP3A4 орташа тежегішімен, эритромицинмен (5 күн бойына тәулігіне екі рет 500 мг) бірге силденафилді 100 мг дозада бір рет қабылдағанда силденафилдің жүйелі әсерінің 182 %-ға ұлғайғаны (AUC мәні бойынша анықталады) бақыланады.



Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику силденафила.

Исследования in vitro

Метаболизм силденафила в основном опосредован изоформами 3A4 (основной путь) и 2C9 (второстепенный путь) цитохрома P450 (CYP). По этой причине ингибиторы этих изоферментов могут снижать, а индукторы этих изоферментов - повышать клиренс силденафила.

Исследования in vivo

При одновременном приеме силденафила с ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, эритромицин и циметидин) наблюдается снижение клиренса силденафила. У данной группы пациентов не наблюдается повышенной частоты побочных действий, тем не менее, необходимо начать лечение препаратом Арпегра в начальной дозе 25 мг.

Одновременный прием ингибитора протеазы ВИЧ ритонавира, являющегося сильным ингибитором цитохрома P450, в равновесном состоянии (500 мг два раза в сутки) с силденафилом (100 мг разовой дозой) приводит к увеличению максимальной концентрации (Cmax) силденафила на 300 % (4-х кратно), а также к увеличению AUC силденафила в плазме крови на 1000 % (11-кратно). Через 24 часа уровень силденафила в плазме крови составляют приблизительно 200 нг/мл по сравнению с приблизительно 5 нг/мл после приема только силденафила. Эти данные согласуются с выраженными эффектами ритонавира на широкий спектр субстратов цитохрома P450. Основываясь на вышеуказанных данных, одновременное применение силденафила с ритонавиром не рекомендуется.

Силденафил не влияет на фармакокинетику ритонавира. Максимальная доза силденафила ни при каких обстоятельствах не должна превышать 25 мг в течение 48 часов.

Одновременный прием ингибитора протеазы ВИЧ саквинавира, являющегося ингибитором CYP3A4, в равновесном состоянии (1200 мг три раза в сутки) с силденафилом (100 мг разовой дозой) приводит к увеличению Cmax силденафила на 140 %, а также увеличению AUC силденафила на 210 %. Силденафил не влияет на фармакокинетику саквинавира. Более сильные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол и итраконазол, имеют более выраженный эффект.

При однократном приеме силденафила в дозе 100 мг вместе с эритромицином, умеренным ингибитором CYP3A4, в равновесном состоянии (500 мг два раза в сутки в течение 5 дней), наблюдается увеличение системного воздействия силденафила на 182 % (определяется по значению AUC).

Азитромицин (в дозе 500 мг в сутки в течение 3 дней) не влияет на показатели AUC, Cmax, Tmax, константу скорости элиминации или последующий период полувыведения силденафила или его основного циркулирующего метаболита.

Одновременное применение циметидина (800 мг), являющегося ингибитором цитохрома P450 и неспецифическим ингибитором CYP3A4 с силденафилом (в дозе 50 мг), вызывает увеличение концентрации силденафила в плазме крови на 56 %.

Грейпфрутовый сок является слабым ингибитором CYP3A4-опосредованного метаболизма в стенке кишечника и может вызывать умеренное повышение уровня силденафила в плазме крови.

Однократный прием антацидного средства (магния гидроксида/алюминия гидроксида) не влияет на биодоступность силденафила.

Ингибиторы CYP2C9 (толбутамид, варфарин и фенитоин), ингибиторы CYP2D6 (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты), тиазидные и тиазидоподобные диуретики, петлевые и калийсберегающие диуретики, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), блокаторы кальциевых каналов, блокаторы бета-адренергических рецепторов и индукторы метаболической активности CYP450 (рифампицин, барбитураты) не влияют на фармакокинетику силденафила.

Одновременное применение антагониста эндотелина бозентана (умеренного индуктора CYP3A4, CYP2C9 и, вероятно, CYP2C19) в равновесном состоянии (125 мг два раза в сутки) с силденафилом в равновесном состоянии (80 мг три раза в сутки) приводит к снижению значений AUC и Cmax для силденафила на 62,6 % и 55,4 % соответственно. Таким образом, полагают, что одновременное применение с сильными индукторами CYP3A4, такими как рифампин, обуславливает более выраженное снижение концентрации силденафила в плазме крови.

Никорандил является гибридом активатора калиевых каналов и нитрата. За счет нитратного компонента он потенциально способен вступать в серьезные взаимодействия с силденафилом.

Влияние силденафила на другие лекарственные средства

Исследования in vitro

Силденафил является слабым ингибитором изоформ 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 цитохрома P450 (IC50 > 150 мкМ). При условии, что после приема рекомендованных доз препарата максимальная концентрация силденафила в плазме крови составляют приблизительно 1 мкМ, маловероятно, что силденафил изменит клиренс субстратов этих изоферментов.

Данные о взаимодействии силденафила с неспецифическими ингибиторами фосфодиэстераз, такими как теофиллин или дипиридамол, отсутствуют.

Исследования in vivo

В соответствии с известным действием силденафила на сигнальный путь NO/цГМФ, силденафил способен к усилению гипотензивного эффекта нитратов, а именно к значительному снижению артериального давления. Поэтому его одновременное применение с донаторами оксида азота (амилнитрит) или нитратами в любой форме противопоказано.

Риоцигуат

В клинических исследованиях риоцигуат усиливал гипотензивное действие ингибиторов ФДЭ-5. Данные о благоприятном клиническом эффекте при применении такой комбинации в изученной популяции отсутствовали. Одновременное применение риоцигуата с ингибиторами ФДЭ-5, в том числе с силденафилом, противопоказано.

Одновременный прием с альфа-адреноблокаторами

Рекомендуется с осторожностью применять силденафил у пациентов, принимающих препарат группы альфа-адреноблокаторов, поскольку их одновременное употребление может привести к симптоматической артериальной гипотензии у некоторых чувствительных пациентов. Вероятнее всего это может наблюдаться в течение 4 часов после приема дозы силденафила. Для снижения риска развития постуральной артериальной гипотензии следует достигнуть состояния гемодинамической стабильности пациентов, получающих лечение альфа-адреноблокаторами, прежде чем начинать лечение силденафилом. Следует рассмотреть возможность применения силденафила, начиная с дозы 25 мг. Кроме того, врачам следует проинструктировать пациентов о действиях в случае возникновения симптомов постуральной гипотензии.

При одновременном применении силденафила и доксазозина у пациентов, стабилизированных при помощи терапии доксазозином, сообщалось о редких случаях возникновения симптоматической артериальной гипотензии, головокружения и предобморочного состояния, но не обморока.

При одновременном применении силденафила (в дозе 50 мг) с толбутамидом (в дозе 250 мг) или варфарином (в дозе 40 мг), оба из которых метаболизируются CYP2C9, значительных взаимодействий не обнаружено.

Силденафил (в дозе 50 мг) не способствует увеличению времени кровотечения, вызванного приемом ацетилсалициловой кислоты (в дозе 150 мг).

Силденафил (в дозе 50 мг) не способствует усилению гипотензивного действия алкоголя при средних максимальных уровнях алкоголя в крови 80 мг/дл.

Объединение следующих классов антигипертензивных лекарственных препаратов:

• диуретики
• бета-блокаторы
• ингибиторы АПФ
• антагонисты ангиотензина II
• антигипертензивные лекарственные средства (сосудорасширяющие и центрального действия)
• адренергические нейроблокаторы
• блокаторы кальциевых каналов и блокаторы альфа-адренорецепторов не выявило различий профиля побочных эффектов у пациентов
• принимающих силденафил
• по сравнению с пациентами
• получающими плацебо