ДЕПАКИН ХРОНОСФЕРА 0,5 N30

Лекарственная форма

Гранулы пролонгированного действия 500 мг

Состав

Один пакетик 500 мг содержит

активные вещества:

• натрия вальпроат 333
• 10 мг
• кислота вальпроевая 145
• 14 мг
  
  (в пересчете на натрия вальпроат – 500
• 00 мг соответственно)
  
  вспомогательные вещества: парафин твердый
• глицерина дибегенат

Фармакокинетика

Биодоступность вальпроата в крови после приёма внутрь близка к 100%.

Объем распределения ограничивается, главным образом, кровью и быстро обменивающимися внеклеточными жидкостями. Вальпроат обнаруживается в цереброспинальной жидкости и в тканях головного мозга. Концентрации вальпроата в цереброспинальной жидкости близки к концентрациям в свободной плазменной фракции. Период полувыведения составляет 15-17 часов. При широком диапазоне концентраций в сыворотке от 40 до 100 мг/л для достижения терапевтического эффекта обычно требуется минимум 40- 50 мг/л. Если требуется более высокий уровень плазменных концентраций, следует тщательно сопоставить ожидаемую пользу и риск развития нежелательных эффектов, особенно дозозависимых. В любом случае, при уровне выше 150 мг/л требуется снизить дозу. Плазменная концентрация в стадии насыщения достигается через 3-4 дня. Вальпроат очень хорошо связывается с белками плазмы. Связывание с белками является дозозависимым и насыщаемым. Вальпроат выводится преимущественно с мочой после метаболизма в процессе глюкуронидного конъюгирования и ?-окисления. Вальпроат может подвергаться диализу, но гемодиализ эффективен только в отношении свободной фракции вальпроата в крови (примерно, 10 %). Вальпроат не вызывает индукции ферментов, участвующих в метаболической системе цитохрома Р450; в отличие от большинства других противоэпилептических средств, он не ускоряет ни собственную деградацию, ни деградацию других веществ, таких как эстрогены, прогестагены и оральные антикоагулянты. По сравнению с вальпроатом в формах немедленного высвобождения, Депакин? Хроносфера™ в эквивалентных дозах характеризуются следующим:

• - пролонгированное всасывание
  
  - идентичная биодоступность
  
  - пиковые плазменные уровни достигаются примерно через 7 часов после введения
  
  - более низкие пиковые общая и свободная плазменная концентрации (Сmax
• примерно
• на 25% ниже с относительно стабильным плато через 4-14 часов после приёма дозы)

Этот эффект «сглаженных пиков» обуславливает такие концентрации вальпроевой кислоты, которые являются более постоянными и более равномерно распределёнными на протяжении 24-часового периода времени:

• после двукратного приёма в сутки одной и той же дозы амплитуда изменения концентраций в плазме снижена наполовину

- более линейное соотношение между дозой и общей и свободной плазменными концентрациями.
На фармакокинетический профиль препарата не влияет приём пищи.
Ввиду процесса пролонгированного высвобождения и типа вспомогательных веществ, входящих в состав, инертный матрикс гранул не всасывается в желудочно-кишечном тракте, он выводится с каловыми массами после высвобождения активного вещества.

Побочные действия

Очень часто

- тремор

- тошнота

Часто

- сонливость, экстрапирамидальные расстройства, ступор**, седативные расстройства, судороги**, расстройства памяти, головная боль, нистагм

- потеря слуха

- рвота

- нарушения со стороны десен (в основном гиперплазия десен), стоматит в эпигастральной области

- диарея, которая может возникнуть в начале лечения, но, как правило, при продолжительном приеме исчезает через несколько дней

- временное и/или дозозависимое выпадение волос

- гипонатриемия

- кровотечение

- повышение массы тела*. Ввиду того, что повышение веса представляет собой фактор риска развития синдрома поликистоза яичников, вес пациента должен тщательно контролироваться (см. «Особые указания»)

- анемия, дозозависимая тромбоцитопения, которая, в целом, выявляется систематически и без каких-либо клинических последствий. Среди пациентов с бессимптомной тромбоцитопенией, по возможности, учитывая количество тромбоцитов и контроль течения заболевания, простое снижение дозировки данного лекарственного препарата обычно ведет к устранению тромбоцитопении

- спутанность сознания, галлюцинации, агрессивность, ажитация, расстройство внимания

- заболевание печени (см. «Особые указания»)

- нарушение менструального цикла

Нечасто

- лейкопения, панцитопения

- кома**, энцефалопатия**, вялость**, обратимый синдром Паркинсона, атаксия, парестезия

- экссудативный плеврит

- панкреатит, возможно с летальным исходом, требующий раннего прекращения лечения

- почечная недостаточность

- ангиоэдема, кожные реакции, заболевания волос (например, аномальная структура волос, изменение цвета волос, аномальный рост волос)

- летаргия**

- ангионевротический отёк

- синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНАСАГ), гиперандрогения (гирсутизм, вирилизм, акне, андрогенная алопеция и/или увеличение уровня андрогенов)

- гипотермия, нетяжелая форма периферического отека

- аменорея

- при длительном лечении препаратом Депакин® Хроносфера™, есть сообщения о снижении минеральной плотности кости, остеопении, остеопорозе и переломах. Механизм действия Депакин? Хроносфера™ на костный метаболизм неизвестен.

- острая системная красная волчанка, острый некроз скелетных мышц

Редко

- аплазия костного мозга или истинная эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, анемия макроцитарная, макроцитоз

- снижение по крайней мере одного коагуляционного фактора, аномальные результаты тестов коагуляции (например, повышение протромбинового времени, повышение активированного частичного тромбопластинового времени, увеличение тромбинового времени, повышение INR), дефицит витамина В8 (биотина)/дефицит биотинидазы

- когнитивные нарушения с бессимптомными и прогрессирующими проявлениями (которые могут прогрессировать до полной деменции), которые исчезают спустя несколько недель после прекращения лечения

- энурез, недержание мочи, тубулоинтерстициальный нефрит

- гипотериоз

- гипераммониемия (изолированная и умеренная гипераммониемия при отсутствии изменений показателей функциональных проб печени и неврологических проявлений не требует отмены препарата)

- миелодиспластический синдром

- влияние на сперматогенез (в частности, ограничение подвижности сперматозоидов), поликистоз яичников

- токсический эпидермальный некроз, синдром Стивенса-Джонсона, полимормная эритема, DRESS-синдром (лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями) или синдром лекарственной непереносимости

- нарушение поведения, психомоторная гиперактивность, неспособность к обучению (в основном у детей)

*т.к. увеличение массы тела является фактором риска для синдрома поликистозных яичников, вес пациента должен быть тщательно проверен

** иногда ведут к преходящей коме (энцефалопатии), изолированной или ассоциированной с парадоксальным повышением эпилептических припадков, с регрессией при отмене лечения или снижении дозы. Такие состояния зачастую появляются во время комбинированной терапии (особенно в комбинации с фенобарбиталом или топираматом) или после внезапного повышения доз вальпроата.

Особенности продажи

рецептурные

Особые условия

Предупреждение:

• Для девочек-подростков
• женщин детородного возраста и беременных женщин
  
  Вальпроат не должен назначаться девочкам-подросткам
• женщинам детородного возраста и беременным женщинам в связи с высокой тератогенностью
• за исключением случаев
• когда альтернативные методы лечения являются неэффективными или плохо переносятся пациентом

Польза-риск должны быть тщательно пересмотрены в ходе лечения пациенток в период полового созревания и в срочном порядке, если женщина детородного возраста, проходящая лечение препаратом Депакин® Хроносфера™, планирует беременность или уже забеременела.Женщины детородного возраста должны использовать эффективные способы контрацепции во время лечения и должны быть проинформированы о риске и пользе применения препарата Депакин? Хроносфера™ при беременности.

Лечащий врач при назначении препарата должен гарантировать, что пациентка получает полную информацию о рисках.Пациенты должны быть обеспечены соответствующими материалами, такими как информационные брошюры для пациентов для полной информации о рисках.

Лечащий врач, прежде чем начинать лечение, должен убедиться в том, что пациент надлежащим образом заполнил и подписал бланк договора о лечении.

Доктор, который назначает препарат (лечащий врач), должен убедиться, что пациент понимает:

• - характер и величину рисков воздействия вальпроата во время беременности
• в частности
• тератогенность и нервные расстройства
  
  - необходимость использования эффективной контрацепции
  
  - необходимость регулярного пересмотра плана лечения
  
  - необходимость срочной консультации с врачом в случае планируемой беременности или возможно наступившей беременности
  
  Женщины
• планирующие беременность
• должны предпринять все усилия для перехода к соответствующему альтернативному лечению до зачатия
• если это возможно.Терапия вальпроатом может быть продолжена только после переоценки пользы и рисков лечения пациента врачом
• имеющим опыт в лечении эпилепсии

Введение противоэпилептического средства может, в редких случаях, сопровождаться повышением числа эпилептических припадков или появлением нового типа эпилептического припадка у пациентов, независимо от спонтанных флуктуаций, отмечаемых при некоторых типах эпилепсии.Что касается вальпроата, то это преимущественно вносит изменения в сопутствующее противоэпилептическое лечение или фармакокинетическое взаимодействие (см.«Лекарственные взаимодействия»), токсичность (заболевание печени или энцефалопатия – см.«Особые указания» и «Побочные действия») или передозировку.Ввиду того, что данный лекарственный препарат метаболизируется в вальпроевую кислоту, его не следует комбинировать с прочими лекарственными препаратами, проходящими ту же самую трансформацию, в целях избежания передозировки вальпроевой кислотой (например:

• дивальпроат
• вальпромид)

Заболевания печени

Условия возникновения

Были зарегистрированы особые случаи поражения печени с тяжёлым, а иногда и летальным исходом.
Наибольшему риску подвержены младенцы и дети младше 3 лет с тяжёлой формой эпилепсии и, в частности, с эпилепсией, связанной с поражением головного мозга, задержкой в умственном развитии и/или генетическим метаболическим или дегенеративным заболеванием.В возрасте старше 3 лет частота значительно ниже, и с возрастом она постепенно снижается.В подавляющем большинстве случаев такое поражение печени наблюдалось в первые 6 месяцев лечения, обычно, между 2-ой и 12-ой неделями и, как правило, при лечении несколькими противоэпилептическими препаратами.Признаки-предвестники

Ранний диагноз основан, в первую очередь, на клинической картине.В частности, следует обращать внимание на два типа признаков, которые могут предшествовать развитию желтухи, особенно, у больных группы риска (см.«Условия возникновения»):

• - во-первых
• неспецифические общие признаки
• обычно
• с внезапным началом
• такие как астения
• анорексия
• истощение
• сонливость
• иногда сопровождающиеся повторной рвотой и болью в животе
  
  - во-вторых
• рецидив эпилептических припадков
• несмотря на соблюдение режима терапии
  
  Рекомендуется поставить в известность больного или его семью
• если это ребёнок
• о необходимости незамедлительного обращения к врачу за советом
• если имеет место такой тип клинической картины.Помимо физикального обследования
• необходимо сразу же провести исследование функциональных проб печени.Выявление
  
  В первые 6 месяцев лечения необходим периодический контроль функции печени

Наиболее подходящими среди стандартных анализов являются тесты, отображающие состояние синтеза белков и, в особенности, определение протромбинового времени.В случае патологически низкого протромбинового времени, особенно, если при этом имеют место другие патологические лабораторные показатели [существенное снижение уровня фибриногена и факторов свёртывания крови, повышение уровня билирубина и трансаминаз] требуется прекратить лечение (и - в качестве меры предосторожности - салицилатами, если таковые принимаются одновременно, поскольку они метаболизируются тем же путём).Панкреатит

Препарат следует принимать с осторожностью у пациентов с нарушением функции поджелудочной железы.В очень редких случаях сообщалось о панкреатите, иногда с летальным исходом.Он может встречаться независимо от возраста больного и продолжительности лечения, при этом риску особенно подвержены дети младшего возраста.Панкреатит с неблагоприятным исходом наблюдается, главным образом, у детей младшего возраста и у больных с тяжёлой эпилепсией, поражением головного мозга или у тех, кто находится на многокомпонентной противоэпилептической терапии.В случае панкреатита вместе с печёночной недостаточностью риск летального исхода повышен.В случае острых болей в животе или желудочно-кишечных признаков, таких как тошнота, рвота и/или анорексия, следует исключить диагноз панкреатита, лечение больных с повышенной активностью панкреатических ферментов следует прекратить и предпринять необходимые альтернативные терапевтические меры.Риск суицида

Суицидальные мысли и поведение были зарегистрированы у больных, находившихся на лечении противоэпилептическими средствами по нескольким показаниям.Мета-анализ данных рандомизированных, плацебо контролируемых клинических исследований, проводившихся с противоэпилептическими средствами, тоже показал увеличение риска суицидальных мыслей и поведения.Причины риска неизвестны, а имеющиеся данные не позволяют исключить наличие повышенного риска при лечении натрия вальпроатом.Следовательно, необходимо вести строгое наблюдение за больными для своевременного выявления признаков суицидальных мыслей и поведения, может потребоваться соответствующее лечение.Больных (и лиц, ухаживающие за ними) следует предупредить, чтобы они обращались за медицинской помощью, если появятся признаки суицидальных мыслей или поведения.Пациенты с известными или предполагаемыми митохондриальными заболеваниями.Вальпроат может вызвать или ухудшить клинические признаки основных

митохондриальных заболеваний, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, а также кодируемого ядерного гена POLG.В частности, более частые случаи вальпроат-индуцированной острой печеночной недостаточности и смерти от заболеваний печени были зарегистрированы у больных с наследственными нейрометаболическими синдромами, вызванными мутациями в гене для митохондриального фермента полимеразы, например, синдром Альперса-Гуттенлохера.Расстройства, связанные с POLG, следует рассматривать у пациентов с POLG в семейном анамнезе или предрасположенных к симптомным расстройствам, связанным с POLG, например:

• необъяснимой энцефалопатией
• рефрактерной эпилепсией (фокальной
• миоклонической)
• эпилептическим статусом на момент первичного осмотра
• задержкой развития
• психомоторной регрессией
• сенсомоторной нейропатией
• миопатией
• мозжечковой атаксией
• офтальмоплегией или сложной затылочной мигренью
• предшествующей эпилептическому припадку.Диагностирование POLG мутаций должно выполняться в соответствии с современной клинической практикой для оценки таких нарушений.Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
  
  Одновременное применение этого лекарственного препарата и ламотриджина не рекомендовано (см.«Лекарственные взаимодействия»).Меры предосторожности при использовании
  
  Прежде чем начать лечение
• необходимо сделать анализы печёночной функции
• а затем
• в первые 6 месяцев
• периодически повторять их
• особенно у больных группы риска.Препарат следует принимать с осторожностью у пациентов с геморрагическими диатезами.Следует подчеркнуть
• что
• как и в случае большинства противоэпилептических средств
• может наблюдаться изолированное
• временное и умеренное повышение уровней трансаминаз без каких-либо клинических признаков
• особенно в начале лечения.В таких случаях рекомендуется провести более полное лабораторное обследование (в частности
• протромбиновое время)
• пересмотреть дозировку
• если это необходимо
• и повторить анализы
• если в показателях были в отклонения от нормы.Детям младше 3 лет рекомендуется назначать вальпроат натрия только в виде монотерапии после взвешивания возможной терапевтической пользы и риска развития заболевания печени и панкреатита у больных данной возрастной группы.Анализы крови (полная картина крови
• включая тромбоциты
• время кровотечения и показатели свёртываемости) рекомендуется сделать до лечения
• а также перед любой хирургической операцией и в случае гематом или спонтанного кровотечения.Следует избегать одновременного назначения детям салицилатов из-за риска гепатотоксичности и риска кровотечения.Следует учитывать повышенную концентрацию вальпроевой кислоты в крови у больных с почечной недостаточностью и соответственно этому сократить дозу.Данный лекарственный препарат не рекомендуется больным с дефицитом ферментов цикла мочевины.У таких больных было описано несколько случаев гипераммониемии со ступором или комой.В случае детей с наличием в личном анамнезе нарушения функции печени и расстройств желудочно-кишечного тракта неизвестной этиологии (анорексия
• рвота
• острые эпизоды цитолиза)
• эпизодов летаргии или комы
• задержки умственного развития или же неонатальной или младенческой смертности в семейном анамнезе прежде
• чем приступить к любому лечению вальпроатом
• нужно провести лабораторное обследование метаболизма
• в частности
• тесты на мочевину в крови натощак и после приёма пищи.Хотя и признано
• что данный лекарственный препарат вызывает иммунологические нарушения только в исключительных случаях
• в случае больных с системной красной волчанкой следует взвесить соотношение пользы и риска.Приступая к лечению
• необходимо предупредить больных о возможной прибавке в весе и о соответствующих мерах
• которые
• в основном
• диетические
• для сведения этого эффекта к минимуму.Приступая к лечению
• необходимо исключить наличие беременности у женщин детородного возраста и убедиться в том
• что действенная контрацепция начата ещё до лечения.Беременность и период лактации
  
  Фертильность
  
  Аменорея
• поликистоз яичников и повышение уровня тестостерона были зарегистрированы у женщин
• использующих вальпроат.Есть предположения о том
• что вальпроат может влиять на сперматогенез (в особенности в виде снижения подвижности сперматозоидов).Последствия такого наблюдения остаются неизвестными.Результаты наблюдений показали обратимость данного явления после прекращения лечения.Беременность
  
  Депакин® Хроносфера™ не следует назначать девочкам-подросткам
• беременным женщинам и женщинам детородного возраста
• если в нем нет абсолютной необходимости (к примеру
• если альтернативные способы лечения являются неэффективными или плохо переносятся пациентами).Во время лечения женщины детородного возраста должны пользоваться надежными средствами контрацепции.Женщины
• планирующие беременность
• должны предпринять все усилия
• чтобы перейти к соответствующему альтернативному лечению до зачатия
• если это возможно.Риски
• связанные с применением вальпроата при беременности
  
  Как монотерапия вальпроевой кислоты
• так и комбинированная терапия с включением вальпроевой кислоты ассоциируются с неблагоприятным исходом беременности.По имеющимся данным комбинированная противоэпилептическая терапия
• включающая вальпроевую кислоту
• ассоциируется с более высоким риском врожденного порока при беременности по сравнению с монотерапией вальпроевой кислотой.Врожденные пороки.Данные
• полученные из мета-анализа
• показали
• что 10
• 73% детей у страдающих эпилепсией женщин
• принимавших во время беременности лечение вальпроатом в виде монотерапии
• страдали от врожденного порока развития.Это больший риск основных врожденных пороков развития
• чем для населения в целом
• для которых риск составляет около 2-3%.Риск зависит от дозы
• однако пороговая доза
• ниже которой не существует риска
• не установлена.Наиболее часто наблюдаемыми пороками развития являются дефекты закрытия нервной трубки (примерно от 2 до 3%)
• патологии в области лица
• врождённая расщелина губы и нёба
• краниостеноз
• пороки сердца
• гипоспадия
• дефекты развития почечной и мочеполовой систем
• дефекты развития конечностей (в том числе двусторонняя аплазия радиуса)
• а также другие аномалии
• связанные с различными системами организма.Нарушения в развитии нервной системы
  
  Исследования показали
• что воздействие вальпроата увеличивает внутриутробный риск развития нервных расстройств у новорожденных детей от матерей
• принимающих вальпроат во время беременности.Возможный риск зависит от дозы
• но пороговая доза
• ниже которой не существует риска
• не может быть установлена на основе имеющихся данных.Период риска может включать всю беременность.Исследования детей дошкольного возраста
• родившихся от матерей
• принимавших вальпроат
• показали
• что 30-40% детей имеют задержки раннего развития (речевое развитие
• уровень интеллектуальных способностей
• языковые навыки
• проблемы с памятью
• а также позже начинают ходить).Коэффициент интеллекта (IQ)
• измеренный у детей школьного возраста (6 лет) с историей воздействия вальпроата внутриутробно
• составил в среднем на 7-10 пунктов ниже
• чем у детей
• подвергшихся воздействию других противоэпилептических средств
• при этом IQ детей может не зависеть IQ матери.Если женщина планирует беременность или беременна:
  
  - лечение вальпроатом должно быть пересмотрено
  
  - при возможности перейти к соответствующему альтернативному лечению до зачатия
  
  - рекомендуется консультация перед зачатием.Не следует прекращать лечение вальпроатом без переоценки пользы и рисков для пациента с помощью врача
• имеющего опыт в лечении эпилепсии.Во время беременности тонико-клонические припадки матери и эпилептический статус с гипоксией могут иметь серьезные последствия и даже привести к летальному исходу для матери и будущего ребенка.При планировании беременности должны быть пройдены все этапы по рассмотрению прочих способов лечения

Если применение вальпроата натрия не может быть исключено (нет других альтернатив):

• - использовать самую низкую эффективную дозу (избегая дозировок более 1000 мг/сутки) и разделить суточную дозу вальпроата на несколько малых доз для принятия в течение дня.Использование препарата с пролонгированным высвобождением может быть предпочтительнее других сочетаний лечения для того
• чтобы избежать высокого пика концентрации в плазме
  
  - к противоэпилептическому лечению следует добавить фолиевую кислоту до беременности
• которая может снизить риск дефектов закрытия нервной трубки
• общих для всех случаев беременности.Однако
• имеющиеся данные не предполагают
• что это предотвращает пороки развития в результате воздействия вальпроата
  
  - осуществлять постоянный специальный пренатальный контроль для выявления возможных пороков формирования нервной трубки или других пороков развития плода.До родов
  
  До родов у матери должны быть взяты коагуляционные тесты
• включая определение уровня тромбоцитов
• фибриногена и времени свёртывания крови (активированного парциального тромбопластинового времени: АПТВ).Риск у новорожденных
  
  - Сообщалось о развитии единичных случаев геморрагического синдрома у новорожденных
• матери которых принимали вальпроат при беременности.Этот геморрагический синдром связан с гипофибриногенемией и
• возможно
• обусловлен снижением содержания факторов свертывания крови.Также сообщалось о развитии афибриногенемии с летальным исходом.Этот геморрагический синдром следует отличать от дефицита витамина К
• вызываемого фенобарбиталом и другими индукторами микросомальных ферментов печени.Нормальные результаты тестов гемостаза у матери не исключают нарушения гемостаза у новорожденных.Поэтому у новорожденных
• рожденных матерями
• получавшими вальпроат
• следует обязательно определять количество тромбоцитов в крови
• плазменную концентрацию фибриногена
• факторы свертывания крови и коагулограмму.- Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных
• матери которых принимали во время беременности вальпроат.- Сообщалось о случаях гипотиреоидизма у новорожденных
• матери которых принимали во время беременности вальпроат.- Абстинентный синдром (в частности
• возбуждение
• раздражительность
• гипер-возбудимость
• нервозность
• гиперкинезия
• нарушение тонуса
• тремор
• судороги
• расстройства приема пищи) могут возникнуть у новорожденных
• матери которых принимали во время III триместра беременности вальпроат.Лактация
  
  Вальпроат натрия выделяется с грудным молоком в небольших количествах.Тем не менее
• принимая во внимание проблемы
• возникшие в связи с данными
• касающимися снижения речевых способностей у детей
• подвергшихся экспозиции лекарственным средством во внутриутробном состоянии (см.выше)
• желательно
• чтобы больные не кормили грудью.Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Необходимо обратить внимание больных
• в частности тех
• которые управляют автомобилем или рабочими механизмами
• на возможность развития сонливости
• особенно
• в случае многокомпонентной антиконвульсивной терапии или одновременного применения других лекарственных препаратов
• способных усиливать сонливость

Показания

- лечение эпилепсии у взрослых и детей в качестве монотерапии или в комбинации с другим противоэпилептическим средствами как при генерализованной эпилепсии (клонические, тонические, тонико-клонические, абсанс, миоклонические и атонические припадки; синдром Леннокса-Гасто), так и парциальной эпилепсии (парциальные припадки со вторичной генерализацией или без неё)

- профилактика рецидива судорог у детей после одной или нескольких фебрильных конвульсий, соответствующих критериям осложнённых фебрильных конвульсий, когда периодическая профилактика производными бензодиазепина оказалась неэффективной.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к вальпроату, дивальпроату, вальпромиду или к какому-либо из компонентов лекарственного препарата в анамнезе

- острые и хронические гепатиты

- тяжёлая форма гепатита в личном или семейном анамнезе, особенно, связанная с лекарственными препаратами

- печёночная порфирия

- митохондриальные расстройства, вызванные мутациями в гене, кодирующем фермент митохондриальной полимеразы

- комбинированный прием с мефлохином и зверобоем

- детский возраст до 1 года

Лекарственное взаимодействие

Следует тщательно взвесить одновременное применение лекарственных средств, провоцирующих припадки или снижающих судорожный порог, вследствие серьёзности возможного риска. К таким лекарственным препаратам относятся, в частности, большинство антидепрессантов (имипрамины, селективные ингибиторы повторного захвата серотонина), нейролептики (фенотиазины и бутирофеноны), мефлохин, хлороквин, бупропион, трамадол.

Противопоказанные комбинации

- Мефлохин

Риск развития эпилептических припадков у больных эпилепсией в связи с усиленным метаболизмом вальпроевой кислоты и действием мефлохина, провоцирующим припадки.

- Зверобой

Риск снижения плазменных концентраций и снижения эффективности противосудорожного препарата.

Нерекомендуемые комбинации

- Ламотриджин

Повышенный риск развития тяжёлых кожных реакций (токсический эпидермальный некролиз).

К тому же возможно повышение плазменных концентраций ламотриджина (снижение метаболизма в печени, вызванное вальпроатом натрия).

Если окажется необходимым одновременное применение, требуется строгое клиническое наблюдение.

Комбинации, требующие принятия мер предосторожности при применении:

• - Азтреонам
• имипенем
• меропенем
  
  Риск развития конвульсивных приступов из-за снижения плазменных концентраций вальпроевой кислоты

Требуется клиническое наблюдение, анализы плазмы и, возможно, коррекция дозы противосудорожного средства во время лечения противоинфекционным средством и после его отмены.

- Карбамазепин

Повышение концентраций активного метаболита карбамазепина в плазме с признаками передозировки.Кроме того, сниженные плазменные концентрации вальпроевой кислоты, обусловленные усилением печеночного метаболизма карбамазепином.Необходимо клиническое наблюдение, анализы плазмы и коррекция дозы обоих противосудорожных средств.

- Фелбамат

Повышение концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке с риском передозировки.Необходим клинический и лабораторный мониторинг и, возможно, коррекция дозы вальпроата во время лечения фелбаматом и после его отмены.

- Фенобарбитал (с экстраполяцией на примидон)

Увеличение плазменных концентраций фенобарбитала с признаками передозировки вследствие подавления метаболизма в печени, наблюдаемое чаще всего у детей.Кроме того, снижение плазменных концентраций вальпроевой кислоты, обусловленное усилением его печёночного метаболизма фенобарбиталом.Рекомендуется клинический мониторинг в течение первых 15 дней комбинированного применения и безотлагательное уменьшение доз фенобарбитала при появлении признаков седативного эффекта; в частности, следует контролировать плазменные концентрации обоих антиконвульсантов.

- Фенитоин (с экстраполяцией на фосфенитоин)

Изменения плазменных концентраций фенитоина.Более того, риск снижения плазменных концентраций вальпроевой кислоты в результате усиления фенитоином печёночного метаболизма.Необходим клинический мониторинг, анализы плазмы и, возможно, коррекция доз обоих антиконвульсантов.

- Топирамат

Риск развития гипераммониемии или энцефалопатии, обычно, приписываемая вальпроевой кислоте, если последняя назначается одновременно с топираматом.Требуется усиленный клинический мониторинг в начале лечения и мониторинг лабораторных параметров в случае появления симптомов, указывающих на этот эффект.

- Рифампицин

Риск припадков, обусловленный усилением метаболизма вальпроата в печени под воздействием рифампицина.Проводится клинический и лабораторный мониторинг и, возможно, коррекция дозы антиконвульсанта во время лечения рифампицином и после его окончания.

- Зидовудин

Риск увеличения нежелательных эффектов зидовудина, в частности, гематологических, в результате снижения метаболизма, вызываемого вальпроевой кислотой.Необходим регулярный клинический и лабораторный мониторинг.Следует проверять картину крови для выявления анемии во время двух первых месяцев применения комбинации.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

- Нимодипин (перорально, и с экстраполяцией – в инъекции)

Риск усиления гипотензивного эффекта нимодипина вследствие повышения его плазменных концентраций (снижение метаболизма, вызванное вальпроевой кислотой).

Прочие формы взаимодействия

- Оральные контрацептивы

Поскольку вальпроат не обладает ферментиндуцирующей активностью, он не снижает эффективность эстроген-прогестагенной гормональной контрацепции.