КО-ПЛАВИКС 0,075/0,10 N28 ТАБЛ П/О

Лекарственная форма

Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 75 мг/100 мг



Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 75/100 мг

Состав

Бір таблетканың құрамында

белсенді заттар:

• клопидогрел гидросульфаты II түрі
• 97.875 мг
  
  (75 мг клопидогрел негізіне баламалы)
• крахмалмен түйіршіктелген ацетилсалицил қышқылы
• 111.111 мг
  
  (100 мг ацетилсалицил қышқылына баламалы)
  
  қосымша заттар: маннитол
• макрогол 6000
• микрокристалды целлюлоза (су мөлшері төмен
• 90 мкг)
• орын басуы төмен гидроксипропилцеллюлоза
• гидрогенделген майсана майы
• стеарин қышқылы
• сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы
• үлбірлі қабық құрамы: Опадри® қызғылт 32К24375 (лактоза моногидраты
• гипромеллоза
• титанның қостотығы
• триацетин және темірдің қызыл тотығы)
• карнауб балауызы

Одна таблетка содержит

активные вещества:

• клопидогрела гидросульфат форма II 97
• 875 мг (эквивалентно клопидогрелу основанию - 75 мг)
  
  кислота ацетисалициловая
• гранулированная с крахмалом 111
• 111 мг (эквивалентно кислоте ацетилсалициловой – 100 мг)
• вспомогательные вещества: маннитол
• макрогол 6000
• целлюлоза микрокристаллическая (с низким содержанием воды
• 90 мкг)
• гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная
• масло касторовое гидрогенизированное
• кислота стеариновая
• кремния диоксид безводный коллоидный
• состав оболочки: Опадри® розовый 32К24375
• воск Карнауба

Фармакодинамика

Клопидогрел - ізашар дәрі, оның белсенді метаболиттерінің бірі тромбоциттер агрегациясының тежегіші болып табылады. Тромбоциттер агрегациясын бәсеңдететін белсенді метаболит түзілуі үшін клопидогрел P450 цитохромы (CYP450) жүйесінің изоферменттерінің көмегімен метаболизденуі тиіс. Клопидогрелдің белсенді метаболиті аденозиндифосфаттың (AДФ) P2Y12 тромбоциттер рецепторымен байланысуын және одан әрі GPIIb/IIIa гликопротеин кешенінің АДФ арқылы белсенділенуін селективті тежеп, тромбоциттер агрегациясының бәсеңдеуіне әкеледі. Қайтымсыз байланысуына орай, тромбоциттер бүкіл қалған тіршілік мерзімі бойына (шамамен 7-10 күн) АДФ көтермелеуіне сезімтал емес күйде қалады, ал тромбоциттердің қалыпты функциясының орнына келуі тромбоциттердің жаңару жылдамдығына сәйкес жылдамдықпен жүреді. АДФ-дан ерекшеленетін агонистер туғызған тромбоциттер агрегациясы да АДФ босап шыққан тромбоциттердің күшейген белсенділігінің блокадасы есебінен тежеледі.

Белсенді метаболиттің түзілуі CYР450 ферменттерінің көмегімен жүретіндіктен, олардың кейбіреулері полиморфизмімен ерекшеленуі немесе басқа препараттармен тежелуі мүмкін, пациенттердің бәрінде бірдей тромбоциттер агрегациясының тежелісі талапқа сай болмауы мүмкін.

Фармакодинамикалық әсерлері

Клопидогрелдің тәулігіне 75 мг қайталамалы дозалары бірінші күннен-ақ АДФ тудырған тромбоциттер агрегациясының елеулі бәсеңдеуін қамтамасыз етті; осы әсері үдемелі күшейді әрі 3 және 7 күн арасында тепе-тең күйдегі сатысына жетті. Тепе-тең күйдегі сатыда тәулігіне 75 мг дозасында байқалған орташа тежелу дәрежесі 40%-дан 60% дейін құрады. Тромбоциттер агрегациясы және қан кету уақыты бастапқы деңгейіне, әдетте, емдеуді тоқтатудан кейін 5 күннен соң біртіндеп оралды.

Ацетилсалицил қышқылы простагландиндік циклооксигеназаның қайтымсыз бәсеңдеуі есебінен тромбоциттер агрегациясын бәсеңдетеді, ал осылайша тромбоциттер агрегациясының және вазоконстрикцияның индукторы болып табылатын А2 тромбоксан түзілуін бәсеңдетеді. Осы әсері тромбоциттің бүкіл тіршілігі бойына сақталады.

Тәжірибелік зерттеулердің деректері ибупрофеннің бір мезгілде қолданғанда төмен дозалы аспириннің тромбоциттер агрегациясына әсерін бәсеңдете алатынын айғақтайды. Бір зерттеуде ибупрофеннің бір реттік 400 мг дозасын жылдам босап шығатын (81 мг) аспиринді қабылдаудан 8 сағат бұрын немесе одан кейін 30 минуттан соң тромбоксан түзілуіне немесе тромбоциттер агрегациясына АСҚ әсерінің төмендегені мәлімделді. Алайда осы деректердің шектеулілігі және ex vivo деректерінің клиникалық оқиғаға экстраполяциясына қатысты белгісіздігі ибупрофенді жүйелі қабылдау жөнінде нақты қорытындылардың жоқ екенін жорамалдайды, осы орайда, барынша ықтималдықпен, ибупрофенді жүйесіз қабылдау клиникалық мәнді әсер тудырмайды.



Клопидогрел, компонент Ко-Плавикса, это пролекарство, один из метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Клопидогрел должен быть метаболизирован ферментами CYP450, чтобы образовался активный метаболит, который подавляет агрегацию тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно подавляет связывание аденозиндифосфата (AДФ) со своим рецептором P2Y12, расположенным на тромбоците, и последующую, опосредованную АДФ активацию гликопротеинового комплекса GPIIb/IIIa, тем самым подавляя агрегацию тромбоцитов. Вследствие необратимости образовавшейся связи подвергшиеся воздействию тромбоциты поражаются на весь оставшийся период своего существования (приблизительно 7-10 дней), восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, тоже подавляется путём блокирования распространения активации тромбоцитов, вызываемой высвобождённым АДФ.

Поскольку активный метаболит образуется при участии ферментов системы CYР450, некоторые из которых полиморфны или подавляются другими препаратами, не у всех пациентов степень угнетения тромбоцитов бывает достаточной.

Фармакодинамические эффекты

Повторные дозы клопидогрела по 75 мг в сутки уже с первого дня обеспечивали значительное подавление агрегации тромбоцитов, вызываемой АДФ; этот эффект прогрессивно усиливался и достигал стадии равновесного состояния между 3 и 7 днями. В стадии равновесного состояния средняя степень ингибирования, наблюдавшаяся при дозе 75 мг в сутки, составляла от 40% до 60%. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращались к исходному уровню, как правило, через 5 дней после прекращения лечения.

Ацетилсалициловая кислота подавляет агрегацию тромбоцитов за счёт необратимого подавления простагландиновой циклооксигеназы и, таким образом, подавляет образование тромбоксана А2, являющегося индуктором агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции. Этот эффект сохраняется на протяжении всей жизни тромбоцита.

Данные экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что ибупрофен при одновременном применении может подавлять действие низкодозового аспирина на агрегацию тромбоцитов. В одном исследовании при приеме однократной дозы ибупрофена 400 мг в течение 8 часов до или через 30 минут после приема аспирина с быстрым высвобождением (81 мг) сообщалось о снижении эффекта АСК на образование тромбоксана или агрегацию тромбоцитов. Однако ограниченность этих данных и неопределенность в отношении экстраполяции данных ex vivo на клиническую ситуацию подразумевают отсутствие достоверных выводов о регулярном приеме ибупрофена, причем нерегулярный прием ибупрофена, по всей вероятности, не вызывает клинически значимого эффекта.

Фармакокинетика

Клопидогрел

Сіңірілуі

Тәулігіне 7 мг бір реттік және көп реттік пероральді дозаларынан кейін клопидогрел тез сіңді. Өзгермеген клопидогрел орташа жоғары шектік плазмалық концентрацияларына (75 мг дозаны пероральді бір рет қабылдаудан кейін шамамен 2,2-2,5 нг/мл) препарат қабылдаудан кейін шамамен 45 минуттан соң жетті. Несеппен бөлінетін клопидогрел метаболиттерінің негізінде сіңірілуі кем дегенде 50% құрайды.

Таралуы

Клопидогрел және қан айналымындағы негізгі (белсенді емес) метаболит плазма ақуыздарымен in vitro (тиісінше, 98% және 94%) қайтымды байланысады. Бұл байланыс концентрациялардың кең ауқымды диапазонында қанықпаған күйде болады.

Биотрансформациясы

Клопидогрел бауырда едәуір дәрежеде метаболизденеді. In vitro және in vivo клопидогрел негізгі екі жолмен метаболизденеді:

• біреуі эстеразалар арқылы жүреді және карбон қышқылының белсенді емес туындысының түзілуімен гидролизге әкеледі (айналымдағы метаболиттерден 85%)
• екіншісі Р450 цитохромының көптеген изоферменттері арқылы жүзеге асады

Алдымен клопидогрел аралық метаболит болып табылатын 2-оксо-клопидогрелге дейін метаболизденеді.Аралық метаболит 2-оксо-клопидогрелдің кейінгі метаболизмі клопидогрелдің белсенді метаболитінің, клопидогрелдің тиол туындысының түзілуіне әкеледі.

Белсенді метаболит, CYP1A2, CYP2B6 және CYP3A4 қоса, басқа бірнеше CYP ферменттерінің қатысуымен негізінен CYP2C19 ферментімен түзіледі.Осы жолмен іn vitro метаболизм CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 және CYP2B6 изоферменттерінің қатысуымен жүзеге асады.Іn vitro оқшауланған белсенді тиол метаболиті тромбоциттер рецепторларымен тез және қайтымсыз байланысып, сол арқылы тромбоциттер агрегациясын бәсеңдетеді.

Белсенді метаболиттің Cmax мәні клопидогрелдің 300 мг бір реттік жүктеме дозасын қабылдаудан кейін де, сондай-ақ демеуші 75 мг дозасын 4 күн бойы қабылдаудан кейін де екі есе артады.Cmax қабылдаудан кейін шамамен 30-дан 60 минутқа дейінгі кезеңде байқалады.

Элиминациясы

14С-таңбаланған клопидогрелді ішке қабылдаудан кейін 50% шамасы несеппен, қабылдаудан кейін 120 сағат ішінде 46% жуығы нәжіспен шығарылады.Бір реттік 75 мг пероральді дозаны қабылдаудан кейін клопидогрелдің жартылай шығарылу кезеңі шамамен 6 сағатқа созылады.Негізгі айналымдағы (белсенді емес) метаболиттің жартылай шығарылу кезеңі бір реттік және қайталап қабылдаулардан кейін 8 сағатқа созылады.

Фармакогенетикасы

CYP2C19 екі белсенді метаболиттің және аралық метаболит 2-оксо-клопидогрелдің түзілуіне қатысады.Клопидогрелдің белсенді метаболитінің фармакокинетикасы және антитромбоцитарлық әсерлері, оның ex vivo тромбоциттер агрегациясының зерттеулерінде бағалануы сияқты, CYP2C19 генотипіне байланысты өзгереді.

CYP2C19*2 және CYP2C19*3 аллельдерінің функционалдық емес метаболизмге сәйкес келетіні сияқты, CYP2C19*1 аллель толық функционалдық метаболизмге сәйкес келеді. CYP2C19*2 және CYP2C19*3 аллельдері еуропалық (85%) және азиялық (99%) баяу метаболизаторларда функциясы төмендейтін аллельдердің көп бөлігіне себеп болады.Метаболизмнің болмауымен немесе төмендеуімен астасқан басқа аллельдер аз жиілікте кездеседі және CYP2C19*4, *5, *6, *7 және *8 қамтиды.Баяу метаболизатор статусы бар пациенттер, жоғарыда баяндалғандай, функциясын жоғалтқан екі аллельді тасымалдауға бейім болады.Баяу метаболизаторлардың CYP2C19 генотиптері үшін жарияланған жиілігі еуропалықтарда шамамен 2%, африкалық нәсілділерде 4% және қытай тектестерде 14% құрайды. Пациенттің CYP2C19 генотипін анықтауға арналған тестілер бар.

Ерекше қауымдар

Осы ерекше қауымдардағы клопидогрел белсенді метаболитінің фармакокинетикасы белгісіз.

Бүйрек функциясының бұзылуы

Бүйректің ауыр ауруымен науқастарда (креатинин клиренсі 5-тен 15 мл/мин дейін) клопидогрелдің тәулігіне 75 мг қайталанған дозаларынан кейін АДФ тудырған тромбоциттер агрегациясының бәсеңдеуі дені сау субъектілерде байқалуынан төмен (25%) болды, алайда қан кету уақытының ұзаруы тәулігіне 75 мг клопидогрел қабылдаған дені сау адамдарда байқалуына ұқсас болды.Бұдан бөлек, клиникалық жағымдылығы науқастардың бәрінде жақсы болды.

Бауыр функциясының бұзылуы

Бауыр функциясының ауыр бұзылуы бар науқастарда 10 күн бойы клопидогрелдің тәулігіне 75 мг қайталанған дозаларынан кейін АДФ (аденозиндифосфат) тудырған тромбоциттер агрегациясының бәсеңдеуі дені сау субъектілерде байқалуына ұқсас болды. Екі топта да қан кетудің орташа уақытының ұзаруы ұқсас болды.

Нәсілі

CYP2С19 метаболизмінің орташа және нашар болуына себеп болатын CYP2С19 аллельдерінің басым болуы нәсілдік/этникалық тегіне қарай өзгереді (5.2 бөлімін қараңыз).Осы CYP генотипінің құбылыстардың клиникалық нәтижесіне ықпалының клиникалық зардаптарын бағалау үшін әдебиетте азиялық қауымдардан алынған шектеулі ғана деректер бар.

Ацетилсалицил қышқылы (АСҚ)

Сіңірілуі

Ко-Плавикс құрамындағы АСҚ сіңгеннен кейін салицил қышқылына дейін гидролизденеді, осы орайда плазмадағы салицил қышқылының жоғары шекті концентрациялары енгізуден кейін 1 сағат шегінде жетеді, демек, АСҚ қабылдаудан кейін 1,5-3 сағаттан соң плазмада мүлде анықталмайды.

Таралуы

АСҚ плазмалық протеиндермен нашар байланысады, таралу көлемі үлкен емес (10 л).Оның метаболиті - салицил қышқылы плазмалық протеиндермен өте жақсы байланысады, бірақ бұл байланыс концентрацияларға тәуелді болады (дозаға байланысты емес).Төмен концентрацияларда (<100 µг/мл) салицил қышқылының 90% шамасы альбуминмен байланысқан.Салицил қышқылы организмнің барлық тіндері мен сұйықтықтарына, оның ішінде орталық жүйке жүйесіне, емшек сүтіне және шарана тіндеріне жақсы таралады.

Биотрансформациясы және элиминациясы

Ко-Плавикс құрамындағы АСҚ қан плазмасында салицил қышқылына дейін тез гидролизге ұшырап, АСҚ 75-100 мг дозалары үшін 0,3-0,4 сағаттық жартылай шығарылу кезеңіне ұласады.Салицил қышқылы негізінен салицилур қышқылының, фенол және ацил глюкуронидтерінің, сондай-ақ бірқатар басқа қосалқы метаболиттердің түзілуімен бауырда конъюгацияға ұшырайды.Ко-Плавиксте салицил қышқылының плазмалық жартылай шығарылу кезеңі шамамен 2 сағатқа созылады.Салицилат метаболизмі қаныққан күйде болады, сарысуда салицил қышқылының жоғары концентрацияларында бауырдың салицилур қышқылын және фенол глюкуронидін түзу қабілетінің шектеулі екеніне орай оның жалпы клиренсі төмендейді.АСҚ уытты дозаларын (10-20 г) қабылдаудан кейін плазмалық жартылай шығарылу кезеңі 20 сағатқа дейін ұзаруы мүмкін.АСҚ жоғары дозаларында салицил қышқылының шығарылуы 6 сағаттан бастап және одан көп жартылай шығарылу кезеңімен нөлдік тәртіп кинетикасына сәйкес келеді (яғни, шығарылу жылдамдығы плазмалық концентрациясына қатысты өзгермейді).Өзгермеген белсенді заттың бүйрекпен шығарылуы несептегі рН мәніне байланысты.Несептегі рН 6,5-тен жоғары көтерілгенде бос салицилаттың бүйректік клиренсі <5%-дан >80% дейін артады.Емдік дозалардан кейін шамамен 10%-ы несептен салицил қышқылы түрінде, 75%-ы салицил-несеп қышқылы түрінде, 10%-ы фенол және 5%-ы салицил қышқылының ацетилглюкуронидтері түрінде табылады.

Екі қосылыстың фармакокинетикалық және метаболизмдік қасиеттерінің негізінде клиникалық мәнді фармакокинетикалық өзара әрекеттесулері күтілмейді.



Клопидогрел

Всасывание

После однократной и повторной пероральных доз 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывался.Средние пиковые плазменные концентрации неизменённого клопидогрела (приблизительно 2,2-2,5 нг/мл после однократного приема пероральной дозы 75 мг) отмечалась приблизительно через 45 минут после приема.На основании выделяемых с мочой метаболитов клопидогрела абсорбция составляет не менее 50%.

Распределение

Клопидогрел и основной, циркулирующий в крови (неактивный) метаболит вступают в обратимую связь с белками плазмы in vitro (98% и 94%, соответственно).В условиях in vitro связь является ненасыщаемой в широком диапазоне концентраций.

Биотрансформация

Клопидогрел в значительной степени метаболизируется в печени.In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя основными путями:

• один опосредован эстеразами и приводит к гидролизу с образованием неактивного производного карбоновой кислоты (85% от циркулирующих метаболитов)
• другой опосредован множественными изоферментами цитохрома Р450.Сначала клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела
• являющегося промежуточным метаболитом.Последующий метаболизм промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела
• тиолового производного клопидогрела.In vitro метаболизм по этому пути осуществляется при участии изоферментов CYP3A4
• CYP2C19
• CYP1A2 и CYP2B6.Активный тиоловый метаболит
• который изолируется in vitro
• быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов
• подавляя тем самым агрегацию тромбоцитов

Cmax активного метаболита увеличивается в два раза как после однократной нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг, так и после приема поддерживающей дозы 75 мг в течение 4 дней.Cmax наблюдается приблизительно в период от 30 до 60 минут после приема.
Выведение

После приема клопидогрела, меченого- 14С, приблизительно 50% выводится с мочой, около 46% с калом в течение 120 часов после приема.После приема однократной 75 мг пероральной дозы период полувыведения клопидогрела составлял приблизительно 6 часов.Период полувыведения основного циркулирующего (неактивного) метаболита составлял 8 часов после однократного и повторного приёмов.

Фармакогенетика

CYP2C19 вовлечен в образование обоих активных метаболитов и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела.Фармакокинетика и антитромбоцитарные эффекты активного метаболита клопидогрела, как это было оценено в исследованиях агрегации тромбоцитов ex vivo, изменяются в зависимости от генотипа CYP2C19.

Аллель CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 соответствуют нефункциональному метаболизму.Аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 обусловливают большую часть аллелей со сниженной функцией у европейских (85%) и азиатских (99%) медленных метаболизаторов.Другие аллели, ассоциированные с отсутствующим или сниженным метаболизмом встречаются менее часто и включают CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8.Пациенты со статусом медленного метаболизатора будут располагать носительством двух аллелей с утратой функции, как упоминалось выше.Опубликованная частота для CYP2C19 генотипов медленных метаболизаторов составляет приблизительно 2% для европейцев, 4% африканской расы и 14% китайского происхождения.Существуют тесты для определения CYP2C19 генотипа пациента.

Особые популяции

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела в этих особых популяциях неизвестна.
Нарушение функции почек

После повторных 75 мг доз клопидогрела в сутки больным с тяжёлым заболеванием почек (клиренс креатинина от 5 до 15 мл/мин), подавление агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ, было ниже (25%), чем наблюдалось у здоровых субъектов, однако удлинение времени кровотечения было аналогичным тому, что наблюдалось у здоровых, получавших по 75 мг клопидогрела в сутки.Кроме того, клиническая переносимость была хорошей у всех больных.
Нарушение функции печени

После повторных доз клопидогрела по 75 мг в сутки на протяжении 10 дней у больных с тяжёлым нарушением функции печени подавление агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ (аденозиндифосфат), было аналогичным тому, что наблюдалось у здоровых субъектов.Удлинение среднего времени кровотечения в обеих группах было тоже аналогичным.

Раса

Преобладание аллелей CYP2С19, следствием которых является средний и плохой метаболизм CYP2С19, изменяется в зависимости от расы/этнической принадлежности (см.«Фармакогенетика»).Для оценки клинических последствий влияния генотипа этого CYP на клинический исход явлений в литературе имеются лишь ограниченные данные, полученные на азиатских популяциях.
Ацетилсалициловая кислота (АСК):

• Всасывание
  
  После всасывания АСК
• содержащаяся в Ко-Плавиксе
• гидролизуется до салициловой кислоты
• при этом пиковые концентрации салициловой кислоты в плазме измеряются в пределах 1 часа после введения
• так что через 1
• 5-3 часа после приема АСК в плазме практически не определяется

Распределение

АСК плохо связывается с плазменными протеинами, объём распределения невелик (10 л).Её метаболит, салициловая кислота, очень хорошо связывается с плазменными протеинами, но эта связь зависит от концентрации (нелинейная).При низких концентрациях (<100 µг/мл) приблизительно 90% салициловой кислоты связано с альбумином.Салициловая кислота хорошо распределяется по всем тканям и жидкостям организма, в т.ч.в центральной нервной системе, грудном молоке и тканях плода.Биотрансформация и выведение

АСК в составе Ко-Плавикса быстро подвергается гидролизу в плазме крови до салициловой кислоты с периодом полувыведения 0,3-0,4 часа для доз АСК 75-100 мг.Салициловая кислота в основном подвергается конъюгации в печени с образованием салицилуровой кислоты, фенольного и ацильного глюкуронидов, а также ряда других второстепенных метаболитов.Плазменный период полувыведения салициловой кислоты в Ко-Плавиксе составляет приблизительно 2 часа.Метаболизм салицилата является насыщаемым, его общий клиренс при высоких концентрациях салициловой кислоты в сыворотке снижается из-за ограниченной способности печени образовывать салицилуровую кислоту и фенольный глюкуронид.После приема токсических доз АСК (10-20 г) возможно увеличение плазменного периода полувыведения до 20 часов.При высоких дозах АСК выведение салициловой кислоты соответствует кинетике нулевого порядка (т.е.скорость выведения неизменна по отношению к плазменной концентрации) с периодом полувыведения от 6 часов и больше.Выведение почками неизменного активного вещества зависит от рН мочи.При повышении рН мочи выше 6,5 почечный клиренс свободного салицилата возрастает с <5% до >80%.После терапевтических доз приблизительно 10% обнаруживается в моче в виде салициловой кислоты, 75% - в виде салицилмочевой кислоты, 10% - фенольной и 5% - ацетилглюкуронидов салициловой кислоты.На основании фармакокинетических и метаболических свойств обоих соединений клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не ожидается.

Побочные действия

Жиі

- гематома

- мұрыннан қан кету

- асқазан-ішектен қан кету, диарея, іштің ауыруы, диспепсия

- теріге және тері асты тіндеріне қан құйылу (қанталаулар)

- тесілген жерден қан кету

Жиі емес

- тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия

- бассүйекішілік қан кету (бірнеше жағдайда, әсіресе, егде жастағы адамдарда өліммен аяқталуы мәлімделді), бас ауыру, парестезия, бас айналу, көзішілік қан құйылу (конъюнктивалық, окулярлы, ретинальді)

- асқазан мен 12 елі ішектің ойық жарасы, гастрит, құсу, жүрек айну, іш қату, метеоризм

- бөртпе, қышыну, теріге қан құйылу (пурпура)

- гематурия

- қан кету уақытының ұзаруы, нейтрофилдер санының кемуі, тромбоциттер санының кемуі

Сирек

- нейтропения, ауыр нейтропенияны қоса

- вертиго

- ретроперитонеальді қан кету

- гинекомастия

Өте сирек

- тромбоздық тромбоцитопениялық пурпура (ТТП), апластикалық анемия, панцитопения, агранулоцитоз, ауыр тромбоцитопения, жүре пайда болған А гемофилиясы, гранулоцитопения, анемия

- сарысу құю ауруы

- анафилактоидтық реакциялар

- елестеулер, сананың шатасуы

- дәм сезудің бұзылуы, агезия

- ауыр қан кету, операциялық жарадан қан кету

- артериялық қысымның төмендеуі (гипотензия)

- тыныс жолдарынан қан кету (қан түкіру, өкпеден қан кету), бронх түйілуі, интерстициальді пневмонит

- эозинофилиялық пневмония

- өліммен аяқталатын асқазан-ішектен және ретроперитонеальді (ішперде артындағы) қан кету, панкреатит

- колит (соның ішінде ойық жаралы немесе лимфоцитарлы)

- стоматит

- бауырдың жедел жеткіліксіздігі, бауырдың функционалдық сынамаларының қалып шегінен ауытқуы, гепатит, бауыр ферменттері деңгейінің жоғарылауы, бауыр функциясының бұзылуы, созылмалы гепатит

- буллёзді дерматит (уытты эпидермалық некролиз, Стивенс-Джонсон синдромы, көп формалы эритема), жедел жайылған экзантематозды пустулез (AGEP), ангионевроздық ісіну, дәрі себеп болатын аса жоғары сезімталдық синдромы, эозинофилиямен және жүйелік симптомдарымен дәрілік бөртпе (DRESS), эритематозды немесе эксфолиативті бөртпе, есекжем, экзема, жалпақ теміреткі

- қаңқа-бұлшықеттен қан кету (гемартроз), артрит, артралгиялар, миалгиялар

- гломерулонефрит, қанда креатинин деңгейінің жоғарылауы

- қызба, ісіну

Жиілігі белгісіз (АСҚ қатысты)

- АСҚ салдарынан болатын аллергиялық реакция тұрғысынан ұзақ уақыт қолдану кезіндегі өкпенің кардиогенді емес ісінуі

- колит (оның ішінде ойық жаралық немесе лимфоцитарлық)

- сүйек кемігінің жеткіліксіздігі, бицитопения

- глюкоза-6-фосфат-дегидрогеназа (Г6ФД) тапшылығы бар пациенттердегі гемолиздік анемия

- ацетисалицил қышқылы немесе клопидогрел салдарынан аллергиялық реакция жағдайындағы Коунис синдромы (вазоспазмдық аллергиялық стенокардия /аллергиялық миокард инфарктісі)

- анафилаксиялық шок**

- тағамдық аллергия симптомдарының күшеюі

- гипогликемия, подагра

- васкулит (Шенлейн-Генох ауруын қоса)

- естімей қалу және құлақтың шыңылдауы

- асқазан-ішек жолының жоғарғы бөлімдерінің зақымдану симптомдары (эзофагит, ойық жаралы эзофагит, тесілу, эрозиялық гастрит, эрозиялық дуоденит; гастродуоденальді ойық жара ауруы/тесілу, гастралгия), гастродуоденальді ойық жара/тесілу; асқазан-ішек жолының төменгі бөлімінің зақымдану симптомдары (жіңішке ішектің (жіңішке ішектің және мықын ішегінің) және жуан ішектің (жиекті ішектің және тік ішектің) ойық жараларыы, колиттері және тесілуі; АІЖ тарапынан болатын АСҚ қабылдаумен байланысты осындай реакциялар қан кетумен қатар жүруі немесе қатар жүрмеуі және ацетилсалицил қышқылының кез келген дозасында, сондай-ақ анамнезінде АІЖ тарапынан сақтандыру симптомдары немесе күрделі құбылыстары болатын немесе болмайтын пациенттерде туындауы мүмкін

- АСҚ салдарынан болатын аллергиялық реакция аясындағы жедел панкреатит

- ұзақ уақыт қолдану кезінде және ацетилсалицил қышқылын қабылдау салдарынан болатын жоғары сезімталдық реакциясы жағдайларында өкпенің кардиогендік емес ісінуі

- бауырдың зақымдануы, көбіне гепатоцеллюлярлы түрі, гепатит, бауыр ферменттерінің жоғарылауы, бауырдың функционалдық жағдайының биохимиялық көрсеткіштерінің қалып шегінен ауытқуы, созылмалы гепатит

- тұрақты бөртпе

- бүйрек жеткіліксіздігі, бүйрек функциясының жедел бұзылуы (әсіресе, бүйрек функциясының бұзылуы бұрыннан бар науқастарда, жүрек декомпенсациясы, нефриттік синдром немесе диуретиктермен қатарлас емдеу)

Белгісіз (клопидогрелге қатысты)

- тиенопиридиндер (мысалы, тиклопидин, празугрел) арасындағы дәрілік аса жоғары сезімталдықтың айқаспалы реакциясы, әсіресе, DRA4 адам лейкоцитарлық антигенінің HLA қосалқы типі бар пациенттерде ауыр гипогликемияға әкелуі мүмкін аутоиммундық инсулин синдромы (жапондықтарда жиі кездеседі).



Кровотечение является самой частой нежелательной реакцией, которая сообщалась главным образом, в первый месяц лечения. Нежелательные реакции, возникавшие при монотерапии клопидогрелом, монотерапии АСК, комбинации АСК с клопидогрелом во время клинических исследований, или реакции, которые были заявлены спонтанно, указаны ниже. Их частота описывается с использованием следующих условных обозначений:

• частые (? 1/100 до <
• 1/10), нечастые (? 1/1.000 до <
• 1/100), редкие (? 1/10.000 до <
• 1/1.000), очень редкие (<
• 1/10.000), неизвестно (нельзя определить на основании имеющихся данных)

Внутри каждого класса систем органов нежелательные реакции указаны в порядке убывания их серьёзности.

Часто

- гематома

- носовое кровотечение

- желудочно-кишечное кровотечение, диарея, боли в животе, диспепсия

- кровоизлияние в кожу и подкожные ткани (кровоподтеки)

- кровотечение из места прокола

Нечасто

- тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия

- внутричерепное кровотечение (в нескольких случаях сообщалось о летальном исходе), головная боль, парестезия, головокружение, внутриглазное кровоизлияние (конъюнктивальное, окулярное, ретинальное)

- язва желудка и 12-перстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм

- сыпь, зуд, пурпура

- гематурия

- удлинение времени кровотечения, снижение числа нейтрофилов, снижение числа тромбоцитов

Редко

- нейтропения, включая тяжёлую нейтропению

- вертиго

- ретроперитонеальное кровотечение

Очень редко

- тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) (см.«Особые указания»), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжёлая тромбоцитопения, приобретенная гемофилия А, гранулоцитопения, анемия

- сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции

- галлюцинации, спутанность сознания

- нарушение вкусовых ощущений

- тяжелое кровотечение, кровотечение из операционной раны

- васкулит, гипотензия

- кровотечения дыхательной системы (кровохарканье, лёгочное кровотечение, бронхоспазм, интерстициальный пневмонит)

- эозинофильная пневмония

- желудочно-кишечное и ретроперитонеальное кровотечение с летальным ис-ходом, панкреатит

- колит (в т.ч.язвенный или лимфоцитарный)

- стоматит

- острая печеночная недостаточность, отклонение от нормы функциональных проб печени

- буллёзный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Сти-венса-Джонсона, многоформная эритема), ангионевротический отек, лекарственно-обусловленный синдром гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), эритематозная сыпь или эксфолиативная, крапивница, экзема, плоский лишай

- скелетно-мышечное кровотечение (гемартроз), артрит, артралгии, миалгии

- гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови

- лихорадка

Частота неизвестна (из опубликованных данных по АСК)

- анафилактический шок, перекрестная реакция лекарственной гиперчувствительности между тиенопиридинами (например, тиклопидин, празугрел) (см.«Особые указания»), усиление симптомов пищевой аллергии

- гипогликемия, подагра (см.«Особые указания»)

- потеря слуха или звон в ушах

- нарушения со стороны верхнего отдела желудочно-кишечного тракта (эзофагит, язвенный эзофагит, перфорация, эрозивный гастрит, эрозивный дуоденит; гастродуоденальная язвенная болезнь/перфорация) гастродуоденальная язва/перфорация; нарушения со стороны нижнего отдела желудочно-кишечного тракта (небольшие [тонкая и подвздошная кишка] и большие [толстая и прямая кишка] язвы кишечника, колит и перфорация кишечника; симптомы со стороны верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, такие как гастралгия (см.«Особые указания»)

- некардиогенный отек легких при длительном применении и в условиях реакции повышенной чувствительности вследствие приема ацетилсалициловой кислоты

- такие реакции со стороны ЖКТ, связанные с приемом АСК, могут сопровождаться или не сопровождаться кровотечением и возникать при любой дозировке ацетилсалициловой кислоты, а также у пациентов, имеющих или не имеющих предупреждающие симптомы или серьезные явления со стороны ЖКТ в анамнезе

- поражение печени, преимущественно гепатоцеллюлярное, гепатит, повышение ферментов печени,

- острое нарушение почечной функции (особенно у больных с существующим нарушением функции почек, сердечная декомпенсация, нефритический синд-ром или сопутствующее лечение диуретиками)

Сообщение подозреваемых побочных реакций

Важно сообщение подозреваемых побочных реакций после регистрации лекарственного средства.Это позволяет вести непрерывный мониторинг баланса пользы/риска лекарственного средства.Работников здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Особенности продажи

рецептурные

Особые условия

Қан кетулер және гематологиялық бұзылулар

Емделу кезінде қан кету және гематологиялық жағымсыз реакциялар қаупіне байланысты, қан кетуді көрсететін клиникалық симптомдар пайда болғанда кейінгі қалдырмай қан талдауын жасау және/немесе басқа да тиісті талдаулар жасау қажет (4.8-бөлімді қараңыз). Ко-Плавикс екі еселенген антитромбоцитарлық дәрі ретінде жарақаттан, хирургиялық операциядан кейін немесе басқа патологиялық жай-күйлерде қан кетудің күшею қаупіне бейім науқастарда, сондай-ақ ЦОГ-2 тежегіштерін, гепарин, IIb/IIIа гликопротеин тежегіштерін, серотонинді кері қармайтын селективті тежегіштерді (СКҚСТ), СҮР2С19 күшті индукторларын, тромболитиктерді немесе пентоксифиллин сияқты қан кету қаупімен байланысты басқа дәрілік препараттарды қоса, басқа ҚҚСД-мен ем жүргізілетін науқастарда сақтықпен қолданылу керек. Науқастарды, әсіресе, емдеудің алғашқы апталарында және/немесе жүрекке инвазиялық емшаралар жасаудан немесе хирургиялық араласудан кейін, жасырын қан кетуді қоса, қан кетудің кез келген белгілері тұрғысынан мұқият қадағалау қажет. Ко-Плавикс ішуге арналған антикоагулянттармен бірге қолдануға ұсынылмайды, өйткені бұл қан кету қарқынын күшейтуі мүмкін.

Кез келген жоспарланған хирургиялық араласулардың және кез келген жаңа дәрілік препаратты қабылдаудың алдында науқастар өздерінің Ко-Плавикс қабылдап жүргенін дәрігерлер мен стоматологтарға ескерту керек. Егер элективті операция мәселесі қаралатын болса, екі еселенген антитромбоцитарлық емнің қажеттілігі жөніндегі мәселеге көңіл бөлу және бір антитромбоцитарлық агентті қолдану мүмкіндігін қарастыру керек. Егер науқас антитромбоцитарлық емді уақытша тоқтату керек болса, Ко-Плавикс қабылдауды операциядан 7 күн бұрын тоқтату керек.

Ко-Плавикс қан кету уақытын ұзартады және қан кетудің (әсіресе, асқазан-ішектік және көзішілік) дамуына бейімдейтін зақымданулары бар науқастарда абайлап қолданылуы тиіс.

Сонымен қатар, пациенттерді қан кетуді тоқтату үшін әдеттегіден де көбірек уақыт қажет болуы мүмкін екенінен және әдеттен тыс кез келген қан кету (шоғырлануы немесе ұзақтығы бойынша) туралы өз емдеуші дәрігеріне мәлімдеу керектігінен хабарландыру керек.

Тромбоздық тромбоцитопениялық пурпура (ТТП)

Клопидогрел қолданудан кейін өте сирек, ал кейде ұзаққа созылмайтын экспозициядан кейін тромбоздық тромбоцитопениялық пурпура (ТТП) жағдайлары тіркелді. Ол неврологиялық бұзылыстармен, бүйрек дисфункциясымен немесе қызбамен қатар жүретін тромбоцитопениямен және микроангиопатиялық гемолиздік анемиямен сипатталады. ТТП, плазмаферезді қоса, шұғыл емдеуді талап ететін өлім қаупі зор жай-күй болып табылады.

Жүре пайда болған гемофилия

Клопидогрел қабылдаудан кейін жүре пайда болған гемофилияның даму жағдайлары хабарланды. Қан кетумен немесе онсыз ішінара белсендірілген тромбопластин уақытының (ІБТУ) оқшау ұзаруы расталған жағдайларда жүре пайда болған гемофилияны жоққа шығару керек. Жүре пайда болған гемофилия диагнозы расталған пациенттер мамандардың қадағалауында болуы және емделуі тиіс, ал клопидогрел қабылдауды тоқтату керек.

Таяудағы өткінші ишемиялық ұстама немесе инсульт

Қайталанатын ишемиялық оқиғалар қаупінің жоғарылауымен таяуда өткінші ишемиялық ұстамасы болған немесе инсульт алған науқастарда АСҚ мен клопидогрел біріктірілімінің қатты қан кетулердің дамуын арттыратыны көрсетілді. Демек, біріктірілімнің жағымды әсері дәлелденген клиникалық жай-күйлерді қоспағанда, ондай біріктірілімді сақтықпен қолдану керек.

Р450 2С19 цитохромы (CYP2С19)

Фармакогенетикасы:

• CYP2C19 баяу метаболизаторлары бар пациенттерде клопидогрел ұсынылған дозаларда қолданылғанда белсенді метаболитті аз түзеді және тромбоциттер функциясына әсері азаяды

Пациенттің CYP2C19 генотипін анықтауға арналған тестілер бар.

Клопидогрел CYP2C19 арқасында бір жағынан өзінің белсенді метаболитіне дейін метаболизденетіндіктен, осы ферменттің белсенділігін бәсеңдететін дәрілік препараттарды қолдану, күтілетіндей, клопидогрелдің белсенді метаболитінің деңгейінің төмендеуіне әкеледі.Осы өзара әрекеттесудің клиникалық мәні нақты белгілі емес.Сақтандыру мақсатында, күшті немесе орташа CYP2C19 тежегіштерінің бір мезгілде қолданылуын мақұлдауға болмайды (CYP2C19 тежегіштерінің тізімі).

CYP2C19 белсенділігін индукциялайтын дәрілік заттарды пайдалану клопидогрелдің белсенді метаболиті деңгейінің жоғарылауына әкеледі және қан кету қаупін арттыруы мүмкін деп күтілуде.Сақтық шарасы ретінде күшті CYP2C19 индукторларын бір мезгілде қолдану ұсынылмайды.

CYP2C8 субстраттары:

• клопидогрелді CYP2C8 субстратымен бір мезгілде қабылдағанда сақ болу қажет

Тиенопиридиндер арасындағы айқаспалы реакциялар

Тиенопиридиндерге айқаспалы қайта белсенділіктің дамуы жөніндегі мәлімдемелерге байланысты, пациенттердің анамнезінде тиенопиридиндерге (мысалы, клопидогрел, тиклопидин, прасугрел) жоғары сезімталдықтың бар-жоғын бағалау қажет (4.8-бөлімді қараңыз).Тиенопиридиндер бөртпе, ангионевроздық ісіну сияқты жеңілден ауыр дәрежеге дейінгі аллергиялық реакциялардың немесе тромбоцитопения мен нейтропения сияқты гематологиялық айқаспалы реакциялардың дамуына себеп болуы мүмкін.Анамнезінде тиенопиридиндердің біріне аллергиялық реакция және/немесе гематологиялық реакция көрініс берген пациенттерде басқа тиенопиридиндерге дәл осындай немесе басқа реакцияның даму қаупі жоғары болуы мүмкін.Тиенопиридиндерге белгілі аллергиялық реакциясы бар пациенттерде жоғары сезімталдық белгілеріне мониторинг өткізу ұсынылады.

АСҚ бар болғандықтан сақтық шарасын қадағалау қажет болады

- анамнезінде демікпе немесе аллергиялық аурулары бар пациенттерде, оларда аса жоғары сезімталдықтың жоғары даму қаупінің болуына байланысты

- подаградан зардап шегіп жүрген пациенттерде, АСҚ төмен дозалары уреаттар концентрациясын арттыратындықтан

- 18 жасқа толмаған балаларда АСҚ және Рейе синдромы арасында байланыс болуы мүмкін.Рейе синдромы - бұл өліммен аяқталуға әкелуі мүмкін өте сирек ауру.
- препарат гемолиз қаупіне орай глюкоза-6-фосфатдегидрогенеза (Г6ФД) жеткіліксіздігі бар пациенттерде дәрігердің қатаң қадағалауымен қабылдануы тиіс.
- алкоголь АСҚ-мен бірге қолданылғанда асқазан-ішек бұзылуларының және қан кету қаупін арттыруы мүмкін.Пациенттер клопидогрел мен ацетилсалицил қышқылын алкогольмен бір мезгілде қабылдағанда, әсіресе, алкоголь тұтыну созылмалы немесе шамадан тыс сипатта болса, асқазан-ішек бұзылулары және құсу қаупі туралы дәрігермен кеңесу керек.
Асқазан-ішек (АІ) бұзылулары

Ко-Плавикс препаратын пептидтік ойық жарасы немесе асқазан-ішектен қан кету болған немесе анамнезінде АІЖ жоғарғы бөлімдері тарапынан болымсыз симптомдары бар науқастарда сақтықпен тағайындау керек, өйткені олар асқазаннан қан кетуге әкелу мүмкіндігі бар асқазанның шырышты қабығының ойық жаралануына себеп болуы мүмкін.Жағымсыз асқазан-ішек реакциялары, оның ішінде асқазан ауыруы, қыжыл, жүрек айну, құсу және АІ қан кетуі болуы мүмкін.АІЖ тарапынан диспепсия сияқты мардымсыз симптомдар жиі кездеседі және емнің кез келген сәтінде туындауы мүмкін.Тіпті анамнезінде АІ симптомдары болмаған жағдайдың өзінде, емдеуші дәрігерлер АІ ойық жарасы және қан кету белгілеріне қатысты қырағылық таныту керек.Науқастарға АІЖ тарапынан болатын жағымсыз реакциялардың белгілері мен симптомдары туралы және олар туындаған жағдайда қолға алу керек әрекеттер туралы баяндап берген дұрыс.

Бір мезгілде никорандил және, АСҚ мен ацетилcалицилат лизинді қоса, ҚҚСП қабылдап жүрген пациенттерде АІЖ ойық жараларының түзілуі мен тесілуі және асқазан-ішектен қан кету сияқты ауыр асқынулардың жоғары даму қаупі бар.

Қосымша заттар

Ко-Плавикс құрамында лактоза бар.Бұл препаратты сирек тұқым қуалайтын галактоза жақпаушылығының кінәраттары, Лапп лактаза тапшылығы немесе глюкоза-галактоза мальабсорбциясы синдромы бар пациенттерге қабылдауға болмайды.
Ко-Плавикс құрамында асқазан бұзылысын және диареяны туғызуы мүмкін гидрогенделген майсана майы да бар.



Кровотечения и гематологические нарушения

В связи с риском кровотечения и гематологических нежелательных реакций во время лечения при появлении клинических симптомов, указывающих на кровотечение, необходимо безотлагательно сделать анализ картины крови и /или другие соответствующие анализы (см.«Побочные явления»).Ко-Плавикс? как двойное антитромбоцитарное средство, следует применять с осторожностью у больных, подверженных риску усиленного кровотечения после травмы, хирургической операции или при других патологических состояниях, а также у больных, которым проводится лечение другими НПВС, включая ингибиторы ЦОГ-2, гепарин, ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или тромболитики.Необходимо тщательно наблюдать за больными на предмет любых признаков кровотечения, включая скрытые кровотечения, особенно, в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце или хирургического вмешательства.Не рекомендуется совместное применение Ко-Плавикса с оральными антикоагулянтами, так как это может усилить интенсивность кровотечения (см.«Лекарственные взаимодействия»).
Перед любой запланированной хирургической операцией и приёмом любого нового лекарственного препарата больным следует предупредить врачей и стоматологов о том, что они принимают Ко-Плавикс?.Если рассматривается вопрос об элективной операции, следует уделить внимание вопросу о необходимости двойной антитромбоцитарной терапии и рассмотреть возможность применения одного антитромбоцитарного агента.Если больному нужно временно прекратить антитромбоцитарную терапию, приём Ко-Плавикса следует прекращать за 7 дней до операции.
Ко-Плавикс? удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у больных с поражениями, предрасполагающими к развитию кровотечения (особенно, желудочно-кишечному и внутриглазному).
Следует также сказать больным, что для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, чем обычно, и что им следует сообщить своему лечащему врачу о любом необычном (по локализации или продолжительности) кровотечении.
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)

Очень редко, после применения клопидогрела, а иногда после непродолжительной экспозиции, были зарегистрированы случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП).Она характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, которые сопровождаются или неврологическими расстройствами, дисфункцией почек, или же лихорадкой.ТТП является потенциально смертельным состоянием, требующим незамедлительного лечения, включая плазмаферез.
Приобретенная гемофилия

Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после приема клопидогрела.В случаях подтвержденного изолированного удлинения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) с кровотечением или без него следует исключить приобретенную гемофилию.Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под наблюдением и лечением специалистов, а прием клопидогрела следует прекратить.
Недавний преходящий ишемический приступ или инсульт

Было показано, что у больных с недавно перенесённым преходящим ишемическим приступом или инсультом, с повышенным риском повторных ишемических событий, комбинация АСК и клопидогрела увеличивает развитие сильных кровотечений.Следовательно, применять такую комбинацию нужно с осторожностью, за исключением клинических состояний, при которых был доказан благотворный эффект комбинации.
Цитохром Р450 2С19 (CYP2С19)

Фармакогенетика:

• у пациентов с CYP2C19 медленными метаболизаторами
• при применении клопидогрела в рекомендованных дозах образуется меньше активного метаболита и уменьшается эффект на функцию тромбоцитов.Существуют тесты для определения CYP2C19 генотипа пациента

Так как клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита отчасти благодаря CYP2C19, применение лекарственных препаратов, которые подавляют активность этого фермента, приведет, как ожидается, к сниженным уровням активного метаболита клопидогрела.Клиническая значимость этого взаимодействия точно неизвестна.В целях предосторожности, не следует одобрять одновременное применение сильных или умеренных CYP2C19 ингибиторов (перечень CYP2C19 ингибиторов см.«Лекарственные взаимодействия» и «Фармакокинетика»).Перекрестные реакции среди тиенопиридинов

В связи с сообщениями о развитии перекрестной реактивности среди тиенопиридинов, пациентов необходимо обследовать на наличие в анамнезе повышенной чувствительности к тиенопиридинам (например, клопидогрел, тиклопидин, празугрел) (см.«Побочные деййствия»).Тиенопиридины могут стать причиной развития аллергических реакций от легкой до тяжелой степени, таких как сыпь, ангионевротический отек или гематологические перекрестные реакции как тромбоцитопения и нейтропения.Пациенты, у которых в анамнезе проявлялась аллергическая реакция и/или гематологическая реакция к одному из тиенопиридинов могут иметь повышенный риск развития такой же или другой реакции к другим тиенопиридинам.У пациентов с известной аллергической реакцией к тиенопиридинам рекомендуется вести мониторинг признаков повышенной чувствительности.Соблюдение осторожности требуется вследствие наличия АСК

- у больных с астмой или аллергическими заболеваниями в анамнезе, в связи с тем, что у них имеется повышенный риск развития гиперчувствительности

- у больных, страдающих подагрой, так как низкие дозы АСК повышают концентрацию уреатов

- у детей младше 18 лет возможна связь между АСК и синдромом Рейе.Синдром Рейе – это очень редкое заболевание, которое может приводить к летальному исходу.Желудочно-кишечные (ЖК) нарушения

Ко-Плавикс? следует назначать с осторожностью у больных с пептической язвой или желудочно-кишечным кровотечением, или же с незначительными симптомами со стороны верхних отделов ЖКТ в анамнезе, так как они могут быть обусловлены изъязвлением слизистой оболочки желудка, которое может привести к желудочному кровотечению.Возможны нежелательные желудочно-кишечные реакции, в том числе боль в желудке, изжога, тошнота, рвота и ЖК кровотечение.Незначительные симптомы со стороны ЖКТ, такие как диспепсия, встречаются часто и могут возникнуть в любой момент терапии.Даже в случае отсутствия в анамнезе ЖК симптомов, лечащим врачам следует проявлять бдительность в отношении признаков ЖК язв и кровотечения.Следует рассказать больным о признаках и симптомах нежелательных реакций со стороны ЖКТ и о действиях, которые следует предпринять в случае их возникновения (см.«Побочные действия»).Вспомогательные вещества

Ко-Плавикс? содержит лактозу.Этот препарат не следует принимать больным с редкими наследственными проблемами переносимости галактозы, с дефицитом лактазы Лаппа или с синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.
Этот лекарственный препарат содержит также гидрогенизированное касторовое масло, которое может вызвать расстройство желудка и диарею.
Беременность

Клинических данных о воздействии Ко-плавиксом во время беременности нет.Не следует применять Ко-плавикс? в первые два триместра беременности, если клиническое состояние женщины не требует лечения клопидогрелом/АСК.Вследствие наличия АСК в составе препарата Ко-плавикс? противопоказан в третьем триместре беременности.Клопидогрел:

• Ввиду отсутствия клинических данных о воздействии клопидогрела во время беременности, в качестве меры предосторожности желательно не принимать клопидогрел во период беременности.В доклинических исследованиях не выявлено прямых или косвенных неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное/фетальное развитие, роды или постнатальное развитие.АСК:
  
  Низкие дозы (до 100 мг/сут):
  
  В ходе клинических исследований было установлено, что дозы до 100 мг/сут, ограниченно применяемые в акушерстве и требующие специализированного мониторинга, являются безопасными.Дозы 100-500 мг/сут:
  
  Клинический опыт применения доз от 100 мг/сут до 500 мг/сут ограничен.В связи с этим к данному диапазону доз применимы рекомендации, приведенные выше и для доз от 500 мг/сут ниже.Дозы 500 мг/сут и выше:
  
  Подавление синтеза простагландинов может негативно влиять на беременность и/или на развитие эмбриона/плода.Данные эпидемиологических исследований указывают на повышение риска выкидышей, развития пороков сердца и гастрошизиса после применения ингибиторов синтеза простагландинов на ранних сроках беременности.Абсолютный риск развития кардиоваскулярных пороков увеличивался с менее 1% до приблизительно 1,5%.Считается, что риск увеличивается с увеличением дозы и продолжительности лечения.Доклинические исследования показали, что назначение ингибиторов синтеза простагландина приводил к репродуктивной токсичности.Ацетилсалициловую кислоту не следует принимать до 24 недели аменореи (5-й месяц беременности) без крайней необходимости.Женщине, планирующей беременность, или на сроке до 24 недель аменореи (5-й месяц беременности) следует назначать ацетилсалициловую кислоту в максимально низкой дозировке на максимально краткий период лечения.С начала шестого месяца беременности все ингибиторы синтеза простагландинов могут привести к следующим побочным эффектам:
  
  - у плода:
  
  - сердечно-легочная токсичность (преждевременное закрытие артериального протока и легочная гипертензия)
• - почечная дисфункция, которая может развиться в почечную недостаточность с олигогидроамниозом
• - к концу беременности у матери и новорожденного:
  
  - возможное увеличение времени кровотечения, т.к.антиагрегантный эффект может наблюдаться даже при малых дозах
• - ингибирование сократительной деятельности матки, что может приводить к запоздалым или затяжным родам

Лактация

Неизвестно, выделяется ли клопидогрел в грудное молоко у человека.Данные доклинических исследований свидетельствуют о выделении клопидогрела в грудное молоко.Известно, что АСК выводится в грудное молоко в ограниченных количествах.Во время лечения Ко-Плавиксом следует прекратить грудное вскармливание.Фертильность

Данных о фертильности в связи с применением Ко-Плавикса нет.В доклининических исследованиях не доказано, что клопидогрел влияет на фертильность.Неизвестно, влияет ли АСК на фертильность.Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Ко-Плавикс? не влияет или же оказывает несущественное влияние на способность управлять автомобилем и рабочими механизмами.

Показания

Клопидогрел де, ацетилсалицил қышқылын да (АСҚ) алып жүрген ересек пациенттердегі атеротромбоздық оқиғалардың екіншілік профилактикасы. Ко-Плавикс емдеуді жалғастыру үшін өзінің құрамына кіретін белсенді заттардың бекітілген дозаларымен біріктірілген дәрілік препарат болып табылады:

• - ST сегментінің көтерілуінсіз жедел ағымды коронарлық синдром (тұрақсыз стенокардия немесе Q тісшесінсіз миокард инфарктісі)
• тері арқылы коронарлық араласу барысында стенттеу жүргізілген пациенттерді қоса
  
  - дәрі-дәрмекпен емделіп жүрген және тромболитикалық ем жүргізуге болатын ST сегментінің көтерілуімен жедел миокард инфарктісі бар пациенттерде

Вторичная профилактика атеротромботических событий у взрослых пациентов, уже получающих и клопидогрел, и ацетилсалициловую кислоту (АСК).

Ко-Плавикс является комбинированным лекарственным препаратом с фиксированными дозами входящих в него активных веществ для продолжения лечения:

• - острого коронарного синдрома без подъёма сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q)
• включая пациентов
• подвергающихся стентированию в ходе чрескожного коронарного вмешательства
  
  - у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST
• находящихся на медикаментозном лечении и подходящих для проведения тромболитической терапии

Противопоказания

Дәрілік препараттың екі компонентінің де болуына байланысты, Ко-Плавикс келесі жағдайларда қарсы көрсетілімді:

• - белсенді заттарға немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық
  
  - бауыр функциясының ауыр бұзылуы
  
  - белсенді патологиялық қан кету
• мысалы
• пептидтік ойық жарадан немесе бассүйекішілік қан құйылу

Бұдан бөлек, АСҚ болуына байланысты, препарат келесі жағдайларда қарсы көрсетілімді:

• - қабынуға қарсы стероидты емес дәрілерге (ҚҚСД) жоғары сезімталдық және демікпе, ринит синдромы және мұрын полиптері
  
  - АСҚ қолдану аса жоғары сезімталдықтың ауыр реакцияларын туғызуы мүмкін бұрыннан бар мастоцитоз (қан кернеумен болатын айналымдық шокты, гипотензия, тахикардия және құсуды қоса)
  
  - бүйрек функциясының ауыр бұзылуы (креатинин клиренсі <
• 30 мл/мин)
  
  - жүктіліктің үшінші триместрі
  
  - 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдер
  
  
  
  В связи с присутствием обоих компонентов лекарственного препарата Ко-Плавикс противопоказан в следующих случаях:
  
  - повышенная чувствительность к активным веществам или к любому из вспомогательных веществ
  
  - тяжёлое нарушение печеночной функции
  
  - острое патологическое кровотечение, например, из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние
  
  Кроме того, в связи с присутствием АСК препарат противопоказан в следующих случаях:
  
  - повышенная чувствительность к нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС) и синдром астмы, ринита и носовые полипы
  
  - тяжёлое нарушение почечной функции
  
  - третий триместр беременности (см.«Особые указания»)

Лекарственное взаимодействие

Пероральные антикоагулянты:

• совместное применение Ко-Плавикса с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется
• так как оно может усилить кровотечение (см

«Особые указания»).Хотя прием клопидогрела в дозе 75 мг в сутки не оказывал влияния на фармакокинетику S-варфарина или МНО (международное нормализованное отношение) у пациентов, получающих длительную терапию варфарином, одновременный прием клопидогрела с варфарином повышает риск кровотечения из-за самостоятельных эффектов на гемостаз обоих препаратов.

Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа:

• Ко-Плавикс? следует применять с осторожностью у больных
• получающих одновременно ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа (см.«Особые указания»)

Гепарин:

• в клинических исследованиях
• проведенных с участием здоровых добровольцев клопидогрел не повлек за собой необходимости в изменении дозы или изменения эффекта гепарина на коагуляцию.Одновременное применение гепарина не влияло на подавление агрегации тромбоцитов
• обусловленное клопидогрелем.Между Ко-Плавиксом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие
• ведущее к повышенному риску кровотечения.Следовательно
• одновременное применение этих препаратов требует осторожности (см.«Особые указания»)

Тромболитические средства:

• безопасность одновременного назначения клопидогрела
• фибрин специфических или фибрин неспецифических тромболитических средств и гепаринов была оценена у пациентов с острым инфарктом миокарда.Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той
• что наблюдалась при совместном применении тромболитических средств и гепарина с АСК (см.«Побочные действия»).Безопасность приёма Ко-Плавикса одновременно с другими тромболитическими средствами официально не установлена
• поэтому необходимо проявлять осторожность (см.«Особые указания»).НПВС (нестероидные противовоспалительные средства): в клинических исследованиях
• проведенных с участием здоровых добровольцев
• совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ.Следовательно
• одновременный прием НПВС
• в том числе ингибиторов ЦОГ-2
• не рекомендуется (см.«Особые указания»).Экспериментальные данные свидетельствуют о том
• что ибупрофен может подавлять эффект низкой дозы аспирина
• оказываемый на агрегацию тромбоцитов
• когда они применяются одновременно.Тем не менее
• ограниченность этих данных и неопределённость в отношении экстраполяции данных ex vivo на клиническую ситуацию означают
• что нельзя сделать достоверных выводов в отношении регулярного применения ибупрофена
• поэтому эпизодическое применение ибупрофена считается клинически не значимым (см.«Фармакодинамика»).СИОЗ (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина): поскольку СИОЗ влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск кровотечений их совместное назначение с клопидогрелом требует осторожности.Другая одновременная с клопидогрелем терапия: поскольку клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита отчасти благодаря CYP2C19
• применение лекарственных препаратов
• которые подавляют активность этого фермента
• приведёт
• как ожидается
• к сниженным концентрациям активного метаболита клопидогрела.Клиническая значимость этого взаимодействия точно неизвестна.В целях предосторожности
• не следует одобрять одновременное применение сильных или умеренных CYP2C19 ингибиторов (см.«Особые указания» и «Фармакологические свойства»).К лекарственным препаратам
• которые подавляют CYP2C19
• относятся омепразол и эзомепразол
• флувоксамин
• флуоксетин
• моклобемид
• вориконазол
• флуконазол
• тиклопидин
• ципрофлоксацин
• циметидин
• карбамазепин
• окскарбазепин и хлорамфеникол.Ингибиторы протоновой помпы: назначение 80 мг омепразола один раз в сутки в одно и тоже время с клопидогрелем или с 12 часовым промежутком между назначением двух лекарственных средств снизил продолжительность действия активного метаболита на 45% (нагрузочная доза) и 40% (поддерживающая доза).Снижение было связано с 39% (нагрузочная доза) и 21% (поддерживающая доза) подавлением агрегации тромбоцитов.Вероятно
• эзомепразол даст такое же взаимодействие с клопидогрелем.В обоих наблюдательных и клинических исследованиях сообщались противоречивые данные по клиническим результатам этого фармакокинетического/фармакодинамического взаимодействия в период значительных кардиоваскулярных событий.В целях предосторожности
• не следует одобрять одновременный прием омепразола или эзомепразола (см.«Особые указания»).Менее выраженное снижение длительности действия метаболита наблюдалось с пантопразолом или ланзопразолом.Плазменные концентрации активного метаболита были снижены на 20% (нагрузочная доза) и 14% (поддерживающая доза) во время одновременного лечения раз в сутки пантопразолом 80 мг.Это было связано со снижением подавления среднего значения агрегации тромбоцитов на 15% и 11%
• соответственно.Эти результаты указывают на то
• что
• клопидогрел может быть назначен с пантопразолом.Нет доказательств того
• что другие лекарственные препараты
• которые уменьшают содержание желудочной кислоты
• такие как Н2-блокаторы (за исключением циметидина
• который является CYP2C19 ингибитором) или антациды
• влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрела.Другие лекарственные средства: был проведен ряд других клинических исследований с клопидогрелом и другими одновременно назначаемыми препаратами с целью изучения возможного фармакодинамического и фармакокинетического (ФК) взаимодействия.Клинически значимых фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось
• когда клопидогрел назначался одновременно с атенололом
• нифедипином или в их комбинации.Кроме того
• на фармакодинамическую активность клопидогрела не оказывало значительного влияния одновременное применение фенобарбитала или эстрогена.Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не изменялись при совместном применении их с клопидогрелем.Антациды не изменили степень абсорбции клопидогрела.Согласно данным из исследования CAPRIE
• фенитоин и толбутамид
• которые метаболизируются с помощью CYP2C9 можно с уверенностью применять с клопидогрелем.Другая одновременная терапия с АСК: сообщалось о взаимодействиях АСК со следующими лекарственными препаратами:
  
  - урикозурические средства (бензбромарон
• пробеницид
• сульфинпиразон): необходимо соблюдать осторожность
• потому что АСК может подавлять эффект урикозурических средств путём конкурентного выведения мочевой кислоты.- метотрексат: из-за наличия АСК метотрексат
• применяемый в дозах выше 20 мг/неделю
• следует использовать с осторожностью при приёме Ко-Плавикса
• так как последний может снижать почечный клиренс метотрексата
• что может привести к токсическому воздействию на костный мозг.- другие взаимодействия с АСК: были также зарегистрированы взаимодействия со следующими лекарственными препаратами в случае высоких (противовоспалительных) доз АСК: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)
• ацетазоламид
• антиконвульсанты (фенитоин и вальпроевая кислота)
• ?-блокаторы
• мочегонные и оральные гипогликемические средства

Другие взаимодействия с Ко-Плавиксом:

• более 30 000 пациентов принимали участие в клинических исследованиях клопидогрела в комбинации АСК в поддерживающих дозах ?325 мг и получали множество сопутствующих лекарственных препаратов
• включая диуретики
• ?-блокаторы
• ингибиторы АПФ
• антагонисты кальция
• гиполипидемические средства
• коронарные вазодилататоры
• антидиабетические средства (в т.ч.инсулин)
• противоэпилептические средства и антагонисты GPIIb/IIIa не имеет существенных с клинической точки зрения нежелательных взаимодействий.Кроме специальной информации о лекарственных взаимодействиях
• приведённой выше
• исследований по изучению взаимодействий Ко-Плавикса с некоторыми лекарственными средствами
• часто назначаемыми больным с атеротромботическим заболеванием
• не проводились