КОРАКСАН 0,005 N56 ТАБЛ

Лекарственная форма

Қабықпен қапталған таблеткалар 5 мг



Таблетки, покрытые оболочкой 5 мг

Состав

активное вещество – ивабрадин 5 мг (эквивалентно 5,390 мг ивабрадина гидрохлорида соответственно),

вспомогательные вещества:

• лактозы моногидрат
• магния стеарат
• крахмал кукурузный
• мальтодекстрин
• кремния диоксид безводный
• пленочная оболочка: глицерин
• гипромеллоза
• железа оксид желтый Е172
• железа оксид красный Е172
• макрогол 6000
• магния стеарат
• титана диоксид Е171

Описание

Кораксан – брадикардический препарат, избирательно и специфически ингибирующий канал If водителя сердечного ритма, который играет основную роль при спонтанной диастолической деполяризации клеток синусно-предсердного узла и регулирует частоту сердечных сокращений. Воздействие на сердце заключается в специфическом действии на синусный узел. Препарат не влияет на время внутрипредсердного, атриовентрикулярного или внутрижелудочкового проведения, на сократительную активность миокарда (без отрицательного инотропного действия) и на желудочковую реполяризацию.

Основным фармакодинамическим свойством ивабрадина у человека является специфическое, дозозависимое снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС). Анализ снижения ЧСС при дозах, превышающих 20мг 2 раза в день, указывает на тенденцию к наступлению эффекта плато, что сокращает риск наступления тяжелой брадикардии (менее 40 уд/мин). При приеме рекомендуемых доз уменьшение ЧСС в состоянии покоя и физической нагрузки составляет приблизительно 10 уд/мин. Это ведет к снижению нагрузки на сердце и потребления кислорода миокардом.

Кораксан может также взаимодействовать с каналом Ih сетчатки, который во многом сходен с каналом If. Он участвует во временной разрешающей способности зрительной системы, так как сокращает реакцию сетчатки на стимулирование ярким светом. В определенных обстоятельствах (например, быстрые изменения освещенности) Кораксан? частично ингибирует электрический импульс Ih, что иногда у некоторых пациентов приводит к возникновению световых ощущений (фосфенов), которые описываются как кратковременное ощущение повышенной яркости в ограниченной части поля зрения.

Эффективность препарата в дозе 5 мг 2 раза в день проявляется в течение 3-4 недель после начала лечения. Эффективность была подтверждена и для дозы 7,5 мг два раза в сутки. При самой низкой активности препарата общая продолжительность физической нагрузки увеличивается примерно на 1 минуту после одного месяца приема дозировки 5 мг 2 раза в день; последующее увеличение почти на 25 секунд происходит после дополнительного трехмесячного периода с форсированным титрованием до 7,5 мг 2 раза в день. Эффективность дозировок 5 и 7,5 мг при приеме 2 раза в день наблюдается по параметрам тестирования с физической нагрузкой (общая продолжительность нагрузки, время до наступления ограниченной стенокардии, время до наступления стенокардии и время до появления депрессии сегмента ST на 1 мм). Эта эффективность сопровождается снижением частоты приступов стенокардии приблизительно на 70%. При приеме препарата 2 раза в день обеспечивается равномерная эффективность действия в течение 24 часов.

При приеме Кораксана? в комбинации с атенололом 50 мг 1 раз в день отмечается дополнительный эффект на параметры теста переносимости физической нагрузки при минимальной активности препарата (через 12 часов после перорального приема).

Кораксан полностью сохраняет свою эффективность в течение 3-4 месячных курсов лечения. Признаков развития фармакологической толерантности во время лечения или синдрома отмены при внезапном прекращении лечения не наблюдется.

Дозозависимое снижение ЧСС и значимое уменьшение так называемого двойного произведения (ЧСС помноженное на систолическое артериальное давление (САД)) в состоянии покоя и при физической нагрузке обуславливает противоангинальное и противоишемическое действие Кораксана. Влияние препарата на артериальное давление (АД) и периферическое сопротивление сосудов ничтожно мало.

У пациентов с сахарным диабетом противоангинальная и противоишемическая эффективность сохраняется, профиль безопасности при этом аналогичен профилю безопасности у пациентов, не страдающих сахарным диабетом.

Продолжительное снижение ЧСС наблюдается при приеме препарата в течение не менее 1 года. Влияния на метаболизм глюкозы и жиров не происходит.

Достоверно доказано снижение частоты госпитализаций по поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда на 36% (р=0,001), частоты необходимости коронарной реваскуляризации на 30% (р=0,016), снижение частоты сердечно-сосудистой смертности у пациентов со стабильной стенокардией на 24% (р=0,05) и значительное снижение уровня госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда на 42% (р=0,021). Данное снижение риска госпитализации по поводу острого фатального и нефатального инфаркта миокарда было еще больше (73%, р=0,002) у пациентов со стенокардией и ЧСС >70 ударов/мин.

Так же достоверно доказано, что у пациентов с умеренными и тяжелыми симптомами хронической и сердечной недостаточности, со сниженной фракцией выброса левого желудочка (LVEF ?35%), получавших стандартную терапию (?-блокаторы, ингибиторы АКФ и/или антагонисты рецепторов ангиотензина II, диуретики антиальдостероновые препараты) при добавлении ивабрадина наблюдается статически значимое снижение относительного риска сердечно-сосудистой смертности и госпитализации по поводу обострения сердечной недостаточности на 18% (отношение рисков ивабрадин/плацебо:

• 0,82, ДИ 95% [0.75
• 0.90] – р<
• 0.0001)

Абсолютное снижение риска составило 4,2%.Эффект лечения проявлялся в течение 3 месяцев после начала терапии.Данное снижение риска было последовательным независимо от возраста, пола, класса по NYHA, приема ?-блокаторов, ишемической или неишемической этиологии, сердечной недостаточности и диабета или гипертензии в анамнезе.Лечение ивабрадином в течение 1 года помогает предотвратить одну сердечно-сосудистую смертность или госпитализацию с сердечной недостаточностью у каждого 26-го пациента.Кроме того отмечено значительное улучшение по классу NYHA (у 887 (28%)) пациентов, принимавших ивабрадин по сравнению с 776 (24%) пациентами, получавших плацебо) (р=0,001).

Лечение ивабрадином сопровождалось снижением ЧСС в среднем на 15 уд/мин от исходного значения 80 уд/мин, которое сохранялось на период лечения

Фармакокинетика

Сіңірілуі және биожетімділігі

Ивабрадин ішу арқылы қабылдағанда тез және толық дерлік сіңіріледі, ол плазмадағы мөлшерінің жоғары шекті мәніне аш қарынға қабылдағанда шамамен 1 сағаттан соң жетеді. Қабықпен қапталған ивабрадин таблеткаларының абсолютті биожетімділігі ішек және бауыр арқылы алғаш өту әсері салдарынан 40% жуық құрайды.

Ас ішу сіңірілуді шамамен 1 сағатқа баяулатады және плазмадағы экспозицияны 20-30% ұлғайтады. Экспозицияның жекешеаралық ауытқуларын төмендету үшін таблетканы тамақтану кезінде қабылдау ұсынылады (4.2 бөлімін қараңыз).



Таралуы

Ивабрадин плазма ақуыздарымен шамамен 70% байланысады. Стационар жағдайындағы пациенттерде таралу көлемі - 100 л жуық. Күніне екі рет ұсынылатын 5 мг дозасында тұрақты қабылдағанда плазмадағы ең жоғары концентрациясы 20 нг/мл құрайды (СV = 29%). Плазмадағы орташа концентрациясы стационарлық жағдайда 10 нг/мл құрайды (СV = 38%).



Биотрансформациясы

Ивабрадин тек қана Р450 3А4 (СYР3А4) цитохромымен тотығу жолымен бауырда және ішекте елеулі дәрежеде метаболизденеді. Негізгі метаболиті N-деметилденген метаболит (S 18982) болып табылады, оның экспозициясы бастапқы қосылыстың 40% шамасын құрайды. Осы белсенді метаболиттің де метаболизміне СYР3А4 қатысады. Ивабрадиннің CYP3A4 қатысты аффинитеті төмен, ол CYP3A4 тарапына клиникалық релевантты индукциясын немесе тежелісін көрсетпейді, осылайша, оның CYP3A4 субстраты метаболизмін немесе оның плазмадағы концентрациясын өзгертуге қабілетті болу ықтималдығы аз. Ал, керісінше, қуатты тежегіштері және индукторлары плазмадағы ивабрадин концентрациясына едәуір дәрежеде ықпал ете алады (4.5 бөлімін қараңыз).



Шығарылуы

Ивабрадиннің плазмадан негізгі жартылай шығарылу кезеңі 2 сағат (АUС ауданынан 70-75%), ал түпкілікті жартылай шығарылу кезеңі 11 сағат құрайды. Жалпы клиренсі шамамен 400 мл/мин, бүйректік клиренсі 70 мл/ мин жуық құрайды. Метаболиттер экскрециясы несеппен және нәжіспен бірдей дәрежеде жүреді. Ішуге арналған дозаның 4% жуығы өзгермеген түрінде бүйрекпен шығарылады.



Дозаға байланыстылығы/байланыссыздығы

Ивабрадин кинетикасы 0,5-тен 24 мг дейінгі бүкіл дозалануында дозаға байланысты болады.



Қауымдардың жекелеген санаттары

- Егде жастағы пациенттер:

• Егде жастағы (≥ 65 жас) және өте егде жастағы (≥ 75 жас) пациенттер және жалпы қауымдар арасында фармакокинетикалық айырмашылықтар (АUС және Cmax) байқалмаған (4.2 бөлімін қараңыз)

- Бүйрек жеткіліксіздігі:

• ивабрадин фармакокинетикасына бүйрек жеткіліксіздігінің (креатинин клиренсі 15-тен 60 мл/мин дейін) ықпалы өте шектеулі
• бұл ивабрадиннің және оның негізгі S 18982 метаболитінің жалпы шығарылуына бүйректік клиренс қатысуының төмен (20% жуық) екеніне байланысты (4.2.бөлімін қараңыз)

.
- Бауыр жеткіліксіздігі:

• бауыр жеткіліксіздігі жеңіл пациенттерде (Чайлд-Пью шкаласы бойынша 7 балға дейін) ивабрадин мен негізгі белсенді метаболитінің байланыспаған АUС бауыр функциясы қалыпты тұлғалардағыдан шамамен 20% жоғары болды.Бауыр жеткіліксіздігі орташа пациенттер туралы қорытындылар жасауға деректер жеткіліксіз.Бауыр жеткіліксіздігі ауыр пациенттер туралы деректер жоқ (4.2 және 4.3 бөлімін қараңыз)

Абсорбция и биодоступность

После перорального приема ивабрадин быстро и почти полностью абсорбируется в желудочно-кишечном тракте.Пик концентрации препарата в плазме при приеме натощак достигается примерно через 1 час.Абсолютная биодоступность составляет около 40% вследствие эффекта первого прохождения через кишечник и печень.Прием пищи замедляет абсорбцию приблизительно на 1 час и увеличивает экспозицию в плазме на 20-30%.Прием таблеток во время еды позволяет снизить колебания экспозиции.Распределение

Ивабрадин приблизительно на 70% связывается с белками плазмы, объем распределения близок к 100 л.Максимальная концентрация (Cmax) в плазме при постоянном приеме дозы 5 мг 2 раза в день составляет 22 нг/мл (коэффициент вариации (СV) = 29%).Средняя концентрация в плазме составляет 10нг/л (коэффициент вариации (СV) = 38%).Биотрансформация

Ивабрадин в значительной степени метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления цитохромом Р450 3А4 (СYР3А4).Основным метаболитом является N-деметилированный метаболит (S 18982), его экспозиция составляет приблизительно 40% от исходного соединения.В метаболизме этого активного метаболита также участвует СYР3А4.
Выведение

Основной период полувыведения ивабрадина из плазмы составляет 2 часа (70-75% от площади под фармакокинетической кривой (АUС)), а окончательный период полувыведения – 11 часов.Общий клиренс составляет приблизительно 400мл/мин, почечный клиренс – около 70мл/мин.Экскреция метаболитов происходит в одинаковой степени с мочой и калом.Около 4% от пероральной дозы выводится с мочой в неизмененном виде.Кинетика ивабрадина для дозировок от 0,5 до 24мг является линейной.Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пожилые пациенты:

• фармакокинетических различий (АUС и Cmax) между пациентами ?60лет и ?75лет и популяцией в целом не наблюдалось

При назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина - 15-60 мл/мин) изменения фармакокинетических показателей очень ограничены в связи с низким участием почечного клиренса (около 20%) в общем выведении ивабрадина и его основного метаболита S 18982.У пациентов с легкой печеночной недостаточностью (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) несвязанная АUС ивабрадина и основного активного метаболита приблизительно на 20% выше, чем у лиц с функцией печени в норме.

Побочные действия

Препараттың қолданылуы шамамен 45 000 пациент қатысқан зерттеулерде зерттелген. Ивабрадиннің ең көп жиі жағымсыз әсерлері - жарыққа сезімталдық өзгерістері (фосфендер) мен брадикардия дозаға тәуелді сипатта және препараттың әсер ету механизмімен байланысты болды.

Жағымсыз реакциялар тізбесі

Клиникалық зерттеулерде аталған жағымсыз реакциялар жиілігі келесі бөліктер түрінде белгіленген:

• өте жиі (>
• 1/10)
• жиі (>
• 1/100, <
• 1/10)
• жиі емес (>
• 1/1000, <
• 1/100)
• сирек (>
• 1/10 000, <
• 1/1000)
• өте сирек (<
• 1/10 000)
• жиілігі нақтыланбаған (қолжетімді деректер бойынша жиілігін есептеу мүмкін емес)

Өте жиі (³1/10)

- Жарықты сезіну (фосфендер).Негізінен, фосфендер кейінгі қайталануы мүмкін алғашқы екі айда пайда болды.Әдетте фосфендер айқындығы әлсіз немесе орташа болған.Фосфендер пайда болуы емді жалғастыру аясында (77,5% жағдайларда) немесе ол аяқталғаннан кейін басылды.

Жиі (³1/100 to <1/10)

- брадикардия

- I дәрежедегі атриовентрикулярлық блокада (ЭКГ -да ұлғайған PQ аралығы)

- қарыншалық экстрасистолия

- жүрекше фибрилляциясы

- анық көрмеу

- бақыланбайтын артериялық қысым

- бас ауыруы, әсіресе емнің бірінші айында

- бас айналуы, брадикардиямен байланысты болуы мүмкін

Жиі емес (³1/1,000 to <1/100)

- жүрек қағуын сезіну, қарынша үстілік экстрасистолия

- вертиго

- ентігу

- гипотензия*, брадикардиямен байланысты болуы мүмкін

- бұлшықеттердің құрысулары

- жүрек айнуы, іш қатуы, диарея, іштің ауыруы *

- гиперурикемия, эозинофилия

- ангионевроздық ісіну*

- бөртпе*

- көзге қосарланып көріну *, көрудің бұзылуы*

- астения*, брадикардиямен байланысты болуы мүмкін

- қандағы креатининнің жоғары деңгейі

- ЭКГ-да QT ұзарған аралығы

- естен тану*, брадикардиямен байланысты болуы мүмкін

Сирек (³1/10,000 to <1/1,000)

- эритема*, қышыну*, есекжем*

- өзін нашар сезіну*, брадикардиямен байланысты болуы мүмкін

Өте сирек (<1/10,000)

- жүрекше фибрилляциясы

- II дәрежедегі атриовентрикулярлық блокада

- III дәрежедегі атриовентрикулярлық блокада

- синустық түйіннің әлсіздік синдромы



Очень часто (?1/10)

-световые ощущения (фосфены) (см.раздел «Фармакодинамика»), как правило, возникающие в первые 2 месяца лечения, после чего могут возникать вновь.Фосфены прекращаются в период лечения (в большинстве случаев (77,5%)) или по его окончании

Часто (?1/100, <1/10)

-брадикардия, особенно в первые 2-3 месяца лечения

-атриовентрикулярная блокада І степени

-желудочковые экстрасистолы

-фибрилляция предсердий

-нарушение четкости зрения

-неконтролируемое артериальное давление

-головная боль, обычно в течение первого месяца лечения

-головокружение, возможно связанное с брадикардией

Нечасто (?1/1000, <1/100),

-учащенное сердцебиение, наджелудочковые экстрасистолы

-вертиго

-одышка

-гипотензия, возможно связанная с брадикардией

-мышечные судороги

-тошнота, запор, диарея, боль в животе

-гиперурикемия, эозинофилия

-обмороки, возможно связанные с брадикардией

-ангионевротический отек

-кожная сыпь

-двоение в глазах, нарушение зрения

-астения, возможно вызванная брадикардией

-утомление, возможно связанное брадикардией

-увеличение уровня креатинина в крови

-увеличенный интервал QT на ЭКГ

Редко (?1/10000, <1/1000)

-эритема, зуд, крапивница

-дискомфорт, возможно вызванный брадикардией

Очень редко (<1/10000)

-мерцательная аритмия

-атриовентрикулярная блокада ІI степени

-атриовентрикулярная блокада ІII степени

-синдром слабости синусового узла

Особенности продажи

рецептурные

Особые условия

Кораксан? назначается лишь для симптоматического лечения хронической, стабильной стенокардии, так как он не оказывает положительного воздействия на сердечно-сосудистые результаты.

Исходя из того, что ЧСС может существенно изменяться с течением времени, до начала терапии ивабрадином, при определении ЧСС в покое должны учитываться результаты серийных измерений сердечного ритма, ЭКГ или амбулаторного 24-часового мониторинга, а также в случае пациентов уже принимающих ивабрадин, но которым нужно провести титрацию дозы. Это касается и пациентов с низкой частотой сердечных сокращений, особенно, когда ЧСС ниже 50 уд/мин или после снижения дозы.

Кораксан? неэффективен для лечения и профилактики аритмий. Существует высокая вероятность того, что он теряет свою эффективность в случае развития тахиаритмии (например, наджелудочковой или желудочковой пароксизмальной тахикардии). Поэтому назначение препарата пациентам с фибрилляцией предсердий или другими видами аритмий, приводящих к снижению функции синусного узла, не рекомендуется.

У пациентов, получающих лечение ивабрадином, риск развития фибрилляции предсердий увеличен. Фибрилляция предсердий чаще встречается у пациентов, комбинированно принимающих амиодарон или мощные антиаритмические препараты класса I.

Рекомендуется регулярно проводить мониторинг пациентов, принимающих Кораксан?, на предмет выявления фибрилляции предсердий (постоянной или пароксизмальной), при наличии клинических показаний мониторинг должен включать ЭКГ.

Следует предупредить пациентов о признаках и симптомах мерцательной аритмии и посоветовать обращаться к врачу в случае их возникновения.

Если мерцательная аритмия наступит во время лечения, следует тщательно взвесить соотношение пользы и риска продолжения лечения ивабрадином.

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью с нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада пучка Гиса слева, блокада пучка Гиса справа) и желудочковой диссинхронией должны адекватно наблюдаться.

Назначение препарата пациентам с атриовентикулярной блокадой ІІ степени не рекомендуется.

Не рекомендуется прием Кораксана? сразу после перенесенного инсульта.

Кораксан? с осторожностью назначают пациентам с легкой или умеренной артериальной гипотензией.

У пациентов с фибрилляцией предсердий или другими видами аритмий, ввиду недостаточного количества данных относительно риска развития чрезмерной брадикардии, в течение 24 часов после приема последней дозы Кораксана? следует рассмотреть возможность проведения в несрочном порядке кардиоверсии прямым током.

Хроническая сердечная недостаточность

Перед началом терапии ивабрадином сердечная недостаточность должна быть стабильной. Ивабрадин должен применяться с осторожностью пациентами с сердечной недостаточностью IV степени по классификации NYHA (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация) ввиду ограниченного количества данных по этой категории пациентов.

Ивабрадин влияет на функцию сетчатки и на сегодняшний день доказательств токсического влияния на сетчатку нет, но эффект ивабрадина при длительном приеме (более одного года) неизвестен. При назначении препарата пациентам с пигментным ретинитом (retinitis pigmentosa) следует соблюдать осторожность.

Следует соблюдать осторожность при назначении Кораксана? пациентам с легкой или умеренной гипотензией, в связи с недостаточностью данных.

Пациентам с врожденным синдромом QT или пациентам, принимающим препараты, удлиняющие интервал QT, следует проводить тщательный мониторинг работы сердца.

Снижение частоты сердечных сокращений, вызванное ивабрадином, может вызвать дополнительное удлинение интервала QT, что может привести к тяжелой аритмии, в том числе двунаправленной тахикардии.

Препарат содержит лактозу, в связи с чем его приема следует избегать пациентам с наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы и галактозы.

Применение в педиатрии

Назначение препарата в детском и подростковом возрасте до 18 лет не рекомендуется.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом и потенциально опасными механизмами

В период лечения препаратом возможно проявление временных световых ощущений, в основном, в виде фосфенов, в связи с чем следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта или управлении механизмами в ситуациях, когда могут произойти внезапные изменения освещенности, особенно в ночное время.

Показания

Тұрақты стенокардия

Синустық ырғағы қалыпты және ЖЖЖ минутына кемінде 70 рет соғатын ересек пациенттерде ЖИА кезіндегі тұрақты стенокардияны симптоматикалық емдеу:

• - бета-блокаторларды қолдануға қарсы көрсетілімдер болғанда немесе олардың жақпаушылығында
• - бета-блокаторлардың оңтайлы дозасын қабылдаумен жай-күйі толық бақыланбайтын пациенттерде бета-блокаторлармен біріктірілімде

Созылмалы жүрек жеткіліксіздігі:

• Бета-блокаторларды қолдануға қарсы көрсетілімдер болғанда немесе олардың жақпаушылығында немесе бета-блокаторлармен емді қамтитын стандартты еммен біріктірілімде синустық ырғағы және ЖЖЖ минутына кемінде 75 рет соғатын пациенттерде систолалық дисфункциямен жүретін NYHA жіктеуі бойынша жүректің II-IV класты созылмалы жүрек жеткіліксіздігін емдеуде

Стабильная стенокардия:

• Симптоматическая терапия стабильной стенокардии при ИБС у взрослых пациентов с нормальным синусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд./мин:
  
  - при непереносимости или наличии противопоказаний к применению бета- блокаторов
• - в комбинации с бета-блокаторами у пациентов, состояние которых не полностью контролируется приемом оптимальной дозы бета-блокатора

Хроническая сердечная недостаточность:

• - терапия хронической сердечной недостаточности II-IV класса по классификации NYHA с систолической дисфункцией у пациентов с синусовым ритмом и ЧСС не менее 75 уд./мин в комбинации со стандартной терапией
• включающей терапию бета блокаторами
• или при противопоказаниях или непереносимости бета-блокаторов

Противопоказания

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- Белсенді затқа немесе қосымша заттардың біріне жоғары сезімталдық.

- Емдеу басталғанша минутына 70 рет соғудан төмен тыныш күйдегі жүректің жиырылу жиілігі.

- Кардиогенді шок

- Жедел миокард инфарктісі

- Ауыр гипотензия ( 90/50 мм сын.бағ.)

- Бауырдың ауыр жеткіліксіздігі

- Синустық түйіннің әлсіздік синдромы

- Синоатриальді блокада

- Тұрақсыз немесе жедел жүрек жеткіліксіздігі

- Электрокардиостимуляторға тәуелділік (жүрек ырғағы тек қана электрокардиостимулятормен берілсе)

- Тұрақсыз стенокардия

- ІІІ дәрежедегі атриовентрикулярлық блокада

- Зеңге қарсы азол препараттары (кетоконазол, итраконазол), макролидті антибиотиктер (кларитромицин, ішуге арналған эритромицин, джозамицин, телитромицин) сияқты Р450 3А4 цитохромының күшті тежегіштерімен, АИТВ-протеаза тежегіштерімен (нелфинавир, ритонавир) және нефазодонмен біріктірілген ем.

- ЖЖЖ төмендететін CYP3A4 орташа тежегіштері болып табылатын верапамилмен немесе дилтиаземмен біріктіру.

- Жүктілік, бала емізу және контрацепцияның тиімді құралдарын қолданбайтын бала туу жасындағы әйелдер.

- 18 жасқа дейінгі балалар



-повышенная чувствительность к активному веществу или к одному из вспомогательных веществ

-ЧСС в состоянии покоя до начала лечения ниже 70 уд/мин

-кардиогенный шок

-острый инфаркт миокарда

-тяжелая гипотензия (? 90/50 мм рт ст)

-тяжелая печеночная недостаточность

-синдром слабости синусового узла

-синоатриальная блокада, нестабильная или острая сердечная

недостаточность

-наличие электрокардиостимулятора (если ЧСС зависит только от электрокардиостимулятора)

-нестабильная стенокардия

-атриовентрикулярная блокада ІІІ степени

-комбинированная терапия с сильными ингибиторами цитохрома Р450 3А4:

• азольными противогрибковыми препаратами (кетоконазол
• итраконазол)
• макролидные антибиотики (кларитромицин
• эритромицин перорально
• джозамицин
• телитромицин)
• ингибиторами ВИЧ-протеазы (нелфинавир
• ритонавир) и нефазодоном
  
  -комбинированная терапия с верапамилом или дилтиаземом
• которые являются умеренными ингибиторами CYP3A4
• снижающими ЧСС
  
  -беременность и период лактации
• женщины детородного возраста не применяющие контрацептивные средства
  
  -детский и подростковый возраст до 18 лет

Лекарственное взаимодействие

Біріктіріп қабылдау ұсынылмайды

QT аралығын ұзартатын мына препараттармен:

• - QT аралығын ұзартатын жүрек-қантамыр препараттары (мысалы
• хинидин
• дизопирамид
• бепридил
• соталол
• ибутилид
• амиодарон)

- жүрек-қантамыр ауруларын емдеуге арналмаған, QT аралығын ұзартатын препараттар (мысалы, пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлокин, галофантрин, пентамидин, сизаприд, вена ішіне енгізілетін эритромицин).

Ивабрадин қабылдағанда жүрек-қантамыр препараттарын және жүрек-қантамыр ауруларын емдеуге арналмаған, QT аралығын ұзартатын препараттарды бір мезгілде қабылдамау керек, өйткені QT аралығының ұзаруы жүректің жиырылу жиілігі шектен тыс қысқарғанда асқынуларға әкелуі мүмкін.Егер ондай біріктірілім қажет болса, жүрек қызметіне мұқият мониторинг өткізу керек.

Препараттарды біріктіріп қолдану кезінде сақтану

Калий жинақтаушы диуретиктер (тиазидті және ілмектік диуретиктер):

• гипокалиемия аритмияның туындау қаупін арттыруы мүмкін.Ивабрадин брадикардияны туғызуы мүмкін екендіктен
• осы орайда туындайтын гипокалиемия мен брадикардияның қосылуы
• әсіресе
• әрі туа біткен
• әрі химиялық заттардан туындаған QT аралығының ұзару синдромы бар пациенттерде ауыр аритмияның басталуына бейімдейтін фактор болып табылады

Фармакокинетикалық өзара әрекеттесу түрлері

P450 3A4 цитохромы (CYP3A4)

Ивабрадин метаболизмі CYP3A4 цитохромының қатысуымен ғана жүреді, бұл орайда ивабрадин осы цитохромның өте әлсіз тежегіші болып табылады.Ивабрадиннің басқа CYP3A4 субстраттарының (әлсіз, орташа және күшті тежегіштері) метаболизміне де, плазмадағы концентрациясына да ықпал етпейтіні көрсетілген.CYP3A4 тежегіштері мен индукторларының ивабрадинмен өзара әрекеттесуіне жол беріледі және оның метаболизмі мен фармакокинетикасына, клиникалық тұрғыда, едәуір шамада ықпал етеді.Әртүрлі медициналық препараттардың өзара әрекеттесуін зерттеу барысында CYP3A4 тежегіштерінің плазмадағы ивабрадин концентрациясын арттыратыны, ал индукторларының оның төмендеуіне әкелетіні анықталған.Плазмада ивабрадин концентрациясының жоғарылаған деңгейлері шамадан тыс брадикардияның басталу қаупімен қатар жүруі мүмкін.

Біріктіріп қабылдауға қарсы көрсетілімдер

Зеңге қарсы азол препараттары (кетоконазол, итраконазол), макролидті антибиотиктер (кларитромицин, ішуге арналған эритромицин, джозамицин, телитромицин) сияқты СYР3А4 күшті тежегіштерімен, АИТВ-протеаза тежегіштерімен (нелфинавир, ритонавир) және нефазодонмен біріктіріп қабылдау қарсы көрсетілімді.Кетоконазол (күнделікті 200 мг күніне бір рет) және джозамицин (1 г күніне екі рет) CYP3A4 қуатты тежегіштері плазмада ивабрадин орташа экспозициясының 7-8 есе ұлғаюына әкелген.

СYР3А4 орташа тежегіштерімен:

• дені сау еріктілер мен пациенттердің қатысуымен жүргізілген өзара әрекеттесу зерттеулері ивабрадинді ЖЖЖ төмендететін заттармен
• дилтиаземмен немесе верапамилмен бір мезгілде қолданудың ивабрадин экспозициясының (АUС 2-3 есе ұлғаюы) ұлғаюына
• сондай-ақ ЖЖЖ минутына 5 рет соғатын қосымша төмендеуіне әкелетінін көрсетті.Осы дәрілік препараттармен бір мезгілде агомелатин қабылдау қарсы көрсетілімді

Біріктіріп қабылдау ұсынылмайды

Грейпфрут шырыны:

• грейпфрут шырынымен бір мезгілде қабылдағанда ивабрадин экспозициясы екі есе ұлғаяды.Осылайша
• грейпфрут шырынын ішуге болмайды.Біріктіріп қабылдау кезіндегі сақтандырулар
  
  - СYР3А4 орташа тежегіштерімен: күніне екі рет 2
• 5 мг бастапқы дозасында және тыныш күйдегі жүректің жиырылу жиілігі минутына 70 рет соғудан көп құраған жағдайда ЖЖЖ мониторингін өткізумен ивабрадинді басқа СYР3А4 орташа тежегіштерімен (мысалы
• флуконазолмен) біріктіріп қабылдауға болады

- СYР3А4 индукторларымен:

• СYР3А4 индукторлары (мысалы
• рифампицин
• барбитураттар
• фенитоин
• Hypericum perforatum [шілтер жапырақты шайқурай]) ивабрадин экспозициясы мен белсенділігінің төмендеуіне әкелуі мүмкін.СYР3А4 индукторлары болып табылатын медициналық препараттарды бір мезгілде қабылдау ивабрадин дозасын түзету қажеттілігіне әкелуі мүмкін.Шілтер жапырақты шайқураймен біріктірілімде күніне екі рет 10 мг ивабрадин қабылдаудың ивабрадин АUС 2 есе қысқаруына алып келетіні көрсетілген.Ивабрадинмен емделу кезінде шілтер жапырақты шайқурай тұтынуды қысқарту қажет

Біріктіріп қолданудың басқа түрлері

Фармакологиялық өзара әрекеттесудің арнаулы зерттеулер нәтижелері бойынша, келесі медициналық препараттар ивабрадин фармакокинетикасына және фармакодинамикасына клиникалық мәнді әсерін тигізбейді:

• протонды сорғы тежегіштері (омепразол
• лансопразол)
• силденафил
• гидроксиметилглутарил-кофермент А-редуктаза тежегіштері (симвастатин)
• гидропиридиндер тобындағы кальций өзекшелерінің блокаторлары (амлодипин
• лацидипин)
• дигоксин және варфарин.Бұдан бөлек
• ивабрадиннің симвастатин
• амлодипин
• лацидипин фармакокинетикаcына
• дигоксин
• варфарин фармакокинетикасы мен фармакодинамикасына және аспирин фармакодинамикасына клиникалық мәнді әсер етпейтіні анықталған.III фазаның негізгі клиникалық сынақтарында келесі медициналық препараттар әдеттегі тәртіпте ивабрадинмен біріктірілген және қабылдау қауіпсіздігіне қатысты мазасыздықтың туындауына әкелмеген: ангиотензин өзгертуші фермент тежегіштері
• ангиотензин II рецепторларының антагонистері
• бета-блокаторлар
• диуретиктер
• альдостеронға қарсы заттар
• қысқа және ұзақ әсер ететін нитраттар
• гидроксиметилглутарил-кофермент A-редуктаза тежегіштері
• фибраттар
• протонды сорғы тежегіштері
• диабетке қарсы ішуге арналған препараттар
• аспирин және басқа антитромбоцитарлық дәрілік препараттар.Педиатриялық қауым
  
  Өзара әрекеттесу зерттеулері ересектермен ғана жүргізілген

Не рекомендуется комбинированный прием ивабрадина с препаратами, удлиняющими интервал QT, такими как:

• -сердечно-сосудистые препараты: хинидин
• дизопирамид
• бепридил
• соталол
• ибутилид
• амиодарон
  
  -препараты
• не предназначенные для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы (пимозид
• зипразидон
• сертиндол
• мефлокин
• галофантрил
• пентамидин
• сизаприд
• эритромицин для внутривенного введения)
  
  Калийсберегающие диуретики (тиазидные и петлевые диуретики): гипокалиемия может привести к увеличению риска возникновения аритмии.Поскольку ивабрадин может вызвать брадикардию
• полученная комбинация гипокалиемии и брадикардии является предрасполагающим фактором для проявления тяжелой аритмии
• особенно у пациентов с синдромом длительного QT-интервала
• вне зависимости врожденного или вызванного лекарствами.При необходимости назначения таких комбинаций следует проводить тщательный мониторинг работы сердца.Противопоказано применение ивабрадина совместно с сильными ингибиторами фермента СYР3А4 (азольные противогрибковые препараты (кетоконазол
• итраконазол)
• макролидные антибиотики (кларитромицин
• эритромицин перорально
• джозамицин
• телитромицин)
• ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир
• ритонавир)
• нефазодон).Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 - кетоконазол (200 мг один раз в сутки) и джозамицин (1 г два раза в сутки) - приводили к увеличению средней экспозиции ивабрадина в плазме в 7-8 раз.Не рекомендуется совместное применение препарата с умеренными ингибиторами СYР3А4 (дилтиазем
• верапамил
• флуконазол).Совместный прием возможен при начальной дозе 2
• 5 мг 2 раза в день при условии
• что ЧСС в состоянии покоя составляет более 70 уд/мин
• с проведением мониторинга ЧСС.Индукторы СYР3А4 (рифампицин
• барбитураты
• фенитоин
• препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)) приводят к снижению концентрации в плазме и уменьшению активности ивабрадина.Одновременный прием может потребовать коррекции дозы ивабрадина или сокращению доз вышеперечисленных индукторов СYР3А4.В период лечения ивабрадином прием препаратов зверобоя продырявленного необходимо сократить.Одновременный прием грейпфрутового сока увеличивает экспозицию ивабрадина в 2 раза
• в связи с чем во время лечения ивабрадином необходимо сократить потребление грейпфрутового сока.Ингибиторы протонового насоса (омепразол
• лансопразол)
• силденафил
• ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент А-редуктазы (симвастатин)
• блокаторы кальциевых каналов группы гидропиридинов (амлодипин
• лацидипин)
• дигоксин и варфарин не оказывают клинически значимого взаимодействия на фармакокинетические и фармакодинамические параметры ивабрадина.Ограничений на совместный прием ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента
• антагонистов рецепторов ангиотензина ІІ
• диуретиков
• нитратов короткого и пролонгированного действия
• фибратов
• пероральных противодиабетических препаратов
• аспирина и других антиагрегантных средств нет