ИЗОПТИН 0,04 N100 ТАБЛ П/О

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 40 мг

Состав

активное вещество - верапамила гидрохлорид 40 мг,

вспомогательные вещества:

• кальция гидрофосфата дигидрат
• целлюлоза микрокристаллическая
• кремния диоксид коллоидный безводный
• натрия кроскармеллоза
• магния стеарат

Фармакодинамика

Изоптин® блокирует трансмембранный поток ионов кальция в кардиомиоциты и клетки гладких мышц сосудов. Изоптин® непосредственно уменьшает потребность миокарда в кислороде за счет влияния на энергетически затратные процессы метаболизма в клетках миокарда и непрямым путем влияет на уменьшение постнагрузки. Благодаря блокированию кальциевых каналов гладкомышечных клеток коронарных артерий приток крови к миокарду увеличивается, даже в постстенотических участках, и устраняется спазм коронарных артерий. Антигипертензивная эффективность препарата Изоптин® обусловлена уменьшением сопротивления периферических сосудов без увеличения частоты сердечных сокращений как рефлекторного ответа. Нежелательных изменений физиологических величин давления крови не наблюдается. Изоптин® оказывает выраженное антиаритмическое действие, особенно при наджелудочковой аритмии. Изоптин® вызывает задержку проведения импульса в атриовентрикулярном узле, в результате чего, в зависимости от типа аритмии, возобновляется синусовый ритм и/или нормализуется частота сокращений желудочков. Нормальный уровень частоты сердечных сокращений не изменяется или незначительно снижается.

Фармакокинетика

Верапамила представляет собой рацемическую смесь, которая состоит из равных частей R-энантиомера и S-энантиомера. Верапамил активно метаболизируется. Норверапамил является одним из 12 метаболитов, которые определяются в моче, имеет 10-20 % фармакологической активности верапамила и составляет 6 % выведенного препарата. Равновесные концентрации норверапамила и верапамила в плазме крови являются одинаковыми. Равновесная концентрация достигается через 3-4 дня после многократного приема препарата 1 раз в сутки.

Абсорбция

Больше 90 % верапамила после перорального приема быстро и почти полностью всасывается в тонкой кишке. Средняя биодоступность у здоровых добровольцев после одноразового приема препарата составляет 22 %, что объясняется экстенсивным печеночным метаболизмом первого прохождения. Биодоступность увеличивается в 2 раза после многократного приема.

После приема таблеток с немедленным высвобождением максимальная концентрация верапамила в плазме крови достигается через 1-2 часа, норверапамила – через 1 час. Прием еды не влияет на биодоступность верапамила.

Распределение

Верапамил широко распределяется в тканях организма, у здоровых добровольцев объем распределения составляет от 1,8 до 6,8 л/кг. Связывание верапамила с белками плазмы составляет приблизительно 90 %.

Метаболизм

Верапамил активно метаболизируется. В ходе исследований метаболизма in vitro установлено, что верапамил метаболизируется с помощью цитохрома P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C18. Установлено, что после перорального приема препарата здоровыми добровольцами мужского пола верапамила гидрохлорид подвергается интенсивному метаболизму в печени с образованием 12 метаболитов, большинство из которых определялось в следовых количествах. Основные метаболиты были определены как разные N- и O-деалкилированные продукты верапамила. Среди этих метаболитов только норверапамил оказывает фармакологическое действие (приблизительно 20 % начального соединения), что было установлено в ходе исследований на собаках.

Выведение

После перорального приема период полувыведения составляет 3-7 часов. Около 50 % введенной дозы выводится почками в течение 24 часов, 70 % в течение 5 дней. До 16 % дозы выводится с фекалиями. Около 3-4 % препарата, который выводится почками, выводится в неизмененном состоянии. Общий клиренс верапамила почти такой же высокий, как и печеночный кровоток, и составляет приблизительно 1 л/час/кг (диапазон 0,7-1,3 л/час/кг).

Особые группы пациентов

Дети. Данные относительно фармакокинетики верапамила у детей ограничены. После перорального применения препарата равновесные концентрации в плазме крови у детей немного меньшие по сравнению со взрослыми.

Пациенты пожилого возраста. Возраст может влиять на фармакокинетику верапамила у пациентов с артериальной гипертензией. Период полувыведения может быть пролонгирован у пациентов пожилого возраста. Установлено, что антигипертензивный эффект верапамила не зависит от возраста.

Пациенты с почечной недостаточностью. Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетику верапамила, что продемонстрировано в ходе сравнительных исследований у пациентов с почечной недостаточностью терминальной стадии и лиц с нормальной функцией почек. Верапамил и норверапамил не удаляются с помощью гемодиализа.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Период полувыведения верапамила возрастает у пациентов с нарушенной функцией печени из-за низкого клиренса и большого объема распределения.

Побочные действия

О нижеуказанных побочных действиях сообщалось в ходе клинических исследований, при постмаркетинговом применении препарата Изоптин® или в IV фазе клинических испытаний.

Побочные реакции классифицируются в зависимости от частоты сообщений:

• очень часто (?1/10), часто (?1/100 до <
• 1/10), нечасто (?1/1000 до <
• 1/100), редко (?1/10000 до <
• 1/1000), очень редко (<
• 1/10000), частота неизвестна (частоту нельзя установить из имеющихся данных) и для каждой системы органов

• головная боль, головокружение
• желудочно-кишечные расстройства: тошнота, запор и боль в животе
• также брадикардия, тахикардия, ощущение сердцебиения, снижения артериального давления, гиперемия, периферический отек и утомляемость

• головокружение, головная боль
• Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, гиперемия, снижение артериального давления
• Желудочно-кишечные расстройства: тошнота, запоры
• Общие расстройства: периферический отек

• ощущение сердцебиения, тахикардия
• Желудочно-кишечные расстройства: боль в животе
• Общие расстройства: утомляемость.Редко
  
  Неврологические расстройства: парестезия, тремор
• Психические нарушения: сонливость
• Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: звон в ушах
• Желудочно-кишечные расстройства: рвота
• Со стороны кожи и подкожной клетчатки: гипергидроз.Частота неизвестна
  
  Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность
• Неврологические расстройства: экстрапирамидные расстройства, паралич (тетрапарез)*, эпилептические припадки
• Нарушения обмена веществ, метаболизма: гиперкалиемия
• Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: вертиго
• Со стороны сердечно-сосудистой системы: атриовентрикулярная блокада І, II или III степени, сердечная недостаточность, остановка синусового узла, синусовая брадикардия, асистолия
• Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: бронхоспазм, диспноэ
• Желудочно-кишечные расстройства: дискомфорт в животе, кишечная непроходимость, гиперплазия десен (гингивит и кровотечение)
• Со стороны кожи и подкожной клетчатки: ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, макулопапулезная сыпь, алопеция, крапивница, ощущение зуда, зуд, пурпура
• Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: миалгия, артралгия, мышечная слабость
• Со стороны почек и мочевыделительной системы: почечная недостаточность
• Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: эректильная дисфункция, гинекомастия, галакторея
• Лабораторные показатели: повышение уровней печеночных ферментов и уровня пролактина в сыворотке крови.* В ходе постмаркетинговых наблюдений один раз сообщалось о параличе (тетрапарезе), ассоциируемом с комбинированным применением верапамила и колхицина.Это может быть обусловлено проникновением колхицина через гематоэнцефалический барьер в результате угнетения верапамилом CYP3A4 и P-gp, см.раздел «Лекарственные взаимодействия»

Особенности продажи

рецептурные

Особые условия

Острый инфаркт миокарда

Препарат следует применять с осторожностью пациентам с острым инфарктом миокарда, осложненным брадикардией, выраженной артериальной гипотензией или дисфункцией левого желудочка.

Сердечная блокада/атриовентрикулярная блокада І степени/брадикардия/асистолия

Изоптин® влияет на атриовентрикулярный и синоатриальный узлы и пролонгирует время атриовентрикулярной проводимости. Применять с осторожностью, из-за того, что развитие атриовентрикулярной блокады ІІ или ІІІ степени (что является противопоказанием) или однопучковой, двухпучковой или трехпучковой блокады ножки Гиса требует отмены следующих доз верапамила гидрохлорида и назначения соответствующей терапии в случае необходимости.

Изоптин® влияет на атриовентрикулярный и синоатриальный узлы и очень редко может спровоцировать возникновение атриовентрикулярной блокады ІІ или ІІІ степени, брадикардию и чрезвычайно редко – асистолию. Более вероятно, что такие симптомы будут наблюдаться у пациентов с синдромом слабости синусового узла (синоатриальная узловая болезнь), который чаще встречается у пациентов пожилого возраста.

Асистолия у пациентов, у которых нет синдрома слабости синусового узла, обычно краткосрочная (несколько секунд или меньше), со спонтанным возвращением к атриовентрикулярному узлу или нормальному синусовому ритму. Если это явление быстро не проходит, следует немедленно начать соответствующую терапию (см. раздел «Побочные действия»).

Антиаритмические средства, b-адреноблокаторы

Взаимное усиление кардиоваскулярного действия (повышение степени атриовентрикулярной блокады высокой степени, значительное снижение частоты сердечных сокращений, появление сердечной недостаточности, значительное снижение артериального давления). Асимптоматичная брадикардия (36 уд/мин) с блуждающим водителем ритма предсердия наблюдалась у пациентов, которые получали сопутствующую терапию глазными каплями с тимололом (b-адреноблокатор) на фоне лечения Изоптином®.

Дигоксин

При одновременном применении Изоптина® с дигоксином следует уменьшить дозу дигоксина (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Сердечная недостаточность

Перед началом лечения Изоптином® необходимо компенсировать сердечную недостаточность у пациентов с фракцией выброса больше 35 % и адекватно контролировать на протяжении всего периода лечения.

Ингибиторы ГМГ-КoA-редуктазы (статины)

См. раздел «Лекарственные взаимодействия».

Нарушение нервно-мышечной проводимости

Изоптин® следует применять с осторожностью при наличии заболеваний с нарушениями нервно-мышечной проводимости (миастения (Myastenia gravis), синдром Ламберта-Итона, прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшена).

Почечная недостаточность

Хотя данные подтвержденных сравнительных исследований показали, что почечная недостаточность не влияет на фармакокинетику Изоптина® у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, было несколько сообщений, которые свидетельствуют о том, что пациентам с почечной недостаточностью следует применять Изоптин® с осторожностью и под тщательным наблюдением. Изоптин® не выводится с помощью гемодиализа.

Печеночная недостаточность

Пациентам со значительным нарушением функции печени следует применять Изоптин® с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети

Изоптин® 40 мг можно применять детям только при нарушениях сердечного ритма (см. раздел «Способ применения и дозы)

Применение в период беременности и лактации

Соответствующие данные из хорошо-контролируемых клинических исследований о применении препарата у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных не выявили прямого или непрямого вредного влияния относительно репродуктивной токсичности. Поскольку данные, полученные в результате репродуктивных исследований на животных, не всегда можно экстраполировать на человека, препарат следует применять во время беременности только в случае явной необходимости.

Изоптин® проникает через плаценту и определяется в пуповинной крови.

Изоптин® и его метаболиты проникают в грудное молоко. Ограниченные данные о пероральном приеме с участием человека свидетельствуют, что доза Изоптина®, которая попадает в организм новорожденного, является низкой (0,1–1 % дозы, принятой матерью), поэтому применение Изоптина® может быть совместимым с кормлением грудью, но риск для новорожденных нельзя исключить. Принимая во внимание риск появления серьезных побочных реакций у новорожденных, которых кормят грудью, Изоптин® в период кормления грудью можно применять только в случае явной необходимости для матери.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Из-за антигипертензивного эффекта Изоптина®, в зависимости от индивидуальной реакции, способность управлять транспортными средствами, работать с механизмами или работать в опасных условиях может быть нарушена. Особенно это касается периодов начала лечения, повышения дозы, смены гипотензивного препарата, а также одновременного приема препарата с алкоголем. Изоптин® может повышать уровень алкоголя в плазме крови и замедлять его выведение, потому действие алкоголя может усиливаться.

Показания

- ишемическая болезнь сердца:

• стабильная стенокардия напряжения
• нестабильная стенокардия (прогрессирующая стенокардия
• стенокардия покоя)
• вазоспастическая стенокардия (вариантная стенокардия
• стенокардия Принцметала)
• постинфарктная стенокардия у пациентов без сердечной недостаточности
• если не показаны -блокаторы
  
  - нарушения ритма: пароксизмальная наджелудочковая тахикардия
• трепетание/мерцание предсердий с быстрым атриовентрикулярным проведением
• за исключением синдрома Вольфа - Паркинсона - Уайта (WPW) или синдрома Лоуна-Ганонга-Левина (LGL)
  
  - артериальная гипертензия

Противопоказания

Известная гиперчувствительность к верапамилу или к любому компоненту препарата

- Кардиогенный шок

- Атриовентрикулярная блокада II или III степени (кроме пациентов с функционирующим искусственным водителем ритма).

- Синдром слабости синусового узла (за исключением пациентов с функционирующим искусственным водителем ритма)

- Сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса менее 35 % и/или давлением заклинивания легочной артерии выше 20 мм рт.ст. (если только состояние не вторично по отношению к наджелудочковой тахикардии, которая поддается лечению препаратом Изоптин®)

- Трепетание/фибрилляция предсердий при наличии дополнительных

проводящих путей (напрмер, WPW- синдром, LGL-синдром). У таких пациентов при применении препарата Изоптин® существует риск развития желудочковой тахиаритмии, включая желудочковую фибрилляцию

- Во время лечения Изоптином® не применять одновременно внутривенно бета-блокаторы (за исключением интенсивной терапии).

Лекарственное взаимодействие

Исследование метаболизма Изоптина® in vitro показали, что он метаболизируется цитохромом Р450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2С18. Изоптин® является ингибитором ферментов CYP3A4 и Р-гликопротеинов (Р-gp). Сообщалось о клинически важных взаимодействиях с ингибиторами CYP3A4, которые сопровождались повышением уровня верапамила в плазме крови, тогда как индукторы CYP3A4 вызывали снижение уровня верапамила в плазме крови, поэтому необходимо проводить мониторинг взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Потенциальные взаимодействия, связанные с ферментной системой CYP-450

Празозин:

• повышение Сmax празозина (~40 %) без влияния на период полувыведения

• повышение AUC (~24 %) и Сmax (~25 %) теразозина.Аддитивный гипотензивный эффект

• уменьшение клиренса хинидина (~35 %) при пероральном приеме.Возможное развитие артериальной гипотензии
• а у пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией отека легких

• минимальное влияние на клиренс флекаинидина в плазме крови(<
• ~10 %)
• не влияет на клиренс верапамила в плазме крови (см.раздел «Особые указания»).Теофиллин: снижение орального и системного клиренса приблизительно на 20 %, у курильщиков на 11 %.Карбамазепин: повышение AUC карбамазепина (~46 %) у пациентов с рефрактерной парциальной эпилепсией
• повышение уровней карбамазепина, что может вызывать побочные эффекты карбамазепина, такие как диплопия, головная боль, атаксия или головокружение.Фенитоин: снижение концентрации Изоптина® в плазме крови.Имипрамин: увеличение AUC(~15 %) имипрамина без влияния на активный метаболит дезипрамин.Глибурид: повышение Сmax глибурида приблизительно на 28 %, AUC на 26 %.Колхицин: увеличение AUC (приблизительно в 2 раза) и Сmax (прибл.в 1,3 раза) колхицина.Рекомендуется уменьшить дозу колхицина (см.инструкцию для медицинского применения колхицина).Кларитромицин, эритромицин, телитромицин: возможно повышение уровней Изоптина®.Рифампицин: возможное снижение гипотензивного эффекта.Снижение AUC Изоптина® (~97 %), Сmax(~94 %), биодоступности после перорального применения (~92 %).Доксорубицин: при одновременном применении доксорубицина и Изоптина® (перорально) повышается AUC(~104 %) и Сmax(~61 %) доксорубицина в плазме крови у больных с мелкоклеточным раком легких.Фенобарбитал повышает оральный клиренс Изоптина® в 5 раз.Буспирон: увеличение AUC и Сmax буспирона в 3,4 раз.Мидазолам: увеличение AUC мидазолама в 3 раза и Сmax в 2 раза.Метопролол: увеличение AUC метопролола (~32,5 %) и Сmax (~41 %) у пациентов со стенокардией (см.раздел «Особые указания»).Пропранолол: увеличение AUC пропранолола (~65 %) и Сmax (~94 %) у пациентов со стенокардией (см.раздел «Особые указания»).Дигоксин: у здоровых добровольцев увеличение Сmax дигоксина (~44 %), С12h (~53 %), Css (~44 %), AUC (~50 %).Рекомендуется уменьшить дозу дигоксина (см.также раздел «Особые указания»).Дигитоксин: уменьшение клиренса дигитоксина (~27 %) и экстраренального клиренса (~29 %).Циметидин: увеличивается AUC R-верапамила (~25 %) и S-верапамила (~40 %) с соответствующим снижением клиренса R- та S-верапамила.Циклоспорин: увеличение AUC, Сmax, СSS циклоспорина приблизительно на 45 %.Эверолимус: увеличение AUC эверолимуса (приблизительно в 3,5 раза) и Сmax (приблизительно в 2,3 раза).Увеличение Ctrough Изоптина® (приблизительно в 2,3 раза).Может быть необходимым точное определение концентрации и дозы эверолимуса.Сиролимус: увеличение AUC (приблизительно в 2,2 раза) сиролимуса, увеличение AUC (приблизительно в 1,5 раза) S-верапамила.Может потребоваться определение концентраций и коррекция дозы сиролимуса.Такролимус: возможно увеличение уровня этого препарата в плазме крови.Липидоснижающие средства (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)): лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин, аторвастатин, ловастатин) у пациентов, которые принимают Изоптин®, следует начинать с самых низких возможных доз и постепенно их увеличивать.Если пациенту, который уже принимает Изоптин®, необходимо назначение ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы, следует учесть необходимое снижение дозы статинов и подобрать дозирование в соответствии с концентрацией холестерина в плазме крови.Аторвастатин: возможно повышение уровня аторвастатина.Аторвастатин увеличивает AUC Изоптина® приблизительно на 43 %.Ловастатин: возможно повышение уровня ловастатина.Увеличение AUC (~63 %) и Сmax (~32 %) Изоптина®.Симвастатин: увеличение AUC симвастатина приблизительно в 2,6 раза, Сmax симвастатина – в 4,6 раза.Флувастатин, правастатин и розувастатин не метаболизируются цитохромом CYP3A4 и имеют меньшую вероятность взаимодействия с Изоптином®.Алмотриптан: увеличение AUC на 20 %, Сmax на 24 %.Сульфинпиразон: повышение орального клиренса Изоптина® (приблизительно в 3 раза), уменьшение биодоступности – на 60 %.Может наблюдаться снижение гипотензивного эффекта.Грейпфрутовый сок: увеличивается AUC R-верапамила (~49 %) и S-верапамила (~37 %), увеличивается Сmax R-верапамила (~75 %) и S-верапамила (~51 %) без изменения периода полувыведения и почечного клиренса.Следует избегать употребления грейпфрутового сока с Изоптином®.Зверобой продырявленный: уменьшается AUC R-верапамила (~78 %) и S-верапамила (~80 %) с соответствующим снижением Сmax.Другие взаимодействия
  
  Противовирусные средства, применяемые при ВИЧ инфекциях: из-за способности некоторых противовирусных средств, применяемых при ВИЧ инфекциях, таких как ритонавир, подавлять метаболизм, плазменные концентрации Изоптина® могут увеличиваться.Назначать с осторожностью или может возникнуть необходимость в снижении дозы Изоптина®.Литий: сообщалось о повышенной нейротоксичности лития при одновременном применении Изоптина® и лития без или с повышением уровней лития в плазме крови.Однако у пациентов, которые постоянно принимали одинаковую дозу лития перорально, добавление Изоптина® приводило к снижению уровней лития в плазме крови.Пациенты, которые получают оба лекарственных средства, должны находиться под тщательным контролем врача.Нейромышечные блокаторы: клинические данные и исследования на животных свидетельствуют, что Изоптин® может потенцировать активность нейромышечных блокаторов (курареподобных и деполяризующих).Может возникнуть необходимость в снижении дозы Изоптина® и/или дозы нейромышечного блокатора при одновременном их применении.Ацетилсалициловая кислота: повышенная вероятность кровотечения.Этанол (алкоголь): повышение уровня этанола в плазме крови.Антигипертензивные средства, диуретики, вазодилататоры: усиление гипотензивного эффекта