АРКОКСИА 0,12 N28 ТАБЛ П/О

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество - эторикоксиб 120 мг,

вспомогательные вещества:

• кальция гидрофосфат безводный, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат,
  
  состав пленочной оболочки:
  
  Опадрай® II Зеленый 39К11520 (лактозы моногидрат - 35%, гипромеллоза - 33%, титана диоксид Е171 - 16.6%, триацетин - 8.0%, индигокармин лак Е132 - 5.4%, железа (III) оксид желтый Е172 - 1.9%), воск карнаубский (для 60 мг)
• Опадрай® II Белый 39К18305 (лактозы моногидрат - 35%, гипромеллоза - 33%, титана диоксид Е171 - 24.0%, триацетин - 8.0%), воск карнаубский (для 90 мг)
• Опадрай® II Зеленый 39К11529 (лактозы моногидрат - 35 %, гипромеллоза - 33%, титана диоксид Е171 - 21.6%, триацетин - 8.0%, индигокармин лак Е132 - 1.6%, железа (III) оксид желтый Е172 - 0.9%), воск карнаубский (для 120 мг)

Фармакодинамика

Аркоксиа - это нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП), который проявляет противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действия. Аркоксиа является сильным, активным при пероральном применении, высокоселективным ингибитором ЦОГ-2 в пределах диапазона клинической дозы и выше. Идентифицированы 2 изоформы циклооксигеназы:

• циклооксигеназа-1 (ЦОГ-1) и циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2)

Фармакокинетика

Всасывание

Эторикоксиб хорошо всасывается при пероральном приеме. Среднее значение биодоступности при пероральном применении составляет около 100%. После приема 120 мг 1 раз в сутки до достижения равновесного состояния, максимальная концентрация в плазме крови (среднее геометрическое Cmax = 3.6 мкг/мл) наблюдалась приблизительно через 1 час (Сmax) после приема взрослыми натощак. Среднее геометрическое значение AUC0-24ч составляло 37.8 мкг•ч/мл. В пределах диапазона клинических доз фармакокинетика эторикоксиба является линейной.

Стандартная пища не оказывает клинически значимого влияния на степень и скорость всасывания эторикоксиба при применении в дозе 120 мг. В клинических исследованиях эторикоксиб принимали независимо от приема пищи.

Фармакокинетика эторикоксиба у 12 здоровых добровольцев была аналогичной (сопоставимые AUC, Cmax в пределах 20%) при приеме отдельно, с антацидами, содержащими магния/алюминия оксид, или с антацидами, содержащими кальция карбонат (способность нейтрализации кислоты около 50 мЭкв).

Распределение

Эторикоксиб связывается с белками плазмы крови человека на 92% при диапазоне концентраций от 0.05 до 5 мкг/мл. У человека объем распределения в равновесном состоянии составляет около 120 л.

Эторикоксиб проникает через плацентарный барьер у крыс и кроликов, а также через гематоэнцефалический барьер у крыс.

Метаболизм

Эторикоксиб интенсивно метаболизируется. Менее 1% дозы выводится с мочой в виде исходного препарата. Основной путь метаболизма - это формирование производного 6’-гидроксиметилэторикоксиба при катализации ферментами цитохрома Р450 (CYP).

У человека идентифицировано 5 метаболитов. Основным метаболитом является 6’-карбоксильная кислота, дериват эторикоксиба, сформированный дальнейшим окислением деривата 6’-гидроксиметила. Эти основные метаболиты как ингибиторы ЦОГ-2 не демонстрируют измеримой активности, либо являются только слабоактивными. Ни один из этих метаболитов не ингибирует циклоокигеназу-1 (ЦОГ-1).

Выведение

После однократного внутривенного введения 25 мг меченого радиоизотопом эторикоксиба здоровым добровольцам, 70% радиоактивности выводится с мочой и 20% с калом, главным образом в виде метаболитов. Менее 2% обнаруживается в виде неизменного препарата.

Выведение эторикоксиба происходит, главным образом, посредством метаболизма с последующим выведением через почки. Равновесные концентрации эторикоксиба достигаются на протяжении 7 дней при приеме 120 мг 1 раз в сутки, с показателем накопления около 2, что соответствует периоду полураспада около 22 ч. Клиренс плазмы крови составляет около 50 мл/мин.

Отдельные группы пациентов

Пол

Фармакокинетика эторикоксиба является аналогичной у женщин и мужчин

Возраст

Фармакокинетика эторикоксиба у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) и молодых пациентов подобная. Клинические исследования выявили более высокую частоту побочных реакций у пациентов пожилого возраста, чего нельзя исключать при назначении терапии. Хотя относительная разность при назначении эторикоксиба у молодых и пожилых пациентов была сопоставима.

Раса

Раса не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику эторикоксиба.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой тяжести (5-6 баллов по Чайлд-Пью) при приеме эторикоксиба в дозе 60 мг 1 раз в сутки средний показатель AUC приблизительно на 16% выше, чем AUC у здоровых лиц при одинаковом режиме применения. У пациентов с нарушением функции печени умеренной тяжести (7-9 баллов по Чайлд-Пью) при приеме 60 мг эторикоксиба 1 раз в два дня средний показатель AUC был такой же, как и у здоровых людей, получавших 60 мг эторикоксиба в сутки ежедневно. Нет клинических и фармакокинетических данных у пациентов с тяжелой формой нарушения функции печени (?9 баллов по Чайлд-Пью).

Нарушение функции почек

Фармакокинетика разовой дозы эторикоксиба 120 мг у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек, а также у пациентов с заболеванием почек терминальной стадии, которым проводят гемодиализ, не значительно отличалась от таковой у здоровых людей. Гемодиализ незначительно влияет на выведение (клиренс диализа составляет около 50 мл/мин).

Дети

Фармакокинетика эторикоксиба у детей (младше 12 лет) не изучалась.

В фармакокинетическом исследовании (N=16), проводившемся с участием подростков (в возрасте от 12 до 17 лет), фармакокинетика у подростков с массой тела от 40 до 60 кг при приеме эторикоксиба в дозе 60 мг 1 раз в сутки и у подростков с массой тела более 60 кг при приеме эторикоксиба в дозе 90 мг 1 раз в сутки была подобной фармакокинетике у взрослых, принимающих эторикоксиб в дозе 90 мг 1 раз в сутки. Безопасность и эффективность эторикоксиба у детей не установлены.

Побочные действия

Побочные реакции основаны на данных клинических исследований и делятся по частоте возникновения:

• Очень часто (?1/10), Часто (?1/100, <
• 1/10), Нечасто (?1/1000, <
• 1/100), Редко (?1/10000, <
• 1/1000), Очень редко (<
• 1/10000)
  
  Очень часто
  
  - абдоминальная боль
  
  Часто
  
  - астения/слабость, гриппоподобные симптомы
  
  - головокружение, головная боль
  
  - бронхоспазм
  
  - сердцебиение, аритмия, гипертензия, отеки/задержка жидкости
  
  - запор, метеоризм, гастрит, изжога/ кислотный рефлюкс, диарея, диспепсия, ощущение дискомфорта в эпигастральной области, тошнота, рвота, эзофагит, язва в ротовой полости
  
  - альвеолярный остеит
  
  - повышение уровня АЛТ, повышение уровня АСТ
  
  - экхимоз
  
  Нечасто
  
  - извращение вкуса, бессонница, парестезия/гипестезия, сонливость, тревожность, депрессия, ухудшение умственной деятельности, галлюцинации
  
  - нечеткость зрения, конъюнктивит
  
  - звон в ушах, вертиго
  
  - фибрилляция предсердий, тахикардия, застойная сердечная недостаточность, неспецифические изменения на ЭКГ, стенокардия, инфаркт миокарда, приливы крови, инсульт, транзиторные ишемические нарушения мозгового кровообращения, гипертонический криз, васкулит
  
  - боль в грудной клетке, кашель, диспноэ, носовое кровотечение, инфекции верхних дыхательных путей
  
  - вздутие живота, изменение характера перистальтики кишечника, сухость во рту, гастродуоденальные язвы, пептические язвы, включая гастроинтестинальную перфорацию и кровотечение, синдром раздраженного кишечника, панкреатит, гастроэнтерит, снижение или усиление аппетита, увеличение массы тела
  
  - протеинурия, повышение уровня сывороточного креатинина, нарушение функции почек, включая почечную недостаточность, инфекции мочевыводящего тракта
  
  - спазмы/судороги мышц, скелетно-мышечная боль/скованность
  
  - реакции гиперчувствительности, отек лица, зуд, сыпь, эритема, крапивница
  
  - анемия (преимущественно в результате желудочно-кишечного кровотечения), лейкопения, тромбоцитопения
  
  - повышение уровня азота мочевины крови, повышение уровня креатинфосфокиназы, гиперкалиемия, повышение уровня мочевой кислоты
  
  Редко
  
  - спутанность сознания, беспокойность
  
  - гепатит, печеночная недостаточность, желтуха
  
  - ангионевротический отек, анафилактический/анафилактоидный шок, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, стойкая лекарственная эритема
  
  - снижение уровня натрия в крови

Особенности продажи

рецептурные

Особые условия

Клинические исследования указывают на то, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 могут повышать риск возникновения тромботических осложнений (особенно инфаркта миокарда и инсульта) по сравнению с плацебо и некоторыми НПВП (напроксен). Поскольку риск возникновения сердечно-сосудистых осложнений при применении селективных ингибиторов ЦОГ-2 может повышаться при повышении дозы и длительности применения, следует использовать минимальные эффективные дозы на протяжении максимально короткого периода времени. Следует периодически переоценивать необходимость облегчения симптомов и ответ на проводимое лечение у пациентов.

Пациенты с существенными факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (например, с артериальной гипертензией, гиперлипидемией, сахарным диабетом или курящие) могут получать лечение эторикоксибом после тщательного рассмотрения такой возможности.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не являются заменителями ацетилсалициловой кислоты для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, поскольку не оказывают действия на тромбоциты. Ввиду того, что эторикоксиб, представитель данного класса препаратов, не угнетает агрегацию тромбоцитов, не следует прекращать применение антиагрегантных препаратов.

Существует дополнительный риск возникновения побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (язвы ЖКТ или других осложнений со стороны ЖКТ) при приеме эторикоксиба, других селективных ингибиторов ЦОГ-2 и НПВП, и одновременном применении ацетилсалициловой кислоты (даже в низких дозах). Относительная разница в безопасности для ЖКТ между селективными ингибиторами ЦОГ-2 + ацетилсалициловая кислота и НПВП + ацетилсалициловая кислота надлежаще не оценивалась в долгосрочных клинических исследованиях.

Пациентам с заболеваниями почек терминальной стадии Аркоксиа не рекомендована. Клинический опыт применения препарата у пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин очень ограничен. Если у таких пациентов необходимо начать лечение Аркоксией, рекомендовано тщательно контролировать функцию почек.

Длительное применение НПВП может привести к папиллярному некрозу почек и к другим заболеваниям почек. Почечные простагландины могут играть компенсаторную роль в поддержании перфузии почек. Поэтому при ослаблении почечной перфузии прием Аркоксии может вызвать уменьшение образования простагландинов и вследствие этого - снижение почечного кровотока и ослабление функции почек. Риск такой реакции наиболее высок у пациентов с уже имеющимся значительным ослаблением функции почек, некомпенсированной сердечной недостаточностью или циррозом. Следует рассмотреть возможность контроля почечной функции у таких пациентов.

Следует с осторожностью начинать лечение Аркоксией у пациентов с выраженной дегидратацией. Рекомендуется провести регидратацию перед началом применения препарата Аркоксии.

Как и при применении других препаратов, ингибирующих синтез простагландинов, у некоторых пациентов, принимающих Аркоксию, наблюдались задержка жидкости, отеки и артериальная гипертензия. Возможность задержки жидкости, отеков и гипертензии следует принимать во внимание при применении Аркоксии у пациентов с уже имеющимися отеками, артериальной гипертензией или сердечной недостаточностью. Все НПВП, включая эторикоксиб, могут приводить к возникновению или рецидиву застойной сердечной недостаточности.

Применение эторикоксиба может сопровождаться более частой и тяжелой артериальной гипертензией, чем применение некоторых НПВП и селективных ингибиторов ЦОГ-2, особенно в высоких дозах. Поэтому во время лечения эторикоксибом следует уделить особое внимание контролю артериального давления. При значительном повышении давления следует назначить альтернативное лечение.

Следует учитывать, что у некоторых пациентов, независимо от проводимого лечения, могут возникать язвы/осложнения язв верхних отделов ЖКТ. Несмотря на то, что не исключается риск токсического действия на ЖКТ при применении Аркоксии, результаты программы MEDAL показали, что у пациентов, получающих лечение Аркоксией, риск токсичного действия на ЖКТ при приеме Аркоксии в дозах 60 мг и 90 мг 1 раз в сутки значительно ниже, чем при приеме диклофенака в дозе 150 мг в сутки. В клинических исследованиях лечения ибупрофеном и напроксеном риск развития эндоскопически подтвержденных язв верхних отделов ЖКТ был ниже у пациентов, получавших препарат Аркоксиа по 120 мг 1 раз в сутки, чем у пациентов, получавших неселективные НПВП. Хотя риск развития эндоскопически подтвержденных язв у пациентов, принимавших Аркоксию в дозе 120 мг, был низким, он все же был выше, чем у пациентов, получавших плацебо. У пациентов, получавших Аркоксию, наблюдались язвы/осложнения язвы верхних отделов ЖКТ. Эти осложнения могли возникать в любое время на протяжении применения препарата и без симптомов-предвестников. Независимо от лечения, пациенты, в анамнезе у которых были перфорация, язвы или кровотечение в ЖКТ, а также пациенты старше 65 лет, имеют более высокий риск возникновения перфорации, язв и кровотечения.

Приблизительно у 1% пациентов, получавших лечение Аркоксией в дозе 60 мг и 90 мг в сутки в клинических исследованиях продолжительностью до 1 года, наблюдалось повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ) (приблизительно в 3 и более раз по сравнению с верхней границей нормы). При применении в клинических исследованиях активного препарата сравнения, частота повышения уровней АСТ и/или АЛТ у пациентов, получавших Аркоксию в дозе 60 мг и 90 мг в сутки, была такой же, как у пациентов, получавших напроксен в дозе 1000 мг в сутки, но значительно ниже, чем в группе, получавшей диклофенак в дозе 150 мг в сутки. После начала терапии Аркоксией повышенные уровни АСТ и и/или АЛТ возвращались к норме, причем у половины пациентов еще до завершения терапии.

У пациентов с симптомами и/или признаками, свидетельствующими о нарушении функции печени, или у пациентов с патологическими изменениями в лабораторных показателях функции печени, следует постоянно проводить тесты с целью определения стойких патологических лабораторных показателей. Если обнаружено стойкое патологическое изменение показателя функции печени (в три раза выше верхней границы нормы), применение Аркоксии следует отменить.

Следует с осторожностью назначать пациентам, имевшим в анамнезе острые приступы астмы, крапивницы или ринита, вызванного приемом салицилатов или неселективных ингибиторов ЦОГ. Следует оценить соотношение польза/риск, т.к. патофизиология данных реакций до конца не изучена.

При применении эторикоксиба у пациентов пожилого возраста, а также у пациентов с нарушением функции почек, печени или сердца, необходимо проводить соответствующее медицинское наблюдение. Если состояние пациента ухудшается в ходе лечения, следует предпринять соответствующие меры, включая прекращение применения препарата.

В период постмаркетингового наблюдения очень редко сообщалось о возникновении серьезных кожных реакций (некоторые с фатальным исходом), включая эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, при применении НПВП и некоторых селективных ингибиторов ЦОГ-2. Такие серьезные реакции могли возникать без предвещающих симптомов. Пациенты имеют более высокий риск возникновения таких реакций в начале лечения:

• в большинстве случаев реакции возникали в течение первого месяца лечения

Показания

- остеоартрит

- ревматоидный артрит

- анкилозирующий спондилит

- острый подагрический артрит

- краткосрочное лечение боли, связанной с проведением стоматологической операции

Решение о назначении селективного ингибитора ЦОГ-2 должно основываться на оценке всех индивидуальных рисков для пациента.

Противопоказания

-гиперчувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту, входящему в состав препарата

-пептическая язва в стадии обострения или острое желудочно-кишечное кровотечение

-пациенты, у которых в анамнезе развивались бронхоспазм, острый ринит, назальные полипы, ангионевротический отек, крапивница или другие аллергические реакции после применения ацетилсалициловой кислоты или НПВП, включая ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2)

-беременность и период лактации

-тяжелые нарушения функции печени (альбумин сыворотки крови <25 г/л или ?10 баллов по шкале Чайлд-Пью)

-установленный почечный клиренс креатинина <30 мл/минуту

-детский и подростковый возраст до 18 лет

-воспалительные заболевания кишечника

-застойная сердечная недостаточность (NYHA II-IV)

-стойкая неконтролируемая артериальная гипертензия выше 140/90 мм.рт.ст.

-установленная ишемическая болезнь сердца, заболевания периферических артерий и/или сердечно-сосудистое заболевание

Лекарственное взаимодействие

Варфарин. У пациентов, состояние которых стабилизировано постоянным применением варфарина, прием Аркоксии в дозе 120 мг в сутки сопровождается увеличением приблизительно на 13% протромбинового времени международного нормализованного отношения (МНО). У пациентов, получающих варфарин или аналогичные препараты, следует проводить стандартный мониторинг показателей МНО перед назначением Аркоксии или при изменении ее дозы, особенно в первые несколько дней.

Рифампицин. Одновременное применение Аркоксии и рифампицина (мощного индуктора печеночного метаболизма) приводит к снижению на 65% показателя площади под кривой «концентрация-время» (AUC) в плазме крови для эторикоксиба. Это взаимодействие следует учитывать при одновременном назначении Аркоксии с рифампицином.

Метотрексат. В двух исследованиях изучались эффекты применения Аркоксии в дозе 60 мг, 90 мг и 120 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней у пациентов, получающих 1 раз в неделю метотрексат в дозе от 7.5 мг до 20 мг для лечения ревматоидного артрита. Аркоксиа в дозе 60 мг и 90 мг не влияла на концентрации метотрексата в плазме крови (что определено по AUC) и почечный клиренс метотрексата. В одном исследовании Аркоксиа в дозе 120 мг не оказывала влияния на концентрации метотрексата в плазме крови (что определено по AUC) и почечный клиренс метотрексата. В другом исследовании, Аркоксиа в дозе 120 мг повышала концентрацию метотрексата в плазме крови на 28% (что определено по AUC) и снижала почечный клиренс метотрексата на 13%. При одновременном применении Аркоксии в дозах выше 90 мг в сутки и метотрексата следует вести наблюдение относительно проявлений токсического действия метотрексата.

Диуретики, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) и антагонисты ангиотензина II. Сообщения указывают на то, что НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, могут ослаблять антигипертензивный эффект диуретиков, ингибиторов АПФ и антагонистов ангиотензина II. Это взаимодействие следует принимать во внимание при лечении пациентов, принимающих Аркоксию одновременно с такими препаратами.

У некоторых пациентов с ослабленной функцией почек (например, пациенты пожилого возраста или пациенты с дегидратацией, включая принимающих диуретики), которые получают лечение нестероидными противовоспалительными препаратами, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, одновременный прием ингибиторов АПФ или антагонистов ангиотензина II может привести к дальнейшему ухудшению функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность. Такие эффекты, как правило, являются обратимыми. Поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью, особенно у пациентов пожилого возраста.

Литий. Сообщения указывают на то, что неселективные НПВП и селективные ингибиторы ЦОГ-2 могут повышать концентрации лития в плазме крови. Это взаимодействие следует принимать во внимание при лечении пациентов, получающих одновременно Аркоксию и литий.

Ацетилсалициловая кислота. Аркоксию можно применять одновременно с ацетилсалициловой кислотой в низких дозах, предназначенных для профилактики осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. В равновесном состоянии эторикоксиб в дозе 120 мг 1 раз в сутки не оказывает влияния на антитромбоцитарную активность ацетилсалициловой кислоты в низких дозах (81 мг 1 раз в сутки). Однако одновременное применение низких доз ацетилсалициловой кислоты и Аркоксии может привести к повышению частоты язвообразования в ЖКТ и других осложнений, по сравнению с применением только Аркоксии.

Пероральные контрацептивы. Прием Аркоксии в дозе 60 мг одновременно с пероральными контрацептивами, содержащими 35 мкг этинилэстрадиола (ЭЭ) и от 0.5 мг до 1 мг норэтиндрона в течение 21 дня, повышает показатель AUC0-24ч в равновесном состоянии ЭЭ на 37%. При приеме Аркоксии в дозе 120 мг одновременно с этими пероральными контрацептивами или с интервалом в 12 ч, показатель AUC0 24ч в равновесном состоянии ЭЭ повышается на 50-60%. Это повышение концентрации ЭЭ следует принимать во внимание при выборе соответствующего перорального контрацептива для одновременного применения с эторикоксибом. Увеличение экспозиции ЭЭ может повышать частоту возникновения побочных реакций, связанных с пероральными контрацептивами (например, к венозным тромбоэмболическим осложнениям у женщин группы риска).

Гормонозамещающая терапия. Прием Аркоксии в дозе 120 мг с гормонозамещающими препаратами, состоящими из конъюгированных эстрогенов, в дозе 0.625 мг на протяжении 28 дней увеличивает средний показатель AUC0-24ч в равновесном состоянии неконъюгированного эстрогена (41%), эквилина (76%) и 17-?-эстрадиола (22%). Влияние доз Аркоксии, рекомендованных для постоянного применения (60 мг и 90 мг), не изучалось. Аркоксиа в дозе 120 мг снижала менее чем наполовину экспозицию (AUC0-24ч) эстрогенных компонентов конъюгированных эстрогенов, при сравнении с монотерапией конъюгированными эстрогенами; дозу последнего повышали от 0.625 мг до 1.25 мг. Клиническая значимость таких повышений неизвестна, а применение более высоких доз конъюгированных эстрогенов одновременно с Аркоксией не изучалось. Следует принимать во внимание такие повышения концентрации эстрогенов при выборе лечения гормональной терапии в период постменопаузы при одновременном лечении Аркоксией.

Другие препараты. В исследованиях по взаимодействию с другими препаратами, Аркоксиа не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику преднизона/преднизолона или дигоксина.

Антациды и кетоконазол (мощный ингибитор CYP3A4) не оказывали клинически значимого действия на фармакокинетику Аркоксии.