РОЗУЛИП ПЛЮС 0,01/0,02 N30 КАПС

Лекарственная форма

Капсулы, 20 мг/10 мг

Состав

Одна капсула 20 мг/10 мг содержит

активные вещества:

• розувастатина 20 мг (эквивалентно 21
• 36 мг розувастатина цинка)
• эзетимиба 10мг
• вспомогательные вещества: целлюлоза кремниевая микрокристаллическая (целлюлоза микрокристаллическая
• кремния диоксид коллоидный безводный)
• кремния диоксид коллоидный безводный
• магния стеарат
• повидон
• натрия кроскармеллоза
• целлюлоза микрокристаллическая
• маннитол
• натрия лаурилсульфат
• гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения

Побочные действия

Неблагоприятные реакции, отмечаемые при приеме розувастатина, обычно являются преходящими и имеют небольшую тяжесть.

Часто (от >1/100 до <1/10)

- сахарный диабет1,2

- головная боль2,4, головокружение2

- запор2, тошнота2, боль в животе2,3, диарея3, метеоризм3

- миалгия2,4

- астения2, утомляемость3

- повышение АЛТ и/или АСТ4

Нечасто (от >1/1000 до <1/100)

- снижение аппетита3

- парестезия4

- приливы3,артериальная гипотензия3

- кашель

- диспепсия3, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь3, тошнота3, сухость во рту4, гастрит4

- кожный зуд2,4 кожная сыпь2,4 , крапивница2,4

- артралгия3, мышечные спазмы3, боль в шее3, боль в спине4, мышечная слабость4, боль в конеч-ностях4

- боль в грудной клетке3, боль3, астения4, периферические отеки4

- повышение АЛТ и/или АСТ 3, повышение КФК крови3, повышение ?-глутамил-трансферазы3, отклонения биохимических показателей функции печени3

Редко (от >1/10000 до <1/1000)

- тромбоцитопения2

- реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек2

- панкреатит2

- повышение печеночных трансаминаз2

- миопатия включая миозит2, рабдомиолиз2, волчаночно-подобный синдром2, разрыв мышц 2

Очень редко (<1/10000)

- полинейропатия2, потеря памяти2

- желтуха2, гепатит2

- артралгия2

- гематурия2

- гинекомастия2

Неизвестно (нельзя оценить на основании имеющихся данных)

- тромбоцитопения5

- повышенная чувствительность (в том числе кожная сыпь,крапивница, анафилаксия и отек Квинке)5

- депрессия2,5

- периферическая нейропатия2, нарушения сна (в том числе бессонница и ночные кошмары)2, головокружение5, парестезия5

- кашель2, одышка2,5

- диарея2 , панкреатит5, запор5

- гепатит5 , холелитиаз5, холецистит5

- синдром Стивенса-Джонсона2, многоформная эритема5

- иммуноопосредованная некротизирующая миопатия2, поражения сухожилий, иногда с их разрывом2, артралгия5, миалгия5, миопатия и рабдомиолиз5

- отек2, астения5

1 При приеме розувастатина частота случаев сахарного диабета зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы натощак ? 5,6 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м2, увеличение уровня триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

2 Профиль неблагоприятных реакций розувастатина, основанный на данных из клинических исследований и широкого послерегистрационного применения.

3 Монотерапия эзетимибом. Неблагоприятные реакции, отмечавшиеся у пациентов, принимавших эзетимиб (N=2396), и с большей частотой, чем при приеме плацебо (N=1159)

4 Эзетимиб при совместном приеме со статином. Неблагоприятные реакции, отмечавшиеся у пациентов, принимавших эзетимиб и статин (N=11308), и с большей частотой, чем при приеме одного только статина (N=9361).

5 Дополнительные неблагоприятные реакции, отмеченные при пострегистрационном применении эзетимиба. Поскольку эти неблагоприятные явления выявлены на основании спонтанных сообщений, частота этих явлений не известна и не может быть рассчитана.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота неблагоприятных лекарственных реакций имеет дозозависимый характер.

Действие розувастатина на почки

У пациентов, принимающих розувастатин наблюдалась протеинурия, в большинстве случаев канальцевая по происхождению, определяемая экспресс-методом. Изменения в белке мочи от полного его отсутствия или небольшого количества до ++ или более наблюдалось у 1 % пациентов во время лечения дозировкой 10 мг или 20 мг. Небольшое увеличение от полного отсутствия или небольшого количества до + наблюдалось при приеме дозы 20 мг. В большинстве случаев при постоянном лечении протеинурия уменьшалась или исчезала. Отсутствует взаимосвязь между протеинурией и острой или прогрессирующей почечной недостаточностью. У некоторых пациентов, принимавших розувастатин, в редких случаях была обнаружена гематурия.

Действие розувастатина на скелетную мускулатуру

Нежелательные эффекты со стороны скелетной мускулатуры, например, миалгия, миопатия (включая миозит) и, в редких случаях, рабдомиолиз, с развитием острой почечной недостаточности или без таковой наблюдались у пациентов, которые получали розувастатин в любых дозах, а особенно часто, в дозах, превышающих 20 мг.

У некоторых пациентов, принимавших препарат, было обнаружено дозозависимое увеличение концентрации КФК. В большинстве случаев, это явление носило легкий, бессимптомный и преходящий характер. При повышенной концентрации КФК в сыворотке крови (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) терапию розувастатином следует прекратить.

Действие розувастатина на печень

Как и в случае приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое увеличение содержания трансаминаз в сыворотке крови, которое в большинстве случаев, носило легкий, бессимптомный и преходящий характер.

На фоне терапии некоторыми статинами были зарегистрированы следующие побочные явления:

• нарушения половой функции
• очень редкие случаи интерстициального заболевания легких, зарегистрированные в основном при долговременной терапии статинами

Частота развития рабдомиолиза, выраженных нарушений функции почек и серьезных нарушений со стороны печени (которые в основном представлены увеличением концентрации трансаминаз) выше при использовании препарата в дозе 40 мг.

Лабораторные показатели

Эпизоды повышения трансаминаз сыворотки (АЛТ и/или АСТ ? 3 ВГН) при совместном применении эзетимиба и статина обычно были бессимптомными, не были ассоциированы с холестазом, и значения трансаминаз возвращались к исходному уровню после прекращения лечения или на фоне продолжающегося лечения.

Прием эзетимиба в качестве монотерапии или в комбинации со статином не был ассоциирован с повышением частоты миопатии или рабдомиолиза.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность препарата Розулип Плюс у пациентов младше 18 лет не установлена.

Особенности продажи

рецептурные

Особые условия

Влияние на скелетную мускулатуру

Побочные явления со стороны скелетной мускулатуры (например, миалгия, миопатия (включая миозит), и, в редких случаях, рабдомиолиз наблюдался у пациентов, принимавших розувастатин в любых дозах, особенно часто, в дозах, превышающих 20 мг.

При применении эзетимиба сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза. В очень редких случаях рабдомиолиз наблюдался как при монотерапии эзетимибом, так и при добавлении эзетимиба к другим лекарственным средствам, ассоциированным с повышенным риском рабдомиолиза. При подозрении на миопатию (на основании симптомов со стороны мышц или повышенного уровня креатинфосфокиназы), следует немедленно прекратить прием эзетимиба, всех статинов и каких-либо лекарственных средств, для которых установлена связь с повышенным уровнем рабдомиолиза. В начале лечения всем пациентам следует сказать о необходимости своевременно сообщать обо всех эпизодах беспричинной боли в мышцах, болезненности мышц или слабости.

Влияние на функцию почек

У некоторых пациентов, принимавших розувастатин (особенно в дозе 40 мг), при экспресс-тестировании наблюдалась протеинурия преимущественно канальцевой природы. Протеинурия носила преходящий или интермиттирующий характер. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек.

Влияние на функцию печени

До начала терапии и через 3 месяца после начала терапии рекомендуется выполнять оценку функциональных печеночных проб. Если уровень трансаминаз в сыворотке крови превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, прием розувастатина необходимо прекратить или снизить его дозу.

У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома терапия основных заболеваний должна проводиться до начала лечения розувастатином.

При совместном приеме эзетимиба и статина отмечали последовательное повышение трансаминаз (?3 верхних границ нормы [ВГН]).

Ввиду неизвестных эффектов повышенного воздействия эзетимиба у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени, применение Розулип Плюс у них не рекомендуется.

Определение креатинфосфокиназы

Определение креатинфосфокиназы в сыворотке крови не следует проводить после интенсивной физической нагрузки или при наличии других возможных причин увеличения концентрации креатинкиназы, поскольку это может затруднять интерпретацию результатов. Если исходный уровень креатинкиназы значительно повышен (в 5 раз выше, чем верхняя граница нормы), через 5- 7 дней следует провести повторное измерение. Не следует начинать терапию, если повторный тест подтверждает исходный уровень креатинкиназы (выше более чем в 5 раз, чем верхняя граница нормы).

Фузидиевая кислота

Розулип Плюс нельзя применять совместно с фузидиевой кислотой для системного применения или в течение 7 дней после отмены лечения фузидиевой кислотой. У пациентов, которым необходимо лечение фузидиевой кислотой, следует отменить розувастатин на протяжении всего периода лечения. У пациентов, совместно получавших розувастатин и фузидиевую кислоту, сообщалось о развитии рабдомиолиза (в некоторых случаях со смертельным исходом). Пациенты должны быть информированы о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при развитии мышечной слабости, боли или чувствительности в мышцах.

Через 7 дней после введения последней дозы фузидиевой кислоты можно вновь начать лечение розувастатином.

В исключительных случаях, когда необходимо длительное лечение фузидиевой кислотой, например, при тяжелых инфекциях, решение о необходимости совместного применения фузидиевой кислоты и препарата Розулип Плюс должно приниматься индивидуально, взвесив потенциальный риск терапии и возможную пользу при тщательном контроле состояния пациента.

До начала терапии

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, препарат Розулип Плюс следует назначать с осторожностью пациентам с факторами, предрасполагающими к развитию миопатии или рабдомиолиза:

• нарушение функции почек
• гипотиреоз
• наследственная патология мышечной системы у пациента или его ближайших родственников
• токсическое воздействие на мышцы, связанное с приемом другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы или фибрата в анамнезе
• злоупотребление алкоголем
• возраст старше 70 лет
• ситуации, при которых может наблюдаться увеличение концентрации препарата в плазме крови
• одновременный прием фибратов

При назначении препарата таким пациентам необходимо тщательно взвешивать потенциальный риск терапии и возможную пользу.Кроме того, рекомендуется осуществлять клинический мониторинг.Не следует начинать лечение при значительном исходном повышении уровней КФК (? 5 ВГН).

Во время терапии

Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно если они сопровождаются недомоганием и лихорадкой.У таких пациентов следует определять активность КФК в сыворотке крови.Терапия должна быть прекращена, если активность КФК значительно увеличена (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если активность КФК увеличена не более, чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы).Рутинный контроль креатинфосфокиназы при отсутствии симптомов не целесообразен. Имеются очень редкие сообщения о развитии некротизирующей миопатии иммунологического происхождения, с характерными клиническими проявлениями в форме длительной слабости проксимальных мышц и повышения уровня креатинкиназы сыворотки на фоне или после прекращения лечения статинами (в том числе и розувастатином).В таких случаях может возникнуть необходимость в дальнейшем обследовании нервно-мышечной функции, проведении серологических тестов и назначении иммуносупрессивной терапии.

Не отмечено признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме розувастатина и других гиполипидемических средств.Сообщалось об увеличении случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фиброевой кислоты, включая гемфиброзил; циклоспорин, никотиновую кислоту, азольные противогрибковые средства, ингибиторы протеаз и макролидные антибиотики.Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатии при сочетанном назначении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.Таким образом, одновременное назначение Розулипа Плюс и гемфиброзила не рекомендуется.Должно быть тщательно взвешено соотношение риска и возможной пользы при совместном применении Розулипа Плюс и фибратов или ниацина.

Розулип Плюс не следует использовать для лечения пациентов с острыми, серьезными нарушениями, свидетельствующими о развитии миопатии или предрасполагающими факторами к развитию почечной недостаточности, вторичной по отношению к рабдомиолизу (например, сепсис, гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения, неконтролируемые судороги).

Этническая принадлежность

Исследования фармакокинетики розувастатина показали повышенное воздействие лекарственного средства у пациентов азиатской расы по сравнению с пациентами европеоидной расы.

Ингибиторы протеаз

При комбинации розувастатина с различными ингибиторами протеолитических ферментов и ритонавиром наблюдалось повышение системной экспозиции розувастатина.У пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, следует взвешивать пользу от понижения уровня липидов при назначении препарата Розулип Плюс, и возможность повышения уровня розувастатина в плазме крови в начале лечения и при дальнейшей подборке доз препарата.Комбинация с некоторыми ингибиторами протеаз не рекомендуется, за исключением случаев, когда проводится коррекция доз Розулип Плюс.

Интерстициальное заболевание легких

Очень редкие случаи интерстициального заболевания легких регистрировались у больных, получавших некоторые препараты из группы статинов.Как правило, эти случаи наблюдались при долговременной терапии статинами.Интерстициальное заболевание легких проявляется одышкой, непродуктивным кашлем и ухудшением общего состояния (повышенная утомляемость, снижение массы тела и лихорадка).Если заподозрено интерстициальное заболевание легких, терапию статинами следует прекратить.

Сахарный диабет

На основании имеющихся данных, статины как класс повышают уровень сахара в крови, а также могут вызвать гипергликемию, требующую антидиабетического лечения, у пациентов с высоким риском развития сахарного диабета.Однако в таких случаях отмена статинов необоснована, так как польза, связанная с понижением риска развития сосудистых заболеваний, превышает риск развития гипергликемии.Пациентам, относящимся к группе риска (концентрация глюкозы натощак 5.6-6.9 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, гипертония), следует проводить клиническое и биохимическое мониторирование в соответствии с имеющимися национальными рекомендациями.

Фибраты

Безопасность и эффективность совместного приема эзетимиба и фибратов не установлены.Если у пациента, принимающего Розулип Плюс и фенофибрат, есть подозрение на развитие холестаза, необходимо провести обследование желчного пузыря и прекратить данную терапию.

Антикоагулянты

Если Розулип Плюс добавляют к терапии варфарином, иным кумариновым антикоагулянта или флуиндиона, необходим соответствующий мониторинг международного нормализованного отношения (МНО).

Заболевания печени и употребление алкоголя

Розулип Плюс капсулы следует с осторожностью применять у пациентов с чрезмерным употреблением алкоголя и/или с заболеваниями печени в анамнезе.



Во время беременности или лактации

Розулип Плюс противопоказан во время беременности и грудного вскармливания.Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные меры контрацепции.

Розувастатин

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина необходимы для нормального развития плода, потенциальный риск подавления активности ГМГ-КоА-редуктазы превышает преимущества терапии препаратом во время беременности.Имеются ограниченные экспериментальные данные, указывающие на репродуктивную токсичность.В случае если беременность наступила на фоне терапии препаратом Розулип Плюс, то прием препарата необходимо немедленно прекратить.

Эзетимиб

Экспериментальные данные по применению эзетимиба в качестве монотерапии не выявили прямого или косвенного эффекта на течение беременности, эмбриофетальное развитие, роды и постнатальное развитие.Клинические данные о применении эзетимиба во время беременности отсутствуют.

Сведения об экскреции розувастатина и эзетимиба с грудным молоком отсутствуют.



Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Розулип Плюс не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управления транспортными средствами и потенциально опасными механизмами.Данные о влиянии розувастатина и/или эзетимиба на данную способность отсутствуют.Однако во время управления транспортного средства или потенциально опасных механизмов следует учитывать риск головокружения, которое может развиться во время лечения.

Показания

Лечение первичной гиперхолестеринемии у взрослых (в качестве дополнения к диете):

• - при недостаточном контроле заболевания при монотерапии розувастатином
• - в качестве заместительной терапии у пациентов с достаточным контролем заболевания при одновременном приеме обоих отдельных веществ в тех же дозах, что и фиксированная комбинация

Противопоказания

гиперчувствительность к активным веществам (розувастатин, эзетимиб) или к любому из вспомогательных веществ

заболевания печени в активной фазе, включая стойкое увеличение концентрации трансаминаз в сыворотке крови и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы).

беременность и период лактации

у женщин репродуктивного возраста, которые не используют эффективных методов контрацепции

тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина ?30 мл/мин)

миопатии

одновременный прием циклоспорина

детский и подростковый возраст до 18-ти лет (безопасность и эффективность Розулип Плюс у лиц младше 18 лет не установлены)

Лекарственное взаимодействие

Противопоказанные комбинации

Циклоспорин. При одновременном применении с розувастатином, показатели AUC розувастатина были приблизительно в 7 раз выше, чем при монотерапии препаратом у здоровых лиц. Одновременное применение розувастатина и циклоспорина не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина.

Одновременное применение Розулип Плюс и циклоспорина противопоказано.

Нерекомендуемые комбинации

Ингибиторы протеаз. Несмотря на то, что точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеолитических ферментов может приводить к значительному увеличению биодоступности розувастатина. Совместное применение розувастатина в дозе 10 мг и комбинированного препарата двух ингибиторов протеаз (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира) в популяции здоровых лиц характеризовалось увеличением AUC розувастатина в равновесном состоянии примерно в 3 раза, а Cmax - примерно в 7 раз. Комбинация розувастатина с некоторыми ингибиторами протеаз возможна только при тщательно продуманном изменении доз розувастатина, исходя из возможности повышения системного воздействия последнего. Данная комбинация доз не подходит в качестве терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать только после подбора подходящей дозировки розувастатина или обоих компонентов.

Ингибиторы транспортных белков. Розувастатин является субстратом некоторых транспортных белков, в том числе ОАТР1В1 и BCRP. Одновременное применение Розулип Плюс с препаратами, являющимися ингибиторами транспортных белков, может повысить концентрацию розувастатина в плазме и риск развития миопатии.

Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства. Одновременное применение гемфиброзила и розувастатина сопровождалось двукратным увеличением Cmax и AUC розувастатина. Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты, а также ниацин (никотиновая кислота) в дозах, уменьшающих содержание липидов в крови (1 г/сутки или более), увеличивают риск развития миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ- КоА -редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию и при использовании в качестве монотерапии. Таким пациентам лечение следует начинать с дозы розувастатина 5 мг.

У пациентов, принимающих эзетимиб и фенофибрат, существует риск развития желчнокаменной болезни и заболеваний желчного пузыря. При подозрении на развитие холестаза у пациентов, принимающих эзетимиб и фенофибрат, показано обследование желчного пузыря, а также прекращение данной терапии. При одновременном приеме фенофибрата и гемфиброзила отмечалось повышение суммарных концентраций эзетимиба (приблизительно в 1,5 и 1,7 раза, соответственно). Одновременное применение эзетимиба с другими фибратами не изучалось. Фибраты могут повышать экскрецию холестерина с желчью, что приводит к желчнокаменной болезни. Нельзя исключить, что терапевтическое применение эзетимиба ассоциировано с риском развития желчнокаменной болезни.

Фузидиевая кислота. При системном применении фузидиевой кислоты совместно со статинами может повыситься риск миопатии, включая рабдомиолиз. Механизм этого взаимодействия (является ли оно фармакодинамическим и/или фармакокинетическим) еще не выяснен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в некоторых случаях со смертельным исходом) у пациентов, получавших такие комбинации. Если лечение фузидиевой кислотой необходимо, то на протяжении всего периода лечения фузидиевой кислотой следует отменить статины.

Прочие взаимодействия

Антациды. Одновременное применение розувастатина и суспензии антацида, содержащей алюминий и магния гидроксид, сопровождалось снижением концентрации розувастатина в плазме крови приблизительно на 50%. Этот эффект уменьшался, если пациенты принимали антацид через 2 часа после розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не установлена.

Одновременный прием антацидов снижает скорость всасывания эзетимиба, но не оказывает влияния на его биодоступность и, следовательно, не является клинически значимой.

Эритромицин. Одновременное применение розувастатина и эритромицина характеризовалось уменьшением AUC0-t и Cmax розувастатина, соответственно, на 20 и 30%. Это взаимодействие, вероятно, является результатом повышения моторики кишечника, вызванного эритромицином.

Ферменты цитохрома P450. Розувастатин не является ингибитором или индуктором изоферментов системы цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин - непрофильный субстрат для этих изоферментов. Между розувастатином и флуконазолом (ингибитор CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитор CYP2A6 и CYP3A4) не наблюдалось клинически значимого взаимодействия. Сопутствующее применение розувастатина и итраконазола (ингибитор CYP3A4) сопровождалось увеличением AUC розувастатина на 28%. Такие изменения не считаются клинически значимыми. Таким образом, лекарственное взаимодействие, связанное с метаболизмом препарата, опосредованным изоферментами системы цитохрома Р450, маловероятно.

Эзетимиб не индуцирует ферменты цитохрома P450, метаболизирующие лекарственные средства. Между эзетимибом и лекарственными средствами, о которых известно, что они метаболизируются изоформами цитохрома Р450 1А2, 2D6, 2С8, 2C9 и 3А4 или N-ацетилтрансферазой, клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось.

Антагонисты витамина К. Как и в случае терапии другими ингибиторами ГМГ- КоА -редуктазы, начало терапии или увеличение дозы розувастатина у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К (гепарин или другие антикоагулянты производные кумарина), может сопровождаться увеличением международного нормализованного отношения (МНО). После прекращения приема розувастатина или снижения его дозы, МНО может уменьшиться. В таких случаях рекомендуется мониторинг МНО.

Одновременная терапия эзетимиба в дозе 10 мг один раз в сутки не оказывала влияния на биодоступность варфарина и протромбиновое время. Имеются, однако, сообщения о повышении международного нормализованного отношения, у пациентов при добавлении эзетимиба к приему варфарина или флуиндиона. Однако при применении Розулип Плюс совместно к варфарином или с другими антикоагулянтами, необходимо мониторировать показатель международного нормализованного отношения (МНО).

Пероральные контрацептивы и заместительная гормонотерапия (ЗГТ). Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов сопровождалось увеличением AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 и 34%, соответственно. Увеличение концентрации этих гормонов в плазме крови необходимо учитывать при подборе доз пероральных контрацептивов. Фармакокинетические данные, характеризующие применение розувастатина на фоне ЗГТ отсутствуют, поэтому нельзя исключить развитие эффектов, сходных с вышеописанными. Эзетимиб не влиял на фармакокинетику пероральных контрацептивов, включавших этинилэстрадиол и левоноргестрел.

Холестирамин. Одновременное применение холестирамина уменьшает площадь под фармакокинетической кривой (AUC) для суммарного эзетимиба (эзетимиб + глюкуронид эзетимиба) приблизительно на 55 %. Взаимодействие эзетимиба с холестирамином может вызвать снижение холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП).

Статины. Не отмечали клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении эзетимиба с аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином или розувастатином.

Другие лекарственные средства:

• по данным исследований специфического взаимодействия
• не было выявлено клинически значимого взаимодействия розувастатина и дигоксина

В исследованиях клинического взаимодействия Эзетимиб не оказывает влияния на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, глипизида, толбутамида, мидазолама при их совместном применении.

Одновременный прием циметидина с эзетимибом влияния на биодоступность эзетимиба не оказывает.

Взаимодействия, требующие изменения дозы розувастатина (см.таблицу):

• При необходимости одновременного применения розувастатина с препаратами, о которых известно, что они повышают системное воздействие розувастатина, дозу последнего следует изменять.Если ожидается увеличение экспозиции AUC в 2 или более раза, то розувастатин следует назначать в стартовой дозе 5 мг.Максимальную суточную дозу розувастатина следует модифицировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина по возможности не превышала бы значений, наблюдаемых при приеме 40 мг розувастатина без других, вызывающих взаимодействие препаратов (например, розувастатин в дозе 20 мг с гемфиброзилом - увеличение в 1,9 раз
• розувастатин в дозе 10 мг с комбинацией ритонавир/атазанавир - увеличение в 3,1 раза)

Таблица:

• Эффект одновременно принимаемых препаратов на экспозицию розувастатина (на AUC в порядке уменьшения эффекта) на основании опубликованных клинических исследований
  
  Режим дозирования препарата
• вызывающего взаимодействие Режим дозирования розувастатина Изменение значения AUC розувастатина*
  
  Циклоспорин от 75 мг два раза в день до 200 мг два раза в день
• 6 месяцев 10 мг 1 раз в день
• 10 сут 7
• 1-кратное ^
  
  Регорафениб 160 мг 1 раз/сут
• 14 сут 5 мг
• однократно 3
• 8 раза ^
  
  Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в день
• 8 дней 10 мг
• однократная доза 3
• 1-кратное ^
  
  Симепревир 150 мг 1 раз в день
• 7 дней 10 мг
• однократная доза 2
• 8-кратное ^
  
  Элбасвир 50 мг +гразопревир 200 мг 1 раз в сутки 10 мг однократно 2
• 3 раза ^**
  
  Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в день
• 17 дней 20 мг
• однократная доза 2
• 1-кратное ^
  
  Глекапревир 400 мг/пибрентасвир 120 мг
  
  1 раз в сутки
• 7 дней 5 мг 1 раз/сут
• 7 сут 2
• 2 раза ^
  
  Велпатасвир 100 мг 1 раз в сутки 10 мг однократно 2
• 7 раза ^
  
  Омбитасвир 25 мг /паритапревир 150 мг /ритонавир 100 мг 1 раз в сутки /дасабувир 400 мг 2 раза в сутки
• 14 дней 5 мг однократно 2
• 6 раза ^
  
  Клопидогрел 300 мг насыщающая доза
• затем по 75 мг/сутки 20 мг
• однократная доза 2-кратное ^
  
  Гемфиброзил 600 мг 2 раза в день
• 7 дней 80 мг
• однократная доза 1
• 9-кратное ^
  
  Элтромбопаг 75 мг
• 1 раз в день
• 5 дней 10 мг
• однократная доза 1
• 6-кратное ^
  
  Дарунавир 600мг/ритонавир 100 мг
  
  два раза в день
• 7 дней 10 мг 1 раз в день
• 7 сут 1
• 5-кратное ^
  
  Типранавир 500 мг/ ритонавир 200 мг
  
  два раза в день
• 11 дней 10 мг
• однократная доза 1
• 4-кратное ^
  
  Дронедарон 400 мг два раза в день нет данных 1
• 4-кратное ^
  
  Итраконазол 200 мг один раз в день
• 5 дней 10 мг
• однократная доза 1
• 4-кратное ^**
  
  Фозампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг
  
  два раза в день
• 8 дней 10 мг
• однократная доза -
  
  Алеглитазар 0.3 мг 7дней 40 мг
• 7 сут -
  
  Силимарин (экстракт Silbyum marianum) 140 мг три раза в день
• 5 дней 10 мг
• однократная доза -
  
  Фенофибрат 67 мг три раза в день
• 7 дней 10 мг 7 сут -
  
  Рифампин 450 мг один раз в день
• 7 дней 20 мг
• однократная доза -
  
  Кетоконазол 200 мг два раза в день
• 7 дней 80 мг
• однократная доза -
  
  Флуконазол 200 мг один раз в день
• 11 дней 80 мг
• однократная доза -
  
  Эритромицин 500 мг 4 раза в день
• 7 дней 80 мг
• однократная доза 20%v
  
  Байкалин 50 мг три раза в день 20 мг
• однократная доза 47%v
  
  *Данные
• приведенные как изменение в х раз - это соотношение AUC при приеме комбинации препаратов и одного только розувастатина.Данные
• приведенные как % - это %-ное различие относительно приема одного только розувастатина

^ - повышение, - - без изменений, v - снижение

**Несколько исследований взаимодействия проводили и с другими дозировками розувастатина, в таблице показано наиболее значимое изменение AUC.