ТОПИРОЛ 0,025 N50 ТАБЛ П/О

Лекарственная форма

Таблетки,покрытые пленочной оболочкой 50 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активные вещества:

• топирамата 50 мг
  
  вспомогательные вещества: лактозы моногидрат
• целлюлоза микрокристаллическая
• поливинилпирролидон ( PVP К-30)
• тальк очищенный
• магния стеарат
• кремния диоксид коллоидный безводный
• натрия крахмала гликолат (Тип А)
• гипромеллоза (Е 5 Premium)
• полиэтиленгликоль 6000
• титана диоксид E 171
• железа (III) оксид красный Е 172

Фармакокинетика

Топирамат быстро и хорошо всасывается. Прием пищи не оказывает клинически значимого эффекта на его биодоступность, которая составляет около 80%. Связывание с белками плазмы крови-13-17 %.

Средний объем распределения -0,55-0,8 л/кг- для разовой дозы до 1200 мг.

Данный показатель зависит от пола:

• у женщин эти значения составляют 50% от величин
• наблюдаемых у мужчин
• что связывают с более высоким содержанием жировой ткани у женщин

После приема внутрь метаболизируется около 20% от принятой дозы.Однако у больных, получающих сопутствующую терапию противоэпилептическими препаратами, которые индуцируют ферменты, отвечающие за метаболизм лекарственных средств, метаболизм топирамата повышался до 50%.

Неизмененный топирамат и его метаболиты выводятся,в основном,через почки.Плазменный клиренс составляет около 20-30 мл/мин.После однократного приема, фармакокинетика носит линейный характер, плазменный клиренс постоянен, а площадь под кривой «концентрация/время» в диапазоне доз от 100 до 400 мг возрастает пропорционально дозе.При нормальной функции почек пациентам может потребоваться 4-8 дней для достижения равновесной плазменной концентрации.Среднее значение Сmax после многократного приема в дозах 50 или 100 мг дважды в день составляет 21 ч.

Плазменный и почечный клиренс топирамата снизился у пациентов с ослабленной почечной функцией (CL креатинина<60 мл/мин),также плазменный клиренс снизился у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.

Фармакокинетика топирамата у детей

Фармакокинетические параметры топирамата у детей, так же, как у взрослых, получающих этот препарат в качестве вспомогательной терапии, носят линейный характер, при этом его клиренс не зависит от дозы, а стационарные концентрации в плазме возрастают пропорционально повышению дозы.Следует учитывать, что у детей клиренс топирамата повышен, а период его полувыведения более короткий.Следовательно, при одной и той же дозе, в расчете на 1 кг массы тела, концентрации топирамата в плазме у детей могут быть ниже, чем у взрослых.У детей, как и у взрослых, противоэпилептические препараты, индуцирующие печеночные ферменты, вызывают снижение концентраций топирамата в плазме.

Побочные действия

Очень часто (1/10)

- атаксия, парестезии, нарушения речи, афазия

- снижение веса тела, анорексия

- головокружение, головная боль, утомляемость, сонливость, нервная возбудимость, у детей – апатичность, нарушение внимания

- тошнота, диарея

- спутанность сознания, психомоторное замедление, депрессия, тревога

Часто (1/100 - <1/10)

- анемия, лейкопения, эозинофилия, носовое кровотечение, тромбоцитопеническая пурпура

- нарушение концентрации внимания, нарушения памяти, тремор, нарушение координации и походки, нистагм, нарушение вкусовых ощущений, диплопия, нарушения зрения

- апатия, психическая ущербность, астения, эйфория, эмоциональная лабильность, возбуждение, когнитивные расстройства, агрессивные реакции, психоз или психотическая симптоматика, бессонница, снижение либидо, у детей – изменение поведения, необучаемость

- анорексия, боль в животе, запор, рвота, сухость во рту, диспепсические явления

- недержание мочи, мочекаменная болезнь, нефролитиаз, частые позывы к мочеиспусканию, почечная колика, боли в почках

- алопеция

- метаболический ацидоз

- миалгия, мышечные спазмы, мышечные судороги, мышечные боли в области грудной клетки, артралгия нечасто

- аллергические реакции

- нарушения менструального цикла

Нечасто (1/1000 - <1/100)

- повышение температуры тела

- метаболический ацидоз, гипокалиемия

- диспноэ

- фолликулит, зуд

- боли в боку, утомление, слабость, скованность мышц

- лейкопения, лимфаденопатия, тромбоцитопения, у детей – эозинофилия

- галлюцинации, расстройства личности, суицидальные идеи или попытки,

утрата вкусовой чувствительности, акинезия, потеря обоняния, афазия, ощущение жжения, мозжечковый синдром, нарушение циркадного ритма сна, неуклюжесть, постуральное головокружение, усиленное слюноотделение, расстройство чувствительности, дисграфия, дискинезия, дисфазия, мурашки по телу, гиперестезия, гипогевзия, гипокинезия, гипосмия, периферическая нейропатия, паросмия, предобморочные состояния, повторяющаяся речь, нарушение осязания, ступор, обмороки, отсутствие реакций на стимулы, у детей психомоторная гиперактивность

- аноргазмия, сексуальная дисфункция, апатия, крики, нарушение полового возбуждения, дисфемия, повышенная отвлекаемость, ранние пробуждения по утрам, приподнятое и эйфорическое настроение, слуховые и зрительные галлюцинации, гипоманиакальные состояния, уменьшение либидо, мании, состояние паники, параноидальные состояния, персеверация мышления, нарушение навыков чтения, беспокойность, нарушения сна, суицидальные идеи или попытки, плаксивость

- брадикардия, учащенное сердцебиение, приливы крови, ортостатическая гипотензия, виброболезнь, синдром Рейно

- отек лица, аллергические реакции, гиперхлоремический ацидоз, гипокалиемия, повышение аппетита, метаболический ацидоз, полидипсия, похолодание конечностей

- нарушение аккомодации, амблиопия, блефароспазм, преходящая слепота, односторонняя слепота, повышенное слезотечение, мидриаз, ночная слепота, фотопсия, пресбиопия, мерцательная скотома, скотома, снижение остроты зрения

- глухота, нейросенсорная глухота, односторонняя глухота, дискомфорт в ушах, нарушение слуха

- хрипота, одышка при физической нагрузке, заложенность носа, гиперсекреция в околоносовых пазухах, у детей – ринорея

- отсутствие потоотделения, аллергический дерматит, покраснение кожи, нарушение пигментации кожи, высыпания, отек лица, неприятный запах кожи, крапивница

- панкреатит

- уменьшение содержания бикарбонатов в крови, обнаружение кристаллов в моче, уменьшение количества лейкоцитов в крови

Редко (1/10000 - <1/1000)

- острая миопия, вторичная закрытоугольная глаукома (острое снижение остроты зрения с болью в глазах или без нее, обычно на протяжении 1 месяца после начала курса лечения)

- повышение печеночных ферментов, гепатит, печеночная недостаточность

- снижение уровня бикарбонатов в сыворотки крови почечный канальцевый ацидоз

- нейтропения

- олигогидроз, иногда сопровождающийся симптомами лихорадки и приливов (в основном у детей)

Очень редко (<1/10000), неизвестная частота (невозможно определить по имеющимся данным)

- преходящая слепота

- полиморфная эритема, пузырчатка, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (особенно при применении совместно с другими препаратами, вызывающими побочные реакции со стороны кожи и слизистых оболочек)

Особенности продажи

рецептурные

Особые условия

Противоэпилептические препараты, включая и Топирол, следует отменять постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков. В клинических испытаниях дозы уменьшали на 50-100 мг с недельными интервалами для взрослых при терапии эпилепсии и на 25-50 мг у взрослых, получающих 100 мг препарата Топирол в сутки для профилактики мигрени. У детей в клинических исследованиях Топирол постепенно отменяли в течение 2-8 недель. Если по медицинским показаниям необходима быстрая отмена препарата Топирол, то рекомендуется осуществлять соответствующий контроль состояния пациента.

Нарушение функции почек

Скорость выведения через почки зависит от функции почек и не зависит от возраста. У больных с умеренным или выраженным нарушением функции почек для достижения устойчивых концентраций в плазме может понадобиться от 10 до 15 дней, в отличие от 4-8 дней у больных с нормальной функцией почек.

Как и при любом заболевании, схема подбора дозы должна ориентироваться на клинический эффект (т.е. степень контроля припадков, отсутствие побочных эффектов) и учитывать то, что у больных с нарушением функции почек для установления стабильной концентрации в плазме для каждой дозы может понадобиться более продолжительное время. При терапии препаратом Топирол очень важно адекватное повышение объема потребляемой жидкости, способное снизить риск развития нефролитиаза, а также побочных эффектов, которые могут возникнуть под воздействием физических нагрузок или повышенных температур.

Гидратация

Олигогидроз (сниженное потоотделение) и ангидроз были зарегистри-рованы в связи с применением препарата Топирол. Снижение потоотделения и гипертермия (повышение температуры тела) может произойти, особенно у маленьких детей, подвергшихся воздействию высоких температур окружающей среды (см. раздел «Побочные эффекты»).

Адекватная гидратация при использовании препарата Топирол является очень важной. Гидратация может снизить риск мочекаменной болезни. Правильная гидратация до и во время таких мероприятий, как физические упражнения или воздействие высоких температур может снизить риск температурозависимых нежелательных явлений (см. раздел «Побочные эффекты»).

Расстройства настроения/депрессия

При лечении препаратом Топирол наблюдается повышенная частота возникновения расстройств настроения и депрессии.

Суицидальные попытки

При применении противоэпилептических препаратов, включая препарат Топирол, увеличивается риск появления суицидальных мыслей и суицидального поведения у пациентов, принимающих эти препараты по любым из показаний. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов показал увеличение риска появления суицидальных мыслей и суицидального поведения (0,43% при применении противоэпилептических препаратов в сравнении с 0,24% при применении плацебо). Механизм этого риска неизвестен.

Поэтому необходимо контролировать состояние пациентов с целью выявления признаков суицидальной направленности и назначать соответствующее лечение. Необходимо рекомендовать пациентам (и при необходимости лицам, ухаживающим за пациентами) сразу же обращаться за медицинской помощью в случае появления признаков суицидальной направленности или суицидального поведения.

Нефролитиаз

У некоторых больных, в особенности, с предрасположенностью к нефролитиазу, может повыситься риск образования камней в почках и появления связанных с ним симптомов, таких как почечная колика. Чтобы уменьшить этот риск, необходимо адекватное повышение объема потребляемой жидкости.

Факторами риска развития нефролитиаза являются нефролитиаз в анамнезе (в т.ч. в семейном), гиперкальциурия, сопутствующая терапия препаратами, которые способствуют развитию нефролитиаза.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени препарат Топирол следует применять с осторожностью из-за возможного снижения клиренса этого препарата.

Миопия и вторичная закрытоугольная глаукома

При применении препарата Топирол описан синдром, включающий острую миопию с сопутствующей вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают острое снижение остроты зрения и/или боль в глазу. При офтальмологическом обследовании может обнаруживаться миопия, уплощение передней камеры глаза, гиперемия (покраснение) глазного яблока, повышение внутриглазного давления. Может наблюдаться мидриаз. Этот синдром может сопровождаться секрецией жидкости, приводящей к смещению хрусталика и радужной оболочки вперед с развитием вторичной закрытоугольной глаукомы. Симптомы обычно появляются через 1 месяц после начала применения препарата Топирол. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, которая редко наблюдается у больных до 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома наблюдается при применении препарата Топирол как у взрослых, так и у детей. При возникновении синдрома, включающего миопию, связанную с закрытоугольной глаукомой лечение включает прекращение приема препарата Топирол, как только лечащий врач сочтет это возможным, и соответствующие меры, направленные на понижение внутриглазного давления. Обычно эти меры приводят к нормализации внутриглазного давления.

Повышенное внутриглазное давление любой этиологии при отсутствии адекватного лечения может привести к серьезным осложнениям, вплоть до потери зрения.

Метаболический ацидоз

При применении препарата Топирол может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз (например, прием топирамата может привести к снижению концентрации гидрокарбонатов в крови в среднем на 4 ммоль/л при отсутствии респираторного алкалоза). Подобное снижение концентрации бикарбонатов в сыворотке крови является следствием ингибирующего эффекта топирамата на почечную карбоангидразу. В большинстве случаев, снижение концентрации бикарбонатов происходит в начале приема препарата, хотя данный эффект может проявиться в любом периоде лечения препаратом Топирол. Уровень снижения концентрации обычно слабый или умеренный (среднее значение составляет 4 ммоль/л при использовании у взрослых пациентов в дозе выше 100 мг в день и около 6 мг в день на кг массы тела при использовании в педиатрической практике). В редких случаях у пациентов отмечалось снижение концентрации бикарбонатов ниже уровня 10 ммоль/л. Некоторые заболевания или способы лечения, предрасполагающие к развитию ацидоза (например, заболевания почек, тяжелые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, кетогенная диета, прием некоторых лекарственных препаратов) могут быть дополнительными факторами, усиливающими бикарбонат-снижающий эффект топирамата.

У детей хронический метаболический ацидоз может приводить к замедлению роста. Эффект топирамата на рост и возможные осложнения, связанные с костной системой, не изучались систематически у детей и у взрослых.

В связи с вышеизложенным, при лечении препаратом Топирол рекомендуется проводить необходимые исследования, включая определение концентрации бикарбонатов в сыворотке. При возникновении метаболического ацидоза и его персистировании, рекомендуется снизить дозу или прекратить прием препарата Топирол.

Усиленное питание

Если пациент теряет вес при лечении препаратом Топирол, то необходимо рассмотреть вопрос о целесообразности усиленного питания.

Лабораторные показатели

Гипокалиемия, определяемая как снижение концентрации калия в сыворотке крови ниже 3,5 ммоль/л, наблюдалась у 0,4% больных, получавших топирамат.

Гемодиализ

Так как препарат выводится из плазмы крови при гемодиализе, следует назначать дополнительно препарат в дозе примерно равной половине суточной дозы в дни проведение гемодиализа. Дополнительную дозу назначают в несколько приемов в начале и в конце проведения процедуры гемодиализа. Дополнительная доза зависит от характеристик оборудования для гемодиализа.

Лекарственная несовместимость:

• примеры неизвестны

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Во время лечения рекомендуется воздерживаться от управления автомобилем и работ, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Показания

Эпилепсия

В качестве средства монотерапии:

• у взрослых и детей старше 6 лет с эпилепсией (в том числе у пациентов с впервые диагностированной эпилепсией)

В составе комплексной терапии:

• у взрослых и детей старше 2-х лет с парциальными или генерализованными тонико-клоническими припадками
• а также для лечения припадков на фоне синдрома Леннокса-Гасто

Мигрень

Профилактика приступов мигрени у взрослых.Применение Топирола для лечения острых приступов мигрени не изучено.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к компонентам препарата

- детский возраст до 6 лет (в связи с отсутствием достаточного клинического опыта его применения в этой возрастной группе)

- беременность и период лактации

- печеночная и почечная недостаточность, нефроуролитаз

Лекарственное взаимодействие

Влияние Топирола на концентрации других противоэпилептических препаратов (ПЭП)

Одновременный приём препарата Топирол с другими ПЭП (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, примидон) не оказывает влияния на значения их устойчивых концентраций в плазме крови, за исключением отдельных больных, у которых добавление препарата Топирол к фенитоину может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Это может быть связано с угнетением специфической полиморфной изоформы фермента системы цитохрома Р450 (изофермента CYP2Cmeph). Поэтому у каждого больного, который принимает фенитоин и у которого развиваются клинические признаки или симптомы токсичности, необходимо следить за концентрацией фенитоина в плазме крови.

Фенитоин и карбамазепин снижают концентрации препарата Топирол в плазме крови. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина на фоне лечения препаратом Топирол может потребовать изменения дозы последнего. Дозу следует подбирать, ориентируясь на достижение необходимого клинического эффекта. Добавление или отмена вальпроевой кислоты не вызывает клинически значимых изменений концентрации препарата Топирол в плазме крови и, следовательно, не требует изменения дозы препарата.

Другие лекарственные взаимодействия

Дигоксин:

• в исследовании с использованием однократной дозы площадь под кривой концентрации дигоксина в плазме при одновременном приеме препарата Топирол уменьшалась на 12%

Клиническая значимость этого наблюдения не ясна.При назначении или отмене препарата Топирол больным, принимающим дигоксин, особое внимание необходимо уделить рутинному мониторированию концентрации дигоксина в сыворотке.

Средства, угнетающие ЦНС:

• рекомендуется не принимать Топирол вместе с алкоголем или другими препаратами
• вызывающими угнетение функции ЦНС

Пероральные контрацептивы:

• в исследовании лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами
• в котором использовался комбинированный препарат
• содержащий норэтиндрон (1 мг) и этинилэстрадиол (35 мкг)
• Топирол в дозах 50-800 мг в день не оказывал существенного влияния на эффективность норэтиндрона и в дозах 50-200 мг в день – на эффективность этинилэстрадиола.Существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола наблюдалось при дозах препарата Топирол 200-800 мг в день.Клиническая значимость описанных изменений не ясна.Риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений должен учитываться у больных
• принимающих пероральные контрацептивы в сочетании с препаратом Топирол.Больным
• принимающим эстрогенсодержащие контрацептивы
• необходимо сообщать о любых изменениях в сроках и характере менструаций.Эффективность контрацептивов может быть снижена даже при отсутствии прорывных кровотечений

Литий:

• у здоровых добровольцев наблюдалось снижение AUC лития на 18% при одновременном приеме препарата Топирол в дозе 200 мг в сутки.У больных с маниакально-депрессивным психозом применение препарата Топирол в дозах до 200 мг в сутки не влияло на фармакокинетику лития
• однако при более высоких дозах (до 600 мг в сутки) AUC лития была повышена на 26%.При одновременном применении препарата Топирол и лития следует контролировать концентрацию последнего в плазме крови.Гидрохлоротиазид: при совместном назначении гидрохлоротиазида (25 мг) и препарата Топирол (96 мг) здоровым добровольцам происходит увеличение максимальной концентрации топирамата на 27% и площади под кривой концентрация/время топирамата на 29%.Клиническая значимость этих исследований не выявлена.Назначение гидрохлоротиазида пациентам
• принимающим Топирол
• может потребовать корректировки дозы препарата Топирол.Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не подвергались значимому изменению при сопутствующей терапии препаратом Топирол.Метформин: при одновременном приеме препарата Топирол и метформина у здоровых добровольцев происходит увеличение максимальной концентрации и площади под кривой концентрации метформина на 18% и на 25% соответственно
• тогда как клиренс метформина при одновременном назначении с топираматом снижался на 20%.Топирамат никак не влиял на время достижения максимальной концентрации метформина в плазме крови.Клиренс топирамата при совместном назначении с метформином снижается.Степень выявленных изменений клиренса не изучена.Клиническая значимость воздействия метформина на фармакокинетику топирамата не ясна.В случае добавления или отмены препарата Топирол у пациентов
• получающих метформин
• следует уделить особое внимание тщательному исследованию состояния пациентов
• больных диабетом.Пиоглитазон: при раздельном и совместном назначении пиоглитазона и препарата топирамата здоровым добровольцам было выявлено уменьшение площади под кривой концентрации пиоглитазона на 15%
• без изменения максимальной концентрации препарата.Эти изменения не были статистически значимыми.Также
• для активного гидроксиметаболита пиоглитазона было выявлено снижение максимальной концентрации и площади под кривой концентрации на 13% и на 16% соответственно
• а для активного кетометаболита было выявлено снижение и максимальной концентрации
• и площади под кривой концентрации на 60%.Клиническая значимость этих данных не выяснена.При совместном назначении пациентам препарата Топирол и пиоглитазона
• следует уделить особое внимание тщательному исследованию состояния пациентов
• больных диабетом.Другие препараты: одновременное использование препарата Топирол с препаратами
• предрасполагающими к нефролитиазу
• может повышать риск образования камней в почках.Во время лечения препаратом Топирол следует избегать использования препаратов
• предрасполагающих к нефротилиазу
• поскольку они могут вызвать физиологические изменения
• способствующие нефролитиазу.Рисперидон: Исследования лекарственного взаимодействия
• проведенные с однократным и многократным введением препарата Топирол здоровым добровольцам и больным маниакально-депрессивным психозом
• дали одинаковые результаты.При одновременном приеме топиратама в дозах 250 или 400 мг в сутки AUC рисперидона
• принимаемого в дозах 1-6 мг в сутки
• снижается соответственно на 16% и 33%.При этом фармакокинетика 9-гидроксирисперидона не изменялась
• а суммарная фармакокинетика активных веществ (рисперидона и 9-гидроксирисперидона) изменялась незначительно.Изменение уровня системного воздействия рисперидона/9-гидроксирисперидона и топирамата не было клинически значимо
• и это взаимодействие вряд ли может иметь клиническое значение.Глибенкламид: было проведено исследование лекарственного взаимодействия для изучения фармакокинетики глибенкламида (5 мг в сутки) в равновесном состоянии
• применяемого изолированно или одновременно с препаратом Топирол (150 мг в сутки) у больных сахарным диабетом 2 типа.При применении препарата Топирол AUC глибенкламида снижалась на 25%.Также был снижен уровень системного воздействия активных метаболитов – 4-транс-гидрокси-глибенкламида и 3-цис-гидрокси-глибенкламида (соответственно на 13% и 15%).Глибенкламид не влиял на фармакокинетику топирамата в равновесном состоянии.Обнаружено статистически недостоверное снижение AUC пиоглитазона на 15% при отсутствии изменения Cmax.При назначении препарата Топирол больным
• получающим глибенкламид (или назначении глибенкламида больным
• получающим топирамат)
• следует тщательно контролировать состояние больного для оценки течения сахарного диабета.Вальпроевая кислота
  
  Комбинированное применение препарата Топирол и вальпроевой кислоты у больных
• хорошо переносящих каждый препарат в отдельности
• сопровождается гипераммониемией с энцефалопатией или без нее.В большинстве случаев симптомы и признаки исчезают после отмены одного из препаратов.Это неблагоприятное явление не вызвано фармакокинетическим взаимодействием.Связь между гипераммониемией и применением препарата Топирол изолированно или в комбинации с другими препаратами не установлена.Комбинированное применение препарата Топирол и вальпроевой кислоты у больных
• сопровождается гипотермией (непреднамеренное снижение температуры тела менее 35 °C) с гипераммонемией или без нее.Этот побочный эффект у пациентов
• получающих совместную терапию препарата Топирол и вальпроатом может произойти после начала лечения препаратом Топирол или после увеличения ежедневной дозы препарата.Дополнительные исследования лекарственного взаимодействия: для оценки потенциально возможных вариантов лекарственного взаимодействия между препаратом Топирола и другими лекарственными препаратами был проведен ряд клинических исследований