ДЖАРДИНС 0,01 N30 ТАБЛ П/О

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество - эмпаглифлозин 10 мг,

вспомогательные вещества:

• лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат
• состав оболочки Опадрай® желтый 02В38190: гипромеллоза 2910, титана диоксид (Е171), тальк, макрогол 400, железа оксид желтый (Е172)

Фармакодинамика

Эмпаглифлозин является обратимым, высокоактивным, селективным и конкурентным ингибитором натрий-зависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT2) (IC50 1,3 нмоль). Эмпаглифлозин не ингибирует другие важные переносчики глюкозы в периферические ткани, в 5000 раз более селективен по отношению к SGLT2, чем к SGLT1, основному транспортеру, отвечающему за абсорбцию глюкозы в кишечнике.

Активность SGLT2 высокая в почках, тогда как в других тканях его активность отсутствует или проявляется в малой степени. SGLT2 – основной транспортер, отвечающий за реабсорбцию глюкозы из клубочкового фильтрата обратно в кровоток. У пациентов с СД 2 типа и гликемией фильтруется и реабсорбируется повышенное количество глюкозы.

Эмпаглифлозин улучшает гликемический контроль у пациентов с СД 2 типа путем снижения реабсорбции глюкозы в почках. Количество глюкозы, выделяемой почками посредством глюкуретического механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и СКФ. Ингибирование SGLT2 у пациентов с СД 2 типа и гипергликемией приводит к повышенному выведению глюкозы почками.

Клинические исследования установили, что у пациентов с СД 2 типа выведение глюкозы почками увеличивается сразу же после применения первой дозы эмпаглифлозина и сохраняется более 24 часов. Увеличение выведения глюкозы почками поддерживалось до конца 4-х недельного периода лечения, составляя в среднем около 78 г/день. У пациентов с СД 2 типа повышение уровня выведения глюкозы почками приводит к немедленному снижению концентрации глюкозы в плазме крови.

Эмпаглифлозин уменьшает концентрацию глюкозы в плазме крови как натощак, так и постпрандиальную. Механизм действия эмпаглифлозина не зависит от функционального состояния бета-клеток поджелудочной железы и метаболизма инсулина, и способствует низкому риску развития гипогликемии. Отмечается положительное влияние эмпаглифлозина на суррогатные маркеры функции бета-клеток, включая индекс HOMA-? (модель оценки гомеостаза-B). Кроме того, выведение глюкозы почками приводит к потере калорий, что сопровождается уменьшением объема жировой ткани и снижением массы тела. Глюкозурия, наблюдаемая во время применения эмпаглифлозина, сопровождается небольшим увеличением диуреза, который может способствовать продолжительному и умеренному снижению артериального давления.

Клиничеcкая эффективность и безопасность

В многочисленных клинических исследованиях, в которых эмпаглифлозин применялся в виде:

• - монотерапии
• - комбинированной терапии с метформином, в том числе в группе пациентов, не принимавших ранее данные препараты
• - дополнения к комбинированной терапии метформином и производными сульфонилмочевины
• - комбинированной терапии с пиоглитазоном с/или без метформина
• - комбинированной терапии с линаглиптином у пациентов, не принимавших ранее данные препараты
• - комбинированной терапии с линаглиптином и метформином
• - комбинированной терапии с метформином в сравнении с глимепиридом
• - комбинированной терапии с ингибитором дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), метформином и другим гипогликемическим пероральным лекарственным препаратом или без него
• - комбинированной терапии с многократными суточными дозами инсулина
• - дополнения к комбинированной терапии базальным инсулином с метформином и/или производными сульфонилмочевины или без нее
• - дополнения к антидиабетической терапии в группе пациентов с почечной недостаточностью
• было доказано статистически значимое снижение гликозилированного гемоглобина HbA1с, уменьшение концентрации глюкозы плазмы натощак, снижение массы тела, систолического и диастолического артериального давления

В ходе проспективного метаанализа на основании данных клинических исследований ІІ и ІІІ фаз установлено, что эмпаглифлозин не увеличивает риск негативного воздействия на сердечно-сосудистую систему.

Применение эмпаглифлозина в дозировке 25 мг привело к увеличению количества пациентов, достигших целевого уровня HbA1с в сравнении с группами пациентов, которые принимали эмпаглифлозин в дозировке 10 мг и плацебо.

Лечение с применением эмпаглифлозина в качестве дополнения к метформину или метформину в комбинации с производными сульфонилмочевины привело к клинически значимому улучшению уровня глюкозы через 2 часа после приема пищи.

У пациентов с высоким исходным уровнем гликозилированного гемоглобина HbA1с >10 % открытое лечение эмпаглифлозином в дозировке 25 мг привело к снижению уровня HbA1с в значительной степени.

Фармакокинетика

Всасывание:

• после приема внутрь эмпаглифлозин быстро всасывается
• максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) достигается через 1
• 5 часа

Снижение концентрации препарата в плазме имеет двухфазный характер с быстрой фазой распределения и относительно медленной терминальной фазой.Площадь под кривой «концентрация-время» AUC и Cmax средней концентрации в плазме в стадии динамического равновесия составляют 1870 нмоль/ч и 259 нмоль/л при приеме эмпаглифлозина в дозе 10 мг и 4740 нмоль/ч и 687 нмоль/л при приеме эмпаглифлозина в дозе 25 мг один раз в сутки.

Увеличение системного воздействия эмпаглифлозина происходит пропорционально увеличению дозы.Фармакокинетические параметры однократного приема эмпаглифлозина и в стадии динамического равновесия сходны, что свидетельствует о линейной фармакокинетике относительно времени.Фармакокинетика эмпаглифлозина у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД 2) хорошо изучена и является сходной.

Применение эмпаглифлозина в дозировке 25 мг после приема жирной и высококалорийной пищи вызывает незначительное снижение влияния препарата; значение AUC уменьшается приблизительно на 16 %, Cmax приблизительно на 37 % в сравнении с введением препарата натощак.

Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Распределение:

• объем распределения в равновесном состоянии в плазме крови составляет 73
• 8 л.Связывание меченого эмпаглифлозина [14C] с эритроцитами у здоровых добровольцев примерно - 37 %
• а с белками плазмы – 86
• 2 %

Метаболизм:

• основной путь метаболизма эмпаглифлозина- глюкуронизация с участием уридин-5’-дифосфо-глюкуронозилтрансфераз UGT2B7
• UGT1A3
• UGT1A8 и UGT1A9.Основных метаболитов эмпаглифлозина в плазме человека не выявлено
• самыми распространенными метаболитами эмпаглифлозина являются три глюкуроновых конъюгата (2-О
• 3-О и 6-О глюкуронид).Системное влияние каждого метаболита менее 10 % от общего влияния эмпаглифлозина от общего воздействия связанных с препаратом веществ

Выведение:

• период полувыведения около 12,4 часа, клиренс - 10,6 л/час.Вариабельность между пациентами и остаточная вариабельность клиренса при пероральном приеме эмпаглифлозина составляют 39,1 % и 35,8 % соответственно.При приеме эмпаглифлозина один раз в день устойчивая концентрация в плазме крови достигается после приема пятой дозы.В стадии динамического равновесия, в соответствии с периодом полувыведения, кумуляция составляет до 22 % (по AUC в плазме).Выведение эмпаглифлозина составляет около 96 %: с калом - 41 % и с мочой - 54 %.В неизмененном виде с калом выводится большая часть меченого препарата.Почками в неизмененном виде выводится примерно половина меченого препарата.Фармакокинетика у особых групп пациентов
  
  Нарушения функции почек.У пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени тяжести (СКФ <
• 30-<
• 90 мл/мин/1,73 м2) и у пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП) значения AUC эмпаглифлозина увеличиваются соответственно на 18 %, 20 %, 66 % и 48 %, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести и у пациентов с терминальной стадией ХБП максимальная концентрация эмпаглифлозина в плазме была сходна с соответствующими значениями у пациентов с нормальной функцией почек.У пациентов с легкой и умеренной степенью тяжести почечной недостаточности максимальная концентрация эмпаглифлозина в плазме составляет примерно на 20 % выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек.Данные фармакокинетического анализа показывают, что клиренс эмпаглифлозина снижается по мере снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ), что приводит к усилению влияния препарата.Нарушения функции печени.У пациентов с легкими, умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени (согласно классификации Чайлд-Пью) значения AUC эмпаглифлозина увеличиваются примерно на 23 %, 47 % и 75 %, а значения Cmax примерно на 4 %, 23 % и 48 % по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.Индекс массы тела (ИМТ).Согласно фармакокинетическому анализу индекс массы тела не оказывает клинически значимого воздействия на фармакокинетические свойства эмпаглифлозина.Пол, пожилой возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.Раса.Значение AUC было на 13,5 % выше у представителей азиатской расы с индексом массы тела 25 кг/м2 в сравнении с представителями других рас с индексом массы тела 25 кг/м2

Побочные действия

Данный лекарственный препарат является предметом дополнительного мониторинга для выявления новой информации о безопасности препарата.

Просим медицинских специалистов сообщать о любых предполагаемых нежелательных реакциях.

Общая частота нежелательных явлений у пациентов, получавших эмпаглифлозин или плацебо в клинических исследованиях, была сходной. Наиболее частой нежелательной реакцией была гипогликемия, отмечавшаяся при применении эмпаглифлозина в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином.

Нежелательные явления, наблюдавшиеся у пациентов, получавших эмпаглифлозин в ходе клинических исследований, приведены в таблице ниже с использованием следующей классификации:

• очень часто 1/10, часто 1/100 до <
• 1/10, нечасто 1/1000 до <
• 1/100, редко 1/10000 до <
• 1/1000, очень редко <
• 1/10000
• выделяются также нежелательные реакции, частота которых неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных)

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто:

• вагинальный кандидоз
• вульвовагинит
• баланит и другие генитальные инфекции
• инфекции мочевыводящих путей
  
  Нарушения со стороны метаболизма и питания
  
  Очень часто:гипогликемия (при совместном применении с производными сульфонилмочевины или инсулином)
  
  Нарушения со стороны кожных покровов
  
  Часто:зуд (генерализованный)
  
  Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы
  
  Нечасто: уменьшение объема циркулирующей жидкости
  
  Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
  
  Часто:учащенное мочеиспускание
  
  Нечасто: дизурия
  
  Описание отдельных нежелательных реакций

Гипогликемия

Частота развития гипогликемии зависит от применяющейся сопутствующей гипогликемической терапии.
Легкая степень гипогликемии

Частота развития легкой гипогликемии была сходной у пациентов, принимавших эмпаглифлозин или плацебо в виде монотерапии, а также в случае комбинации эмпаглифлозина с метформином, а также с пиоглитазоном (с метформином или без него).Повышенная частота случаев отмечалась при комбинации препарата с метформином и производным сульфонилмочевины, а также при комбинации препарата с инсулином (с метформином или без него и с производными сульфонилмочевины или без них) в течение первых 18 недель лечения при невозможности коррекции дозы инсулина.
Тяжелая степень гипогликемии (гипогликемия, при которой требуется вспомогательная терапия).Увеличение частоты случаев гипогликемии тяжелой степени не наблюдалось при приеме эмпаглифлозина в качестве монотерапии в сравнении с плацебо, в качестве дополнения к приему метформина и производным сульфонилмочевины, а также в качестве дополнения к приему пиоглитазона с метформином или без него.Повышенная частота случаев отмечалась при комбинации препарата с инсулином (с метформином или без него и с производными сульфонилмочевины или без них).
Генитальные инфекции.Частота развития таких нежелательных явлений как вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и других генитальных инфекций была выше в случае применения эмпаглифлозина, чем при применении плацебо.Эти инфекции чаще отмечались у женщин, получавших лечение эмпаглифлозином в сравнении с плацебо.Разница в частоте случаев инфекций среди мужчин была менее выражена.Выраженность генитальных инфекций была слабой или умеренной.
Учащенное мочеиспускание.Частота учащенного мочеиспускания (оценивались такие симптомы, как поллакиурия, полиурия, никтурия) была выше в случае применения эмпаглифлозина, чем в случае применения плацебо.Частота развития никтурии была сопоставима в обеих группах пациентов.Выраженность данных побочных эффектов была слабой или умеренной.
Инфекции мочевыводящих путей.Общая частота развития инфекций мочевыводящих путей была сходной в случае применения эмпаглифлозина 25 мг и плацебо и выше в случае применения эмпаглифлозина 10 мг.Также как, и в случае применения плацебо, инфекции мочевыводящих путей на фоне приема эмпаглифлозина чаще отмечались у пациентов с хроническими и рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей в анамнезе.Интенсивность инфекций мочевыводящих путей (слабая, умеренная и тяжелая) была сходной у пациентов, принимающих эмпаглифлозин и плацебо.Инфекции мочевыводящих путей чаще отмечались у женщин, у мужчин различия в частоте случаев инфекций не отмечены.
Уменьшение объема циркулирующей жидкости.Частота развития гиповолемии, выражающаяся снижением систолического артериального давления, дегидратацией, гипотензией, гиповолемией, ортостатической артериальной гипотензией и обмороком) была сходной в случае применения эмпаглифлозина и плацебо.Частота случаев уменьшения объема циркулирующей жидкости увеличивалась у пациентов в возрасте 75 лет и старше при лечении эмпаглифлозином в сравнении с группой плацебо.

Особенности продажи

рецептурные

Особые условия

ДЖАРДИНС не следует принимать пациентам с сахарным диабетом І типа и при лечении диабетического кетоацидоза.

Диабетический кетоацидоз

В редких случаях возможно развитие диабетического кетоацидоза (ДКА) у пациентов, принимавших лечение ингибиторами SGLT 2, включая эмпаглифлозин. В ряде случаев проявление ДКА было нетипичным, только с умеренно увеличенными значениями глюкозы в крови, ниже 14 ммоль/л (250 мг/дл).

Риск возникновения ДКА возможен в случае развития неспецифичных симптомов, таких как тошнота, рвота, анорексия, боль в животе, полидипсия, затрудненное дыхание, спутанность сознания, необычная утомляемость или сонливость. При возникновении данных симптомов следует рассмотреть полное или временное прекращение лечения препаратом ДЖАРДИНС. Препарат ДЖАРДИНС следует применять с осторожностью у пациентов, входящих в группу повышенного риска возникновения ДКА во время приема ингибиторов SGLT 2, включая пациентов, находящихся на диете с очень низким содержанием углеводов (возможно повышение производства кетоновых тел), пациентов с повышенным риском обезвоживания и пациентов со случаями кетоацидоза в анамнезе, у которых низкий запас функции бета-клеток.

Следует соблюдать осторожность при снижении дозы инсулина у пациентов, которым необходим инсулин (cм. раздел «Способ применения и дозы»).

Применение препарата пациентами с нарушением функции почек (cм. раздел «Способ применения и дозы»).

Контроль функции почек. В связи с механизмом действия препарата эффективность эмпаглифлозина зависит от функции почек. Поэтому рекомендуется проведение оценки функции почек:

• - перед началом лечения эмпаглифлозином и периодически во время лечения, не реже одного раза в год
• - перед началом лечения любым сопутствующим лекарственным препаратом, который может отрицательно влиять на функцию почек

Нарушения функции печени.В ходе клинических исследований эмпаглифлозина отмечались случаи нарушения функции печени.Причинно-следственная связь между приемом эмпаглифлозина и нарушениями функции печени не была установлена.

Пациенты пожилого возраста.Воздействие эмпаглифлозина на выделение глюкозы с мочой связано с осмотическим диурезом, что может повлиять на уровень насыщения организма водой (см.разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

Применение препарата у пациентов с повышенным риском обезвоживания.На основании механизма действия ингибиторов SGLT 2 осмотический диурез, сопутствующий терапевтической глюкозурии, может привести к умеренному снижению артериального давления.По этой причине следует проявлять особую осторожность при лечении пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, пациентов, получающих гипотензивную терапию, со случаями гипотензии в анамнезе или пациентов в возрасте 75 лет и старше.

При возникновении условий, которые могут вызвать потерю жидкости организмом (например, расстройство желудочно-кишечного тракта), для пациентов, принимающих эмпаглифлозин, рекомендовано внимательное наблюдение за степенью обезвоживания (т.е.данные физического обследования, измерение артериального давления, лабораторные исследования, включая гематокрит) и уровня электролитов.Следует рассмотреть возможность временного прекращения лечения эмпаглифлозином до тех пор, пока водный баланс организма не будет восстановлен.

Инфекции мочевыводящих путей.Следует рассмотреть возможность временного прекращения лечения эмпаглифлозином для пациентов с осложненной инфекцией мочевыводящих путей (пиелонефрит или уросепсис).

Сердечная недостаточность.Опыт применения препарата у пациентов класса I-II по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) ограничен, данные клинических исследований эмпаглифлозина среди пациентов класса III-IV по классификации NYHA отсутствуют.

Лабораторные исследования мочи.В связи с механизмом действия препарата у пациентов, принимающих ДЖАРДИНС, будут отмечаться положительные результаты при определении глюкозы в моче.

Лактоза.Препарат ДЖАРДИНС содержит лактозу.Пациенты с редкими наследственными нарушениями, связанными с непереносимостью галактозы, лактозной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не должны принимать данный лекарственный препарат.

Фертильность, беременность и период грудного вскармливания

Исследования воздействия препарата ДЖАРДИНС на репродуктивную функцию человека не проводились.Доклинические исследования показали отсутствие прямого или косвенного вредного воздействия препарата на репродуктивную функцию.

Отсутствуют данные о применении эмпаглифлозина беременными женщинами.Тем не менее, доклинические исследования выявили нежелательные явления, связанные с постнатальным развитием.В качестве меры предосторожности не рекомендуется прием препарата ДЖАРДИНС во время беременности.

Отсутствуют какие-либо данные о выделении эмпаглифлозина в грудное молоко.Однако имеющиеся токсикологические данные доклинических исследований подтвердили факт выделения эмпаглифлозина в молоко.Не рекомендуется прием препарата ДЖАРДИНС во время кормления грудью.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Пациенты должны быть предупреждены о необходимости соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, так как при применении препарата ДЖАРДИНС (особенно в комбинации с производными сульфонилмочевины и/или инсулином) может развиться гипогликемия.

Показания

Сахарный диабет 2 типа для улучшения контроля уровня глюкозы в крови в качестве:

• - монотерапии при недостаточной эффективности диетотерапии и физических упражнений у пациентов с неадекватным гликемическим контролем и непереносимостью метформина
  
  - комбинированной терапии с другими гипогликемическими средствами
• включая инсулин
• когда применяемая терапия совместно с диетой и физическими упражнениями не обеспечивает необходимого гликемического контроля

Противопоказания

- повышенная чувствительность к активному веществу, к любому из вспомогательных компонентов препарата

- сахарный диабет I типа

- диабетический кетоацидоз

- скорость клубочковой фильтрации < 45 мл/ мин/1,73 м2

- диализ

- редкие наследственные заболевания (дефицит лактозы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция)

- беременность и период грудного вскармливания

- возраст старше 85 лет

- детский возраст до 18 лет

Лекарственное взаимодействие

Фармакодинамические взаимодействия

Диуретики. Эмпаглифлозин может усиливать диуретический эффект тиазидных и петлевых диуретиков, а также может повысить риск обезвоживания и гипотензии.

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина. Инсулин и стимуляторы секреции инсулина, такие как производные сульфонилмочевины, могут повысить риск гипогликемии. Поэтому снижение дозы инсулина или стимуляторов секреции инсулина при их применении в сочетании с эмпаглифлозином может привести к уменьшению риска гипогликемии.

Фармакокинетические взаимодействия

Воздействие других лекарственных препаратов на эмпаглифлозин

Данные исследований в условиях in vitro позволяют заключить, что основной метаболический путь эмпаглифлозина представляет собой глюкуронирование уридин-5-дифосфат глюкуронилтрансферазой UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 и UGT2B7. Эмпаглифлозин - субстрат человеческих переносчиков захвата OAT3, OATP1B1 и OATP1B3, но не OAT1 и OCT2. Эмпаглифлозин - субстрат Р-гликопротеина (Р-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Совместный прием эмпаглифлозина с пробенецидом, ингибитором УДФ-ферментов и OAT3, приводит к увеличению Cmax на 26 % и увеличению AUC на 53 %. Эти изменения не считаются клинически значимыми.

Воздействие индукции УДФ на эмпаглифлозин не было изучено. Следует избегать совместного приема с известными индукторами УДФ-ферментов в связи с потенциальным риском снижения эффективности.

Исследование лекарственного взаимодействия с гемфиброзилом, ингибитором in vitro переносчиков OAT3 и OATP1B1/1B3, показало, что после совместного приема Cmax эмпаглифлозина увеличилась на 15 %, а AUC увеличилась на 59 %. Эти изменения не считаются клинически значимыми.

Ингибирование переносчиков OATP1B1/1B3 комбинированным приемом препарата с рифампицином вызвало увеличение на 75 % показателя Cmax и увеличение на 35 % показателя AUC эмпаглифлозина. Эти изменения не считаются клинически значимыми.

Отмечалось одинаковое воздействие эмпаглифлозина с комбинированным приемом верапамила, ингибитора Р-gp или без него, что свидетельствует о том, что ингибирование Р-gp не оказывает клинически значимого влияния на эмпаглифлозин.

Исследования лекарственного взаимодействия, проведенные на здоровых добровольцах, показали, что на фармакокинетику эмпаглифлозина не влияет комбинированный прием препарата с метформином, глимепиридом, пиоглитазоном, ситаглиптином, линаглиптином, варфарином, верапамилом, рамиприлом, симвастатином, торасемидом и гидрохлоротиазидом.

Действие эмпаглифлозина на другие лекарственные препараты. На основании исследований in vitro сделано заключение, что эмпаглифлозин не ингибирует, не инактивирует и не индуцирует изоформы CYP450. Эмпаглифлозин не ингибирует UGT1A1. По этой причине лекарственное взаимодействие с участием основных изоформ CYP450 или UGT1A1 между эмпаглифлозином и принимаемыми совместно с ним субстратами этих ферментов считается маловероятным. Способность эмпаглифлозина ингибировать UGT2B7 не была изучена.

Эмпаглифлозин в терапевтических дозах не ингибирует Р-gp. Основываясь на исследованиях in vitro, маловероятно, что эмпаглифлозин может взаимодействовать с препаратами, являющимися субстратами Р-gp. Комбинированный прием дигоксина, субстрата Р-gp и эмпаглифлозина привел к увеличению AUC на 6 % и Cmax на 14 % дигоксина. Эти изменения не считаются клинически значимыми.

Эмпаглифлозин не ингибирует человеческие переносчики захвата, такие как OAT3, OATP1B1 и OATP1B3 in vitro в клинически значимых концентрациях в плазме. По этой причине лекарственное взаимодействие с субстратами таких переносчиков захвата считается маловероятным.

Эмпаглифлозин не оказывает клинически значимого воздействия на фармакокинетику метформина, глимепирида, пиоглитазона, ситаглиптина, линаглиптина, симвастатина, варфарина, рамипирила, дигоксина, диуретиков и оральных контрацептивов.