ДИАНЕ-35 N21 ДРАЖЕ

Лекарственная форма

Драже.



Драже

Состав

Бір драженің құрамында

белсенді заттар:

• 2
• 0 мг ципротерон ацетаты
  
  0
• 035 мг этинилэстрадиол
• қосымша заттар: лактоза моногидраты
• жүгері крахмалы
• повидон 25
• тальк
• магний стеараты
  
  драженің қабығы: сахароза
• повидон 90
• макрогол 6000
• кальций карбонаты
• тальк
• глицерин 85%
• титанның қостотығы (Е171)
• темірдің сары тотығы (Е172)
• монтангликоль балауызы
  
  
  
  
  
  дно драже содержит
  
  активные вещества: ципротерона ацетат 2
• 0 мг
  
  этинилэстрадиол 0
• 035 мг
• вспомогательные вещества: лактозы моногидрат
• крахмал кукурузный
• повидон 25000
• тальк
• магния стеарат
  
  оболочка драже: сахароза
• повидон 700 000
• макрогол 6000
• кальция карбонат
• тальк
• глицерин 85%
• титана диоксид (Е171)
• железа оксид желтый (Е172)
• воск монтангликолевый

Фармакодинамика

Шаш фолликулдары мен май бездері андрогендерге сезімтал. Акне мен себореяға ішінара, андрогендерге шеткері сезімталдықтың жоғарылауы немесе плазмадағы андрогендер деңгейлерінің жоғарылауы салдарынан болатын май бездерінің дисфункциясы түрткі болады. Диане 35 препаратының екі белсенді заты да жағымды емдік әсерге ие. Ципротерон ацетаты андрогендерді нысана-ағзадан бәсекелесе ығыстырып, андрогендік әсер беруін болдырмайды. Содан соң, антигонадотроптық әсерінің есебінен плазмадағы андрогендер концентрациясының төмендеуі жүреді. Этинилэстрадиол бұл әсерді күшейтеді, ол жыныстық гормондарды байланыстыратын глобулиннің (ЖГБГ) белсенділенуіне алып келеді. Плазмадағы бос андрогендердің деңгейі азаяды.

Диане 35 препаратымен емдеу - әдетте, 3-4 ай емдеуден кейін - бұрыннан бар акне бөртпелерінің жазылуына алып келеді. Тері мен шаштың шамадан тыс майлылығы бұдан ертерек жойылады. Сонымен қатар, андрогенге тәуелді шаш түсуі азаяды. Алайда, гирсутизмі бар әйелдерде, нәтижелері тек бірнеше ай қабылдағаннан кейін ғана көріне бастайды.

Сонымен қатар, ципротерон ацетаты этинилэстрадиолмен біріктіріп қолданғанда контрацептивтік әсері бар, әсері күшті прогестаген болып табылады. Бұл әсері орталық және шеткері механизмдерінің өзара әрекеттесуіне негізделеді, олардың анағұрлым маңыздысы деп овуляцияның бәсеңдеуі мен цервикальді секрет қасиеттерінің өзгеруін санау керек. Бұдан өзге, эндометрийдің морфологиялық және ферментативтік өзгерістерінің нәтижесінде имплантация үшін аса жағымсыз жағдайлар туындайды. Контрацептивтік қорғаныс препаратты қабылдаудың алғашқы күнінен басталады.

Менингиома

Француз эпидемиологиялық когорттық зерттеуінің нәтижелері бойынша ципротерон ацетаты мен менингиома арасында дозаға байланысты кумулятивті байланыс байқалды.

Бұл зерттеу француз медициналық сақтандыру қорының (CNAM) мәліметтеріне негізделген және оған 50-100 мг ципротерон ацетатын қолданатын 253 777 әйел кірді.

Хирургиялық немесе сәулелік терапиямен емделген менингиомалардың жиілігі ципротерон ацетатының жоғары дозаларын қабылдаған әйелдермен (кумулятивті дозасы ≥3 г) және ципротерон ацетатының аз дозасын алған әйелдермен (кумулятивті дозасы <3 г) салыстырылды. Кумулятивтік доза-жауап байланысының болуы көрсетілді.



Кумулятивтік доза Ципротерон ацетаты Аурудың жиілігі

(пациент-жыл) HRadj (95% ДИ)a

Аздап ұшыраған (< 3 г) 4.5/100,000 Ref.

Ұшыраған ≥ 3 г 23.8/100,000 6.6 [4.0-11.1]

12-ден 36 г дейін 26/100,000 6.4 [3.6-11.5]

36-дан 60 г дейін 54.4/100,000 11.3 [5.8-22.2]

60 г аса 129.1/100,000 21.7 [10.8-43.5]

а жасқа (уақытқа тәуелді ауыспалы ретінде) және эстрогенге байланысты қосылған кезеңге бейімделген.

12 г кумулятивтік доза, мысалы, бір айда 20 күн ішінде күніне 50 мг-нан емдеудің бір жылымен сәйкес келуі мүмкін.



Волосяные фолликулы и сальные железы чувствительны к андрогенам. Акне и себорея отчасти обусловлены дисфункцией сальных желез вследствие повышенной периферической чувствительности к андрогенам или повышенных уровней андрогенов в плазме. Оба активных вещества Диане® 35 обладают положительным терапевтическим эффектом.

Ципротерона ацетат конкурентно вытесняет андрогены из органа-мишени, предотвращая андрогенное воздействие. Затем происходит снижение концентрации андрогенов в плазме за счет антигонадотропного эффекта. Этинилэстрадиол усиливает этот эффект, что ведет к активации глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ). Снижаются уровни свободных андрогенов в плазме. Лечение Диане® 35 приводит - обычно через 3-4 месяца терапии - к заживлению имеющихся высыпаний акне. Чрезмерная жирность кожи и волос исчезает раньше. Так же уменьшается андрогенозависимое выпадение волос. Однако, у женщин с гирсутизмом, результаты становятся видимыми лишь через несколько месяцев приема.

Ципротерона ацетат так же является сильнодействующим прогестогеном, обладающим контрацептивным эффектом при применении в комбинации с этинилэстрадиолом. В основе данного эффекта лежит взаимодействие центрального и периферического механизмов, наиболее важными из которых следует считать подавление овуляции и изменение свойств цервикального секрета. Более того, в результате морфологических и ферментативных изменений эндометрия возникают крайне неблагоприятные условия для имплантации. Контрацептивная защита начинается в первый день приема препарата.

Фармакокинетика

Ципротерон ацетаты

Абсорбциясы

Ішу арқылы қабылданған ципротерон ацетаты дозаларының кең ауқымында жылдам және толығымен сіңеді. Қан сарысуындағы 15 нг/мл тең болатын ең жоғарғы концентрациясына шамамен 1,6 сағаттан соң жетеді.

Ципротерон ацетатының абсолюттік биожетімділігі дозасының 88%-ын құрайды. Диане 35 препаратының құрамындағы ципротерон ацетатының салыстырмалы биожетімділігі сулы микрокристалды суспензиясына қатысты 109% құрады.

Таралуы

Ципротерон ацетаты сарысуда тек ақуызбен байланысқан формасында ғана болады. Ципротерон ацетатының жалпы деңгейінің 3,5-4,0%-ға жуығы альбуминмен байланыспаған формада болады. Ципротерон ацетатының жыныстық гормондарды байланыстыратын глобулинмен (ЖГБГ) байланысуы спецификалы емес болғандықтан, этинилэстрадиолдың ЖГБГ деңгейінің жоғарылауын индукциялауы ципротерон ацетатының фармакокинетикасына әсер етпейді.

Биотрансформациясы

Ципротерон ацетаты гидроксилдену мен конъюгациялану сатыларын қоса, түрлі жолдармен метаболизденеді. Адам қан плазмасындағы негізгі метаболиті 15ß-гидроксилдік туындысы болып табылады.

Элиминациясы

Ципротерон ацетатының қан сарысуындағы мөлшері екі фазалы төмендеуге ұшырайды, ол 0,8 сағатқа және 2,3 күнге жуық жартылай шығарылу кезеңімен сипатталады. Қан сарысуынан клиренсінің жылдамдығы шамамен 3,6 мл/мин-1/кг-1 құрайды.

Ципротерон ацетаты ішінара өзгеріссіз күйде өтпен шығарылады. Ципротерон ацетаты дозасының көп бөлігі 1.9 күндік жартылай шығарылу кезеңімен, метаболиттері түрінде несеппен және өтпен 3:

• 7 арақатынаста шығарылады

Метаболиттері плазмадан осыған ұқсас жылдамдықпен шығарылады (жартылай шығарылу кезеңі 1,7 күн).

Тепе-теңдік концентрациясы

Ципротерон ацетаты сарысудан терминальді таралу фазасына жартылай шығарылу кезеңінің ұзақтығының және күнделікті қабылдануының есебінен, бір емдеу циклы ішінде жинақталады.Препараттың сарысудағы орташа ең жоғарғы деңгейлері 15 нг/мл-ден (1 күні) 1 және 3 емдеу циклдарының аяғына қарай сәйкесінше 21 нг/мл және 24 нг/мл дейін арта түседі.Тепе-теңдік концентрациясына шамамен 10 күннен соң жетеді.Ұзақ уақыт емдегенде ципротерон ацетаты мөлшерінің деңгейі шамамен 2-2,5 есе артады.

Шылым шегу ципротерон ацетатының фармакокинетикасына әсер етпейді.

Этинилэстрадиол

Абсорбциясы

Ішке қабылдағаннан кейін этинилэстрадиол жылдам және толығымен сіңеді.Диане 35 препаратын бір рет қабылдағаннан кейін этинилэстрадиол 80 пг/мл тең болатын ең жоғарғы деңгейлеріне 1,7 сағаттан соң жетеді.Диане 35 препаратындағы этинилэстрадиолдың салыстырмалы биожетімділігі сулы микрокристалды суспензиясындағы осындаймен салыстарғанда толық дерлік.

Таралуы

Этинилэстрадиолдың болжамды таралу көлемі 5 л/кг тең.

Этинилэстрадиол сарысу альбуминімен спецификалы болмаса да, толық дәрежеде байланысады.Этинилэстрадиол деңгейінің 2%-ы байланыспаған түрінде қалады. Этинилэстрадиолдың биожетімділігі басқа белсенді заттармен екі бағытта да ауысып тұруы мүмкін.Алайда, С дәруменінің жоғары дозаларымен өзара әрекеттеспейді.Ұзақ уақыт пайдаланғанда этинилэстрадиол ЖГБГ мен кортикостероидтарды байланыстыратын глобулиннің (КСБГ) бауыр арқылы синтезін индукциялайды.Алайда ЖГБГ индукциясы бір мезгілде қабылданған прогестагеннің химиялық құрылымы мен дозасына тәуелді.Диане 35 препаратымен емдеу кезінде ЖГБГ сарысудағы деңгейінің шамамен 100 нмоль/л-ден 300 нмоль/л дейін, ал КСБГ сарысудағы деңгейінің шамамен 50 мкг/мл-ден 95 пг/мл дейін жоғарылағаны байқалған.

Биотрансформациясы

Этинилэстрадиол сіңуі және бауыр арқылы алғаш өтуі кезінде метаболизденеді, бұл абсолюттік биожетімділігінің төмендеуіне және ішу арқылы қабылдағаннан кейінгі биожетімділігінің ауытқымалылығына алып келеді.

Этинилэстрадиолдың плазмадан метаболизмдік клиренсінің жылдамдығы 5 мл/мин/кг жуықты құрайды.

In vitro, этинилэстрадиол CYP2С19, СYP1А1 және СYP1А2 қайтымды тежегіші, сондай-ақ CYP3А4/5, CYP2С8 және CYP2J2 механизмдерінің негізінде тежегіші болып табылады.

Элиминациясы

Этинилэстрадиолдың қан плазмасындағы мөлшері, жартылай шығарылуының сәйкесінше 1-2 сағаттық және 20 сағаттық кезеңдерімен сипатталатын екі фазалы төмендеуге ұшырайды.Талдау мақсатында, аталған параметрлерін тек жоғары дозаларында ғана есептеп шығаруға болады.

Этинилэстрадиол организмнен өзгеріссіз күйде шығарылмайды.Этинилэстрадиол метаболиттері несеппен және өтпен 4:

• 6 арақатынаста
• 24 сағатқа жуық жартылай шығарылу кезеңімен шығарылады

Тепе-теңдік концентрациясы

Сарысудан терминальді таралу фазасына жартылай шығарылу кезеңінің ұзақтығы мен күнделікті қабылдаудың нәтижесінде, этинилэстрадиол орташа тепе-теңдік концентрацияларына 3-4 күннен соң жетеді, сонымен қатар, олар бір рет қабылдау аясындағыға қарағанда 30-40% жоғарырақ.



• Ципротерона ацетат

Всасывание

Принятый перорально ципротерона ацетат быстро и полностью всасывается в широком диапазоне доз.Максимальная концентрация в сыворотке крови, равная 15 нг/мл, достигается примерно через 1,6 часа.Абсолютная биодоступность ципротерона ацетата составляет 88% от дозы.Относительная биодоступность ципротерона ацетата из Диане® 35 составила 109% по отношению к водной микрокристаллической суспензии.
Распределение

Ципротерона ацетат в сыворотке присутствует исключительно в связанной с белком форме.Около 3,5-4,0% общего уровня ципротерона ацетата находится в не связанной с альбумином форме.Так как связывание ципротерона ацетата с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), неспецифично, индуцированное этинилэстрадиолом повышение уровня ГСПГ не влияет на фармакокинетику ципротерона ацетата.

Метаболизм

Ципротерона ацетат метаболизируется различными путями, включающими этапы гидроксилирования и конъюгации.Главным метаболитом в плазме крови человека является 15ß-гидроксильное производное.Скорость клиренса из сыворотки крови составляет примерно 3,6 мл/мин-1/кг-1.
Выведение

Содержание ципротерона ацетата в сыворотке крови подвергается двухфазному снижению, которое характеризуются периодом полувыведения около 0,8 ч и 2,3-3,3 дня.Ципротерона ацетат частично выводится в неизмененной форме с желчью.Большая часть дозы ципротерона ацетата выводится в виде метаболитов с мочой и желчью в соотношении 3:

• 7 с периодом полувыведения 1.9 дней.Метаболиты выводятся из плазмы со сходной скоростью (период полувыведения 1
• 7 дней)

Равновесная концентрация

Ципротерона ацетат накапливается в течение одного цикла лечения за счет продолжительного периода полувыведения из сыворотки в фазу терминального распределения и ежедневного приема.Средние максимальные уровни препарата в сыворотке повышаются с 15 нг/мл (1 день) до 21 нг/мл и 24 нг/мл к концу 1 и 3 циклов лечения, соответственно.Равновесная концентрация достигается приблизительно через 10 дней.При длительном лечении уровень содержания ципротерона ацетата увеличивается примерно в 2-2,5 раза.Курение не влияет на фармакокинетику ципротерона ацетата.• Этинилэстрадиол Всасывание

После приёма внутрь этинилэстрадиол всасывается быстро и полностью.После однократного приема Диане® 35 максимальные уровни этинилэстрадилда, равные 80 нг/мл, достигаются через 1,7 часов.относительная биодоступность этинилэстрадиола из Диане® 35, по сравнению таковой из водной микрокристаллической суспензии, почти полная.Распределение

Кажущийся объем распределения этинилэстрадиола равен 5 л/кг.Этинилэстрадиол в высокой степени, хотя неспецифично, связывается с сывороточным альбумином.2% уровня этинилэстрадиола находятся в несвязанной форме.Биодоступность этинилэстрадиола может меняться в обоих направлениях другими активными веществами.Однако отсутствует взаимодействие с высокими дозами витамина С.При продолжительном использовании этинилэстрадиол индуцирует синтез печенью ГСПГ и глобулин, связывающий кортикостероиды (ГСКС).Однако степень индукции ГСПГ зависит от химической структуры и дозы одновременно принятого прогестагена.Во время лечения Диане® 35 наблюдалось повышение сывороточного уровня ГСПГ с приблизительно 100 нмоль/л до 300 нмоль/л, а сывороточного уровня ГСКС с примерно 50 мкг/мл до 95 пг/мл.Метаболизм

Этинилэстрадиол метаболизируется при всасывании и первом прохождении через печень, что приводит к снижению абсолютной биодоступности и вариабельной биодоступности после перорального приема.Скорость метаболического клиренса этинилэстрадиола из плазмы составляет около 5 мл/мин/кг.
In vitro, этинилэстрадиол является обратимым ингибитором CYP2C19, CYP1A1 и CYP1A2, а также ингибитором на основе механизмов CYP3A4 / 5, CYP2C8 и CYP2J2.Выведение

Содержание этинилэстрадиола в плазме крови подвергается двухфазному снижению, характеризующемуся периодами полувыведения 1-2 часа и 20 часов, соответственно.С целью анализа, данные параметры можно рассчитать только при высоких дозах.В неизмененном виде этинилэстрадиол из организма не выводится.Метаболиты этинилэстрадиола выводятся с мочой и желчью в соотношении 4:

• 6
• с периодом полувыведения около 24 часов.Равновесная концентрация
  
  Вследствие продолжительного периода полувыведения из сыворотки в фазу терминального распределения и ежедневного приема
• средние равновесные концентрации этинилэстрадиола достигаются через 3-4 дня
• при этом они на 30-40% выше
• чем на фоне однократного приема

Побочные действия

Жиі

- жүрек айнуы, іш ауыруы

- дене салмағының жоғарылауы

- бас ауыруы, депрессиялық көңіл-күй, көңіл-күй өзгерістері

- сүт бездерінің ауыруы мен ісінуі, етеккіраралық қан кету

Жиі емес

- құсу, диарея

- сұйықтық іркілуі

- бас сақинасы

- либидоға әсері

- сүт бездерінің гипертрофиясы

- бөртпе, есекжем, хлоазма

Сирек

- жанаспалы линзалардың көтерімділігінің нашарлауы

- тромбоэмболия

- аса жоғары сезімталдық реакциялары

- дене салмағының төмендеуі

- сүт бездерінен бөліністер, қынап бөліністері

- түйінді эритема, мультиформалы эритема

Белгісіз. Қолда бар деректер негізінде жиілікті бағалау мүмкін емес

- артериялық қысымның жоғарылауы

- тұқым қуалайтын және жүре пайда болатын ангионевроздық ісіну симптомдарының өршуі

Кейбір жағымсыз реакциялар сипаттамасы

Эстроген-прогестаген біріктірілімдерін пайдаланатын әйелдерде миокард инфарктісі, инсульт, транзиторлық ишемиялық шабуылдар, веналық тромбоз және өкпе артериясының тромбоэмболиясын қоса артериялық және веналық тромбоздық және тромбоэмболиялық бұзылыстардың жоғары даму қаупі байқалды.

Келесі күрделі жағымсыз әсерлер туралы эстроген-прогестаген біріктірілімдерін қабылдап жүрген әйелдерде хабарланды:

• - веналық тромбоэмболиялар
  
  - артериялық тромбоэмболиялар
  
  - артериялық гипертензия
  
  - бауыр ісіктері (қатерсіз немесе қатерлі)
  
  - біріктірілген эстроген-прогестаген контрацептивтерді қабылдаумен астасқан, бірақ оларды қабылдаумен байланысуы нақты анықталмаған жағдайлардың пайда болуы немесе өршуі: Крон ауруы, спецификалық емес ойық жаралы колит, эпилепсия, жатыр миомасы, порфирия, жүйелі қызыл жегі, пемфигоидтық гестация, Сиденгам хореясы, гемолиздік-уремиялық синдром, холестаздық сарғаю
• - хлоазма
  
  - бауыр функциясының жедел немесе созылмалы бұзылуы функционалдық бауыр сынамалары нормаға келгенше эстроген-прогестаген біріктірілімін қабылдауды тоқтатуды талап етуі мүмкін
  
  
  
  Резюме профиля безопасности
  
  Наиболее часто сообщалось о следующих нежелательных эффектах, связанных с приемом Диане® 35: тошнота, боль в животе, увеличение веса, головная боль, депрессия, перепады настроения, боль в груди и болезненность молочных желез

Они встречались у пользователей с частотой от > 1% до < 10%.

У всех женщин, принимающих Диане® 35 повышен риск развития тромбоэмболии.

Следующие нежелательные эффекты были описаны у женщин, принимающих Диане® 35, однако их связь с препаратом не была ни подтверждена, ни опровергнута:

• Часто (от ≥1/100 до <
• 1/10)
  
  - тошнота, боли в животе
  
  - увеличение массы тела
  
  - головная боль, депрессивное настроение, изменения настроения
  
  - болезненность и напряженность молочных желез, межменструальное кровотечение
  
  Нечасто (от <
• 1/100 до ≥ 1/1000)
  
  - рвота, диарея
  
  - задержка жидкости
  
  - мигрень
  
  - снижение либидо
  
  - гипертрофия молочных желез
  
  - сыпь, крапивница, хлоазма (появление пигментных пятен на лице)
  
  Редко (от ≥ 1/10000 до <
• 1/1000)
  
  - плохая переносимость контактных линз
  
  - тромбоэмболия
  
  - реакции гиперчувствительности
  
  - снижение массы тела
  
  - повышение либидо
  
  - выделения из молочных желез, вагинальные выделения
  
  - узловатая эритема, мультиформная эритема
  
  Данные постмаркетинговых наблюдений:
  
  - повышение артериального давления
  
  Описание отдельных побочных реакций
  
  Наблюдается повышенный риск возникновения артериальных и венозных тромботических и тромбоэмболических нарушений, включая инфаркт миокарда, инсульт, транзиторные ишемические атак, венозный тромбоз и тромбоэмболию легочной артерии у женщин, использующих комбинации эстроген-прогестоген, которые более детально описаны в разделе «Особые указания»

О следующих серьезных побочных эффектах, изложенных в разделе «Особые указания» сообщалось у женщин, применяющих комбинации эстроген-прогестоген:

• - венозные тромбоэмболии
  
  - артериальные тромбоэмболии
  
  - артериальная гипертония
  
  - опухоли печени (доброкачественные или злокачественные)
  
  появление или обострение состояний, ассоциированных с приемом комбинированных эстроген-прогестогенных контрацептивов, но связь которых с их приемом достоверно не установлена: болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, эпилепсия, миома матки, порфирия, системная красная волчанка, пемфигоидная гестация, хорея Сиденхэма, гемолитико-уремический синдром, холестатическая желтуха
• - хлоазма
  
  - острая или хроническая дисфункция печени может потребовать прекращения приема комбинаций эстроген-прогестоген до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся к норме

- провокация или обострение симптомов наследственного ангионевротического отека под воздействием экзогенных эстрогенов.Частота, с которой диагностируется рак молочной железы несколько повышена среди женщин, принимающих комбинации эстроген-прогестоген.Поскольку рак молочной железы отмечается редко у женщин младше 40 лет, дополнительный риск развития является незначительным по отношению к общему риску развития этого заболевания.Причинно-следственная связь с использованием комбинаций эстроген-прогестоген неизвестна.Подробная информация содержится в разделе «Особые указания» и «Противопоказания».Если значительное усиление симптомов отмечается у женщин с гирсутизмом, при дифференциальной диагностике следует учитывать другие причины (андроген-продуцирующая опухоль, ферментопатия коры надпочечников).Взаимодействия

Межменструальное кровотечение и/или неэффективность контрацептивных средств могут возникать в результате взаимодействия между комбинациями эстроген-прогестоген и другими лекарственными средствами (фермент индуцирующие препараты) (см.раздел «Лекарственные взаимодействия»).Влияние на нормальные значения биохимических показателей

Скорость оседания эритроцитов может повыситься без наличия заболевания.Отмечались случаи повышения уровней меди и железа в сыворотке крови, а так же повышения активности щелочной фосфатазы лейкоцитов.Другие метаболические функции

Могут возникать нечастые нарушения метаболизма фолиевой кислоты и триптофана.При регулярном приеме Диане® 35 оказывает контрацептивный эффект благодаря своему составу.Нерегулярный прием Диане® 35 может привести к нерегулярности менструального цикла.Регулярность приема Диане® 35 очень важна для предупреждения нерегулярности менструального цикла и беременности (вследствие возможного влияния ципротерона ацетата на развивающегося ребенка).

Особенности продажи

рецептурные

Особые условия

Диане® 35 препаратының құрамында прогестин - ципротерон ацетаты мен эстроген - этинилэстрадиол бар, және етеккір оралымының 21 күні бойына қолданылады. Препараттың құрамы басқа біріктірілген оральді контрацептивтермен (БОК) ұқсас.

Қолдану ұзақтығы

Симптомдардың жеңілдеуіне дейінгі уақыт кемінде үш айды құрайды. Емдеуші дәрігер емді жалғастыру қажеттілігін анықтау үшін, жүйелі түрде тексеру жүргізуі тиіс.

Төменде атап келтірілген жағдайлардың немесе қауіп факторларының кез келгені болған жағдайда, Диане® 35 препаратын қолданудың әйел үшін ықтимал қауіптермен салыстырғандағы пайдасын мұқият саралау, мұны әйелмен, ол препаратты қабылдауға шешім қабылдағанға дейін талқылау керек. Аталған жағдайлардың немесе қауіп факторларының кез келгені нашарлаған/өршіген немесе алғаш пайда болған жағдайда, әйел емдеуші дәрігерімен кеңесуі керек. Дәрігер препараттың қолдануын тоқтату керектігін шешеді.

Қанайналым жүйесінің бұзылулары

Диане® 35 препаратын қабылдап жүрген пациент әйелдерде, аталған препаратты қабылдамайтын әйелдермен салыстырғанда, веналық тромбоэмболияның (ВТЭ) даму қаупі жоғары. ВТЭ қаупінің айтарлықтай жоғарылауы Диане® 35 препаратын қабылдаудың алғашқы жылы ішінде немесе қабылдауды қайта бастаған кезде, сондай-ақ, аталған препаратқа қабылдаудағы кемінде бір ай үзілістен кейін қайта көшкен кезде байқалады. Веналық тромбоэмболия 1-2% жағдайда өлімге соқтыруы мүмкін.

Эпидемиологиялық зерттеулерде ВТЭ дамуының жиілігі, құрамында левоноргестрел бар біріктірілген оральді контрацептивтерді (БОК) пайдаланып жүрген әйелдерге қарағанда, Диане® 35 пайдаланушыларда 1.5-2 есе жоғары екені, және құрамында дезогестрел, гестоден және дроспиренон бар БОК аясында салыстырымды болуы мүмкін екендігі көрсетілді.

Диане® 35 препаратын қабылдап жүрген әйелдердің тобына, мысалы, аналық бездердің поликистозы синдромына байланысты, туа біткен кардиоваскулярлық қауіп деңгейі жоғары пациент әйелдер қосылуы ықтимал.

Бұдан өзге, эпидемиологиялық зерттеулердің мәліметтері гормональді контрацептивтерді қолдану мен артериялық тромбоэмболия (миокард инфарктісі, транзиторлық ишемиялық шабуыл) қаупінің жоғарылау арасында байланыс барын көрсетеді.

Гормональді контрацептивтерді қабылдап жүрген әйелдерде, артериялар мен веналар тромбозының басқа жерлерде, мысалы бауырда, шажырқайда, бүйректе, мида немесе торқабықта орныққан өте сирек жағдайлары сипатталған.

Веналық немесе артериялық тромбоз немесе цереброваскулярлық оқиғалардың симптомдары мыналар болуы мүмкін:

• аяқтың әдеттен тыс біржақты ауыруы және/немесе ісінуі
• сол жақ қолға иррадиациясының болуына немесе болмауына байланыссыз, кеуде қуысының кенеттен қатты ауыруы
• күрт ентігу
• кенеттен басталған жөтел ұстамасы
• кез келген, әдеттен тыс, ауыр немесе ұзаққа созылған бас ауыруы
• кенеттен ішінара немесе толықтай көрмей қалу
• көзге қос көріну
• сөйлеудің бұзылуы немесе сөйлей алмай қалу, бас айналуы, ошақтық құрысулармен немесе оларсыз жүретін естен тану
• кенеттен басталған әлсіздік немесе дененің бір жақ жартысының немесе бір бөлігінің айқын ұюы
• қимыл-қозғалыс бұзылулары, «жедел іштеспе» симптомдары

Веналық тромбоэмболиялық бұзылулардың даму қаупі мына жағдайларда арта түседі:

• - жас ұлғая келе
• - шылым шегетіндерде (темекі шегудің артуына байланысты, жас ұлғая келе, әсіресе 35 жастан асқан әйелдерде қауіптің қосымша артуы.35 жастан асқан, Диане® 35 препаратын пайдаланғысы келетін әйелдерге қатаң түрде шылым шегуден бас тарту ұсынылады)
• - отбасылық ауыр анамнез жағдайында (яғни, аға-қарындастарында немесе ата-анасында жастау кездерінде веналық тромбоэмболия болса).Тұқым қуалайтын бейімділікке күдіктенген жағдайда, әйелге гормональді контрацептивті пайдалану жөнінде шешім қабылдау үшін, дәрігермен кеңесу қажет
• - ұзақ уақыт төсек тартып жату режимінде, ауқымды операция, аяқтарға жасалған операция немесе ауыр жарақат кезінде.Мұндай жағдайларда біріктірілген пероральді контрацептивтерді қабылдауды тоқтату (жоспарлы операция жағдайында, оған дейін кемінде төрт апта бұрын) және қабылдауды, қозғалғыштық толық қалпына келгеннен кейін кемінде екі аптадан кейін қайта бастау ұсынылады.Егер Диане 35 препараты алдын-ала тоқтатылмаса, тромбозға қарсы ем тағайындауды қарастыру керек
• - семіздікте (дене салмағының индексі 30 кг/м2 артық болса)
  
  Артериялық тромбоэмболиялық асқынулардың немесе цереброваскулярлық оқиғалардың даму қаупі мына жағдайларда арта түседі:
  
  - жас ұлғая келе
• - шылым шегетіндерде (темекіні пайдаланудың артуына байланысты, жас ұлғая келе, әсіресе 35 жастан асқан әйелдерде қауіптің қосымша артуы.35 жастан асқан, Диане 35 препаратын пайдаланғысы келетін әйелдерге қатаң түрде шылым шегуден бас тарту ұсынылады)
• - дислипопротеинемияда
• - семіздікте (дене салмағының индексі 30 кг/м2 артық болса)
• - артериялық гипертензияда
• - бас сақинасында
• - жүрек клапандарының аурулары кезінде
• - жүрекшелердің фибрилляциясы кезінде
• - отбасылық анамнез ауыр болса (аға-қарындастарындағы немесе ата-анасының жас кездеріндегі артериялық тромбоз).Тұқым қуалайтын бейімділікке күдіктенген жағдайда, әйелге гормональді контрацептивті пайдалану жөнінде шешім қабылдау үшін, дәрігермен кеңесу қажет
• Басқа аурулар кезінде қанайналым бұзылулары да байқалуы мүмкін: қант диабетінде, жүйелі қызыл жегіде, гемолиздік-уремиялық синдромда, ішектің созылмалы қабыну ауруында (Крон ауруы немесе ойық жаралы колит) және орақтәрізді жасушалы анемия кезінде

Босанғаннан кейінгі кезеңде тромбоэмболия дамуының қаупі жоғарылайтынын ескеру керек.
Диане 35 препаратын қолдану аясында бас сақинасы жиілігінің немесе ауырлығының артуы (бұл цереброваскулярлық бұзылуларға ізашар болуы мүмкін) бұл препаратты қабылдауды дереу тоқтатуға негіз бола алады.
Диане® 35 препаратын қабылдап жүрген әйелдерге тромбоздың ықтимал симптомдары пайда болған жағдайда, міндетті түрде емдеуші дәрігеріне хабарласуды ұсыну керек.Тромбозға күдіктенген немесе расталған жағдайда, Диане® 35 препаратын қабылдауды тоқтату керек.Антикоагулянттардың (кумариндердің) тератогендік әсерін ескере отырып, контрацепцияның қолайлы әдістерін пайдалану керек.
Артериялық тромбоэмболиялық асқынулар өмірге қауіп төндіруі немесе өлімге соқтыруы мүмкін.
Бірнеше қауіп факторы біріккен немесе кез келген айқын қауіп факторы бар әйелдерде тромбоз қаупінің бұдан гөрі синергиялық жоғарылауы ықтималдығын ескеру керек.Диане® 35 препаратын пайда/қауіп арақатынасы теріс болған жағдайда тағайындамау керек.
Ісіктер

Жатыр мойны обырының дамуы қаупінің ең маңызды факторы адамдағы персистирленетін папиллома вирусы (АПВ) болып табылады.Кейбір эпидемиологиялық зерттеулерден, эстроген-прогестаген біріктірілімдерін ұзақ уақыт пайдалану бұл қауіпті қосымша арттыра түсетіні көрсетілді.Алайда, дәрежесіне қатысты, жатыр мойнын скринингтік тексеру және контрацепцияның бөгеттік әдісін қолдануды қоса, жыныстық қатынас сияқты салдарлы факторларға жататындығы жөнінде қарама-қайшы пікірлер сақталған.
54 эпидемиологиялық зерттеудің мета-талдауы, зерттеу кезінде эстроген-прогестаген біріктірілімдерді пайдаланып жүрген әйелдерде сүт безі обыры дамуының салыстырмалы қаупінің біраз жоғарылағанын (ОР=1,24) көрсетті.Қауіп жоғарылығы аталған препараттарды тоқтатқаннан кейін 10 жыл ішінде біртіндеп жойылады.Сүт безінің обыры 40 жасқа толмаған әйелдерде сирек байқалатындықтан, бұрын немесе қазір эстроген-прогестаген біріктірілімдерін қабылдап жүрген әйелдерде жалпы қауіпке қатысты сүт безі обырының диагнозы анықталған жағдайлардың артуы аз.Бұл зерттеулерде эстроген-прогестаген біріктірілімдерін қабылдаумен байланыстылығына дәлелдер жоқ.Байқалған қауіп жоғарылауы эстроген-прогестаген біріктірілімдерін қабылдап жүрген әйелдерде сүт безі обырының ерте анықталуының, осы препараттардың биологиялық әсерлерінің немесе екі фактордың бірігуінің салдары болуы мүмкін.Бұрын болса да эстроген-прогестаген біріктірілімдерін пайдаланған әйелдерде, оларды ешқашан қабылдамаған әйелдерге қарағанда, сүт без обырының ең бастапқы клиникалық сатыларының диагнозына үрдіс бар.
Сирек жағдайларда, Диане® 35 сияқты гормональді препараттарды қолданғаннан кейін, бауырдың қатерсіз, және одан да сирек - өмірге қауіп төндіретін құрсақішілік қан кетулерге алып келуі мүмкін қатерлі ісіктерінің дамығаны байқалды.Іштің жоғарғы бөлігінің ауыруына спецификалы емес шағымдар, бауырдың ұлғаюы немесе құрсақішілік қан кету белгілері пайда болған жағдайда, салыстырмалы диагностикада бауыр ісігін ескеру керек.
Қатерлі ісіктер өмірге қауіп төндіруі немесе өлімге соқтыруы мүмкін.
Менингиома

Ципротерон ацетатын күніне 25 мг және одан жоғары дозаларда, сондай-ақ ұзақ уақыт қолдану аясында менингиомалар (дара және көптеген) пайда болуы тіркелген.Пациент әйелде менингиома диагнозы қойылса құрамында ципротерон ацетаты бар барлық препараттарды, соның ішінде Диане® 35 препаратын қабылдауды сақтық ретінде тоқтату қажет.

Басқа бұзылулар

Гипертриглицеридемиясы бар немесе бұл ауру отбасылық анамнезінде болған әйелдерде эстроген-прогестаген біріктірілімдерін қабылдау кезінде панкреатиттің даму қаупі жоғарылауы мүмкін.
Эстроген-прогестаген біріктірілімдерін (мысалы, БОК немесе Диане® 35 сияқты) қабылдап жүрген көптеген әйелдерде артериялық қысымның аздап жоғарылауы сипатталғанына қарамастан, клиникалық маңызы бар жоғарылаулар сирек білінген.Алайда, егер Диане® 35 препаратын қабылдау кезінде тұрақты, клиникалық маңызы бар гипертензия дамыса, Диане® 35 препаратын тоқтату және гипертензияны емдеуді бастау керек.Гипертензияға қарсы емдеу аясында артериялық қысымның қалыпты мәндеріне жеткен кезде, мақсатқа сәйкес қажеттіллік болса, әйел адам Диане® 35 препаратын қабылдауды қайта бастай алады.
Келесі жағдайлар жүктілік немесе эстроген-прогестаген біріктірілімдерін қабылдау кезінде туындайды немесе нашарлай түседі:

• холестаздық сарғаю және/немесе қышыну, өт тастары
• порфирия
• жүйелі қызыл жегі
• гемолиздік-уремиялық синдром
• Сиденгам хореясы
• жүкті әйелдердегі герпес
• отосклерозбен байланысты естімей қалу, эпилепсия.Алайда, көрсетілген жағдайлар мен эстроген-прогестаген біріктірілімдерін қабылдаудың байланыстылығы дәлелденбеген

Экзогенді түрде енгізілген эстрогендер тұқым қуалайтын және жүре пайда болған ангионевроздық ісіну симптомдарына түрткі болуы немесе өршітуі мүмкін.Бауырдың жедел немесе созылмалы дисфункциясы бар болса, Диане® 35 препаратын қабылдауды бауыр функциясының көрсеткіштері қалыпқа түскенше тоқтата тұру қажет болуы мүмкін.Осының алдындағы жүктілік кезінде немесе осының алдында жыныстық стероидты гормондарды қабылдау кезінде туындаған қайталанатын холестаздық сарғаю және/немесе холестаздық қышыну кезінде де Диане® 35 препаратын қабылдауды тоқтату керек.Эстроген-прогестаген біріктірілімдері инсулинге шеткері резистенттілік пен глюкозаға толеранттылыққа әсер етуі мүмкін болса да, төмен дозалы эстроген-прогестаген біріктірілімдерін (<0,05 мг этинилэстрадиол) пайдаланып жүрген, қант диабетімен пациенттерде емдеу режимін өзгерту қажеттілігіне дәлелдер жоқ.Дегенмен, Диане® 35 препаратын қабылдау кезінде қант диабеті бар әйелдерді мұқият қадағалау керек.Эстроген-прогестаген біріктірілімдерін қабылдау Крон ауруымен және спецификалық емес ойық жаралы колитпен астасқан.Басыңқы көңіл-күй мен депрессия гормональді контрацептивтерді қолданған кезде пайда болатын белгілі жағымсыз әсерлер болып табылады.Депрессия суицидалдық мінез-құлық және суицидтің белгілі қауіп факторы бола тұра ауыр болуы мүмкін.Әйелдерге көңіл-күй өзгерген жағдайда және депрессия симптомдары пайда болғанда, оның ішінде емді бастағаннан кейін көп ұзамай-ақ дәрігерге жолығуға кеңес беру керек.Хлоазма сирек, әсіресе, анамнезінде жүкті әйелдердегі хлоазма болған әйелдерде туындауы мүмкін.Мұндайға бейімділігі бар әйелдер Диане® 35 препаратын қабылдау аясында тікелей түсетін күн немесе ультракүлгін сәулелердің әсерінен қорғануы тиіс.Тиімділігінің төмендеуі

Диане® 35 препаратының контрацептивтік тиімділігі драженің қабылдауды өткізіп алған жағдайда, асқазан-ішек бұзылулары немесе кейбір препараттармен бірге қабылдаған жағдайда төмендеуі мүмкін.Ретсіз қан кетулер

Эстроген мен прогестаген біріктірілімінің барлық препараттарын қабылдау аясында - әсіресе, қолданудың алғашқы бірнеше айы ішінде ретсіз қан кетулер (қан жұғуы немесе лақылдап қан кетулер) байқалуы мүмкін.Кейбір әйелдерде қабылдаудағы 7 күндік үзіліс кезінде тоқтату қан кетуі болмауы мүмкін.Егер Диане® 35 препараты «Қолдану тәсілі және дозалары» бөліміндегі нұсқауларға сәйкес қолданылса, жүктіліктің ықтималдығы аз.Алайда егер, тоқтату қан кетуінің алғашқы болмауына дейін Диане® 35 препараты нұсқаулыққа сәйкес қолданылмаса, немесе егер екі рет қатарынан тоқтату қан кетуі болмаса, онда препаратты пайдалануды жалғастырмас бұрын, жүктіліктің бар-жоқтығын анықтау керек.Диане® 35 препаратының бір дражесінің құрамында 31 мг лактоза моногидраты мен 19 мг сахароза бар.Галактозаны немесе фруктозаны көтере алмаушылық, лактазалық жеткіліксіздік, глюкоза-галактозалық мальабсорбция немесе сахараза-изомальтаза тапшылығы сияқты сирек тұқым қуалайтын бұзылулары бар пациент әйелдерге Диане® 35 препаратын қабылдамаған дұрыс.

Препарат Диане® 35 содержит прогестин - ципротерона ацетат и эстроген - этинилэстрадиол, и принимается в течение 21 дня менструального цикла.Препарат имеет состав, сходный с другими комбинированными оральными контрацептивами.Длительность применения

Время до облегчения симптомов составляет не менее трех месяцев.Лечащий врач должен проводить регулярные обследования, чтобы определить необходимость продолжения лечения.При наличии любого из состояний или факторов риска, перечисленных ниже, следует тщательно взвесить пользу применения Диане® 35 в сравнении с возможными рисками для женщины, обсудить его с женщиной до того, как она решит начать прием препарата.В случае утяжеления/обострения или первого проявления любого из этих состояний или факторов риска женщине следует проконсультироваться с лечащим врачом.Врачу необходимо решить, когда отменить препарат.• Нарушения системы кровообращения

У пациенток, принимающих препарат Диане® 35, увеличивается риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) в сравнении с женщинами, не принимающими данный препарат.Наибольший повышение риска ВТЭ отмечается в течение первого года приема Диане® 35 или при возобновлении приема, а также при переходе на данный препарат после перерыва в приеме не менее одного месяца.Венозная тромбоэмболия может привести к летальному исходу в 1-2% случаев.В эпидемиологических исследованиях показано, что частота развития ВТЭ у пользовательниц Диане® 35 в 1.5-2 раза выше, чем у женщин, использующих комбинированные оральные контрацептивы с левоноргестрелом, и может быть сравнимым с риском на фоне КОК с дезогестрелом, гестоденом и дроспиреноном.Существует вероятность того, что группа женщин, применяющих Диане® 35, могла включать пациенток с врожденным повышенным кардиоваскулярным риском, например, в связи с синдромом поликистоза яичников.Более того, данные эпидемиологических исследований указывают на связь между применением гормональных контрацептивов и повышенным риском артериальной тромбоэмболии (инфаркт миокарда, транзиторная ишемическая атака).У женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, описаны очень редкие случаи тромбоза артерий и вен другой локализации, например печени, брыжейки, почек, головного мозга или сетчатки.Симптомами венозного или артериального тромбоза или цереброваскулярных событий могут быть:

• необычная односторонняя боль и/или отек ноги
• внезапная острая боль в грудной клетке независимо от наличия или отсутствия иррадиации в левую руку
• внезапная одышка
• внезапный приступ кашля
• любая необычная, тяжелая или продолжительная головная боль
• внезапная частичная или полная потеря зрения
• диплопия
• нарушение или утрата речи, головокружение, потеря сознания очаговыми судорогами или без них
• внезапная слабость или выраженное онемение с одной стороны тела или одной части тела
• двигательные нарушения, симптомы «острого живота».Риск развития венозных тромбоэмболических нарушений повышается:
  
  - с возрастом
• - у курящих (дополнительное увеличение риска с увеличением потребления сигарет, с возрастом, особенно у женщин старше 35 лет.Женщинам старше 35 лет, желающим использовать Диане® 35, строго рекомендовано отказаться от курения)
• - при отягощенном семейном анамнезе (то есть, венозная тромбоэмболия у брата, сестры или родителей в относительно молодом возрасте).При подозрении на наследственную предрасположенность женщине необходимо проконсультироваться с врачом для принятия решения об использовании гормонального контрацептива
• - при длительном постельном режиме, обширной операции, операции на ногах или тяжелой травме.В этих ситуациях рекомендуется прекратить использование комбинированных пероральных контрацептивов (в случае плановой операции, по крайней мере, за четыре недели до нее) и возобновить прием не ранее чем через две недели после полного восстановления подвижности.Если Диане® 35 не был отменен заранее, следует рассмотреть назначение антитромботической терапии
• - при ожирении (индекс массы тела более 30 кг/м2)
  
  Риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений или цереброваскулярных событий повышается:
  
  - с возрастом
• - у курящих (дополнительное увеличение риска с увеличением потребления сигарет, с возрастом, особенно у женщин старше 35 лет.Женщинам старше 35 лет, желающим использовать Диане® 35, строго рекомендовано отказаться от курения)
• - при дислипопротеинемии
• - при ожирении (индекс массы тела более 30 кг/м2)
• - при артериальной гипертонии
• - при мигрени
• - при заболеваниях клапанов сердца
• - при фибрилляции предсердий
• - при отягощенном семейном анамнезе (артериальный тромбоз у брата, сестры или родителей в относительно молодом возрасте).При подозрении на наследственную предрасположенность женщине необходимо проконсультироваться с врачом для принятия решения об использовании гормонального контрацептива
• Нарушения кровообращения могут так же отмечаться при других заболеваниях: сахарном диабете, системной красной волчанке, гемолитико-уремическом синдроме, хроническом воспалительном заболевании кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточной анемии.Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболии в послеродовом периоде (см.раздел «Беременность и лактация»).Увеличение частоты или тяжести мигрени на фоне применения Диане® 35 (что может предшествовать цереброваскулярным нарушениям) может быть основанием для немедленного прекращения приема этого препарата.Женщинам, принимающих Диане® 35 следует строго рекомендовать обратиться к лечащему врачу при появлении симптомов возможного тромбоза.Необходимо прекратить прием Диане® 35 при подозрении или подтверждении тромбоза.Учитывая тератогенное действие антикоагулянтов (кумаринов) следует использовать подходящие методы контрацепции.Артериальные тромбоэмболические события могут угрожать жизни или привести к летальному исходу.Следует учитывать вероятность еще большего синергического повышения риска тромбоза у женщин с комбинацией нескольких факторов риска или с любым выраженным фактором риска.Диане® 35 не следует назначать в случае негативном отношении риск/польза (см.раздел «Противопоказания»).• Опухоли
  
  Самым важным фактором риска развития рака шейки матки является персистирующий вирус папилломы человека (ВПЧ).В некоторых эпидемиологических исследованиях показано, что длительное использование комбинации эстроген-прогестоген может дополнительно повышать этот риск.Однако сохраняются противоречия в отношении степени, в которой эти данные относятся к факторам наложения, таким как скрининговый осмотр шейки матки и половое поведение, включая применение барьерных методов контрацепции.Мета-анализ 54 эпидемиологических исследований продемонстрировал, что имеется несколько повышенный относительный риск (ОР=1,24) развития рака молочной железы у женщин, использующих на момент исследования комбинации эстроген-прогестоген.Повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения приема этих препаратов.Так как рак молочной железы отмечается редко у женщин моложе 40 лет, рост случаев диагностированного рака молочной железы у женщин, принимающих комбинации эстроген-прогестоген в настоящее время или ранее, мало по отношению к общему риску.В этих исследованиях нет доказательств связи с приемом комбинации эстроген-прогестоген.Наблюдаемое повышение риска может быть следствием ранней диагностики рака молочной железы у женщин, принимающих комбинации эстроген-прогестоген, биологических эффектов этих препаратов или сочетанием обоих факторов.У женщин, когда-либо использовавших комбинации эстроген-прогестоген, есть тенденция к диагностике более ранних клинических стадий рака молочной железы, чем у женщин, никогда их не принимавших.В редких случаях, после применения гормональных препаратов, подобных Диане® 35, наблюдалось развитие доброкачественных, и еще реже - злокачественных опухолей печени, которые могут приводить к жизнеугрожающим внутрибрюшным кровотечениям.При появлении неспецифических жалоб в верхней области живота, увеличения печени или признаков внутрибрюшного кровотечения, при дифференциальной диагностике следует иметь в виду опухоль печени.Злокачественные опухоли могут быть жизнеугрожающими или приводить к летальному исходу.• Другие нарушения
  
  У женщин с гипертриглицеридемией или наличием этого состояния в семейном анамнезе возможно повышение риска развития панкреатита во время приема комбинации эстроген-прогестоген.Несмотря на небольшое повышение артериального давления, описанное у многих женщин, принимающих комбинации эстроген-прогестоген (таких как например, КОК или Диане® 35), клинически значимые повышения отмечались редко.Однако если во время приема Диане® 35 развивается стойкая, клинически значимая гипертония, следует отменить Диане® 35 и начать лечение гипертонии.по-видимому, приемлемо возобновление приема Диане® 35 по достижении нормальных значений артериального давления на фоне антигипертензивной терапии.Следующие состояния возникают или утяжеляются во время беременности или приема комбинации эстроген-прогестоген: холестатическая желтуха и/или зуд, желчные камни
• порфирия
• системная красная волчанка
• гемолитико-уремический синдром
• хорея Сиденгэма
• герпес беременных
• потеря слуха, связанная с отосклерозом, эпилепсия.Однако связь указанных состояний и приема комбинации эстроген-прогестогенне доказана.У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут провоцировать или обострять симптомы данного заболевания.При наличии острой или хронической дисфункции печени может потребоваться прекращение приема Диане® 35 до нормализации показателей функции печени.При рецидивирующей холестатической желтухе и/или холестатическом зуде, возникших во время предшествующей беременности или предыдущего приема половых стероидных гормонов, так же следует прекратить прием Диане® 35.Хотя комбинации эстроген-прогестоген могут влиять на периферическую резистентность к инсулину и толерантность к глюкозе, нет доказательств необходимости изменения режима лечения у больных с сахарным диабетом, использующих низкодозированные комбинации эстроген-прогестоген (<
• 0,05 мг этинилэстрадиола).Тем не менее, женщин с сахарным диабетом нужно тщательно наблюдать во время приема Диане® 35.Прием комбинации эстроген-прогестоген ассоциировался с болезнью Крона и неспецифическим язвенным колитом.Подавленное настроение и депрессия являются известными нежелательными эффектами при применении гормональных контрацептивов (см.раздел «Побочные действия»).Депрессия может быть серьезной, являясь известным фактором риска суицидального поведения и суицида

Женщинам следует рекомендовать обратиться к врачу в случае изменения настроения и наличия симптомов депрессии, в том числе вскоре после начала лечения.Хлоазма может возникать нечасто, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе.Женщины с такой предрасположенностью на фоне приема Диане® 35 должны избегать прямого воздействия солнечных или ультрафиолетовых лучей.Снижение эффективности

Контрацептивная эффективность Диане® 35 может быть снижена при пропуске приема драже, при желудочно-кишечных нарушениях или совместном приеме с некоторыми препаратами.Повышение AЛТ

В клинических исследованиях среди пациенток, лечившихся от вирусного гепатита С (HCV) лекарственными средствами, содержащими омбитавир/ паритапревир/ритонавир и дасабувир с или без рибавирина, повышение уровня трансаминазы (АЛТ) в 5 раз превышающее верхнюю границу нормы наблюдалось чаще у женщин, принимающих/использующих препараты, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные оральные контрацептивы или Диане® 35 (см.разделы «Противопоказания» и «Лекарственные взаимодействия»).Нерегулярные кровотечения

На фоне приема всех препаратов - комбинаций эстрогена и прогестина - могут отмечаться нерегулярные кровотечения (кровомазание или прорывные кровотечения), особенно в течение первых нескольких месяцев применения.У некоторых женщин во время 7-дневного перерыва в приеме кровотечения отмены может не быть.Если Диане® 35 применялся согласно инструкции в разделе «Способ применения и дозы», беременность маловероятна.Однако если до первого отсутствия кровотечения отмены Диане® 35 применялся не по инструкции, или если отсутствуют подряд два кровотечения отмены, то прежде чем продолжить использование препарата, следует исключить беременность.Лактоза

В одном драже Диане® 35 содержится 31 мг лактозы моногидрата и 19 мг сахарозы.Пациенткам с редкими наследственными нарушениями, такими как непереносимость галактозы или фруктозы, лактазная недостаточность, глюкозо-галактозная мальабсорбция или дефицит сахаразы-изомальтазы, не следует принимать Диане® 35.Если значительное усиление симптомов отмечается у женщин с гирсутизмом, при дифференциальной диагностике следует учитывать другие причины (андроген-продуцирующая опухоль, врожденная дисфункция коры надпочечников).Беременность и лактация

Следует исключить беременность.Диане® 35 противопоказан во время беременности.Если во время приема препарата выявляется беременность, необходимо незамедлительно отменить его прием.Диане® 35 противопоказан во время лактации, поскольку ципротерона ацетат может выделяться с молоком.Около 0,2% дозы, принятой матерью, может поступать в организм грудного ребенка, что соответствует дозе около 1 мкг/кг.При установившейся лактации 0,02% суточной дозы этинилэстрадиола, принятой матерью, может всасываться в организме новорожденного с грудным молоком.Доклинические данные о безопасности

Этинилэстрадиол

Профиль токсичности этинилэстрадиола хорошо изучен.Не имеется дополнительных данных к упомянутой в других разделах инструкции информации по доклиническим данным риска этинилэстрадиола для человека.Ципротерона ацетат

Системная токсичность

Данные стандартных доклинических исследований токсичности многократного приема ципротерона ацетата не указывают на наличие специфического риска для людей.Эмбриотоксичность, тератогенность

Прием ципротерона ацетата в высоких дозах в гормоночувствительной фазе дифференциации половых органов приводит к появлению женских половых признаков у плодов мужского пола.Наблюдение за новорожденными мальчиками, матери которых принимали ципротерона ацетат во время беременности, не выявило у них развития каких-либо женских половых признаков.Тем не менее, Диане® 35 противопоказан во время беременности.Исследования эмбрио- и фетотоксичности комбинации обоих активных веществ препарата не указывают на наличие иного тератогенного влияния на стадии органогенеза (лечение завершалось раньше наступления полной дифференцировки наружных половых органов), нежели уже известное влияние на дифференциацию мужской половой системы.Генотоксичность и канцерогенность

Результаты основных исследований первого ряда генотоксичности не показали мутагенного влияния ципротерона ацетата.Однако в дополнительных исследованиях показано, что ципротерона ацетат имеет способность к образованию аддуктов с ДНК (и повышению реперативной активности ДНК) в гепатоцитах.Такое образование аддуктов с ДНК отмечалось в условиях экспозиции, ожидаемой при на фоне рекомендованных дозах ципротерона ацетата.При введении ципротерона ацетата in vivo наблюдалось повышение частоты очаговых, возможно пренеопластических, изменений в печени, сопровождавшихся изменениями клеточных ферментов.Клиническая значимость этих данных не известна.Клинический опыт, имеющийся к настоящему времени, не свидетельствует о каком-либо повышении частоты опухолей печени у людей.В исследованиях у грызунов не выявлено канцерогенных свойств ципротерона ацетата, которые отличались бы от данных, полученных с другими стероидными гормонами.Тем не менее, необходимо иметь в виду, что половые стероиды могут стимулировать рост некоторых гормон-зависимых тканей и опухолей.В целом, имеющиеся данные не выявляют какой-либо угрозы к применению Диане® 35 у человека в рамках инструкции по применению и в рекомендованных дозах.Дополнительная информация для особых категорий пациентов

Дети и подростки

Диане® 35 показан только после наступления менархе.Пациентки пожилого возраста

Не применимо.Диане® 35 не показан женщинам после наступления менопаузы.Пациентки с печеночной дисфункцией

Диане® 35 противопоказан женщинам с тяжелым заболеванием печени до тех пор, пока показатели функции печени не придут в норму

Пациентки с почечной дисфункцией

Диане® 35 специально не изучался у пациенток с нарушением функции почек.Имеющиеся данные не указывают на необходимость коррекции лечения у данной группы пациенток.Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом и потенциально опасными механизмами.Не выявлены.

Показания

- Ұрпақ өрбітетін жастағы әйелдердегі андроген-тәуелді акненің орташа және ауыр түрлерін (себореясыз немесе себореямен қатар жүретін) және/немесе гирсутизмді емдеу үшін.

Акнені емдеу үшін Диане 35 препаратын, жергілікті ем немесе жүйелі антибиотиктермен емдеу тиімсіз болған жағдайларда қолдану керек.

Диане 35 препараты сондай-ақ гормональді контрацептив болғандықтан, оны басқа гормональді контрацептивтермен біріктіріп қолданбау керек.



- лечение умеренных и тяжелых андроген-зависимых форм акне (без себореи или сопровождающихся себореей) и/или гирсутизма у женщин репродуктивного возраста.

Для лечения акне препарат Диане® 35 следует применять в тех случаях, когда местное лечение или лечение системными антибиотиками не эффективно.

Поскольку препарат Диане® 35 так же является гормональным контрацептивом, его не следует применять в комбинации с другими гормональными контрацептивами (см. раздел «Противопоказания»).

Противопоказания

Қолдануды бастағанға дейін қажетті мәліметтер тізімі

Қолдануға болмайтын жағдайлар

Құрамында эстроген мен гестаген біріктірілімі бар препараттарды, төменде атап келтірілген жағдайлардың кез келгені аясында пайдаланбаған дұрыс. Препаратты қабылдау аясында алғаш туындаған бұл жағдайлардың кез келгенінде, препаратты дереу тоқтату керек.

- басқа гормональді контрацептивтермен бірге қолдану

- қазіргі кездегі немесе анамнезіндегі веналық тромбоз (мысалы, терең веналар тромбозы, өкпе артериясының тромбоэмболиясы)

- идиопатиялық веналық тромбоэмболия (ВТЭ) бойынша жеке немесе отбасылық ауыр анамнез (отбасылық ауыр анамнез туған аға-қарындастарындағы немесе ата-анасының жас кездеріндегі ВТЭ-мен байланысты болса)

- қазіргі кездегі немесе анамнезіндегі артериялық тромбоз (мысалы, миокард инфарктісі) немесе анамнездегі бұзылулар (мысалы, стенокардия және транзиторлық ишемиялық шабуыл)

- қазіргі кездегі немесе анамнезіндегі цереброваскулярлық оқиғалар

- веналық немесе артериялық тромбоз дамуының ауыр немесе бірнеше қауіп факторлары, мысалы:

• • қантамырлық симптомдарымен қант диабеті
  
  • ауыр артериялық гипертензия
  
  • ауыр дислипопротеидемия
  
  - тұқым қуалайтын немесе жүре пайда болған веналық немесе артериялық тромбоэмболияға бейімділік (мысалы
• белсендірілген С протеиніне резистенттілік (АРС резистенттлк)
• антитромбин III
• протеин С
• протеин S тапшылығы
• гипергомоцистеинемия және антифосфолипидтік антиденелер (кардиолипинге антиденелер және қызылжегілік антикоагулянт)
  
  - орақтәрізді жасушалы анемия
  
  - бауырдың ауыр аурулары (соның ішінде
• Дабин-Джонсон және Ротор синдромдары сияқты экскреторлық жүйенің бұзылулары) бауыр функциясының көрсеткіштері қалыпқа түскенше
  
  - қазіргі кездегі немесе анамнезіндегі бауыр ісіктері (қатерсіз немесе қатерлі)
  
  - диагностикаланбаған қынаптық қан кету
  
  - анамнездегі ошақтық неврологиялық симптомдарымен бас сақинасы
  
  - шылым шегу
  
  - анықталған
• гормонға тәуелді қатерлі жаңа түзілімдер (мысалы
• жыныс мүшелеріің немесе сүт бездерінің) немесе оларға күдіктену
  
  - қазіргі кездегі немесе анамнезіндегі менингиома
  
  - анамнезде жүкті әйелдердегі идиопатиялық сарғаюдың
• жүкті әйелдердегі қатты қышыну немесе герпестің болуы
• алдыңғы жүктілік кезеңінде отосклероздың асқынуы
  
  - жүктілікті жоспарлау
• жүктілік және бала емізу
  
  - құрамында омбитасвир/паритапревир/ритонавир және дасабувир немесе глекапревир/пибрентасвир немесе софосбувир/велпатасвир/ воксилапревир бар дәрілік заттармен бірге қолдану
  
  - препараттың әсер етуші заттарына немесе қосымша заттардың кез-келгеніне аса жоғары сезімталдық
  
  Диане® 35 препараты ерлерде қолданылмайды

Препараты, содержащие комбинацию эстрогена и гестагена, не следует использовать на фоне любого из состояний, перечисленных ниже.При любом из этих состояний, возникшем впервые на фоне приема препарата, препарат следует немедленно отменить.

- гиперчувствительность к любому из компонентов препарата

- совместное применение с другими гормональными контрацептивами

- венозный тромбоз в настоящее время или в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии)

- отягощенный индивидуальный или семейный анамнез по идиопатической венозной тромбоэмболии (ВТЭ), когда отягощенный семейный анамнез связан с ВТЭ у родных братьев и сестер или родителей в относительно раннем возрасте)

- артериальный тромбоз в настоящее время или в анамнезе (например, инфаркт миокарда) или нарушения в анамнезе (например, стенокардия и транзиторная ишемическая атака)

- цереброваскулярные события в настоящее время или в анамнезе

- тяжелые или множественные факторы риска развития венозного или артериального тромбоза (см.раздел «Особые указания»), например:

• • сахарный диабет с сосудистыми симптомами
  
  • тяжелая артериальная гипертония
  
  • тяжелая дислипопротеидемия
  
  - наследственная или приобретенная предрасположенность к венозной или артериальной тромбоэмболии (например
• резистентность к активированному протеину С (АРС резистентность)
• дефицит антитромбина III
• протеина С
• протеина S
• гипергомоцистеинемия и антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину и волчаночный антикоагулянт)
  
  - серповидноклеточная анемия
  
  - тяжелые заболевания печени (в том числе нарушения экскреторной системы
• такие как синдромы Дабин-Джонсона и Ротора) до нормализации показателей функции печени
  
  - опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе
  
  - недиагностированное вагинальное кровотечение
  
  - мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в анамнезе
  
  - курение
  
  - выявленные гормонозависимые злокачественные новообразования (например
• половых органов или молочных желез) или подозрение на них
  
  - наличие в анамнезе идиопатической желтухи беременных
• тяжелого зуда или герпеса беременных
• утяжеление отосклероза в течение предыдущих беременностей
  
  - желание забеременеть
• беременность и грудное вскармливание
  
  - сочетанное применение с лекарственными средствами
• содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир (см.разделы «Особые указания» и «Лекарственные взаимодействия»)

Диане® 35 не применяется у мужчин.

Лекарственное взаимодействие

При назначении сопутствующей терапии необходимо ознакомиться с разделом лекарственных взаимодействий каждого из назначаемых препаратов для выявления потенциальных взаимодействий.

Влияние других препаратов на Диане® 35

Возможно взаимодействие с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, что может повышать клиренс половых гормонов и приводить к прорывным кровотечениям и/или снижению контрацептивной эффективности препарата.

Индукция ферментов может наблюдаться уже через несколько дней лечения. Максимальная индукция ферментов, как правило, наблюдается в течение нескольких недель. После прекращения лечения препаратов индукция ферментов может сохраняться в течение 4 недель.

Во время приема таких препаратов, в дополнение к Диане® 35 женщине следует использовать барьерный метод контрацепции. Барьерный метод контрацепции следует использовать в течение всего периода одновременного приема препаратов и дополнительно в течение 28 дней. Если использование барьерного метода продолжается после завершения упаковки Диане® 35, прием таблеток из следующей упаковки Диане® 35 следует продолжать без обычного 7-дневного перерыва.

Вещества, повышающие клиренс Диане® 35 (снижающие эффективность Диане® 35 вследствие индукции ферментов печени), например:

• барбитураты, рифампицин и противоэпилептические препараты (такие как барбексаклон, карбамазепин, фенитоин, примидон)
• возможно так же окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин и препараты зверобоя продырявленного

Вещества с различным влиянием на клиренс Диане® 35

При сочетанном применении с Диане® 35 многие ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и вирусного гепатита С (ВГС) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут приводить к повышению или снижению концентрации эстрогенов или прогестинов в плазме крови.Данные изменения в некоторых случаях могут быть клинически значимыми.

Вещества, уменьшающие клиренс комбинаций эстроген-прогестоген (ингибиторы ферментов):

• Клиническая значимость потенциальных взаимодействий с ингибиторами ферментов неизвестна

Совместное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 может приводить к повышению концентрации эстрогенов или прогестогенов или обоих веществ в плазме.
Показано, что эторикоксиб в дозе от 60 до 120 мг/день повышает концентрацию этинилэстрадиола в плазме в 1,4-1,6 раза, при одновременном приеме с гормональным контрацептивом, содержащим 0,035 мг этинилэстрадиола.
Влияние комбинаций эстрогена и прогестина на другие препараты

Комбинации эстрогена и прогестина, такие как Диане® 35, могут влиять на метаболизм некоторых других препаратов, при этом их плазменные уровни и концентрации в тканях могут повышаться (например, циклоспорина) или снижаться (например, ламотриджина).
Может потребоваться коррекция дозы противодиабетических препаратов, учитывая влияние на толерантность к глюкозе.
Данные клинических исследований дают основания полагать, что этинилэстрадиол ингибирует клиренс субстратов CYP1A2, что приводит к небольшому (например, теофиллин) или умеренному (например, тизанидин) повышению их концентрации в плазме.


Фармакодинамические взаимодействия

Сочетанное применение с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир с или без рибавирина может увеличить риск повышения АЛТ (см.разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).
В этой связи женщины, принимающие препарат Диане® 35, должны перейти к альтернативному методу контрацепции (например, контрацепция прогестагеном или негормональный метод) до начала терапии с помощью вышеуказанной комбинации препаратов.Прием препарата Диане®35 можно возобновить через 2 недели после завершения лечения с помощью этой комбинированной схемы лечения.
Другие взаимодействия

Результаты лабораторных исследований

Прием препаратов, таких как Диане® 35, может влиять на результаты некоторых лабораторных исследований, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, а так же уровни (транспортных) белков в плазме, например, глобулина, связывающего кортикостероиды, и фракций липидов/липопротеидов, показателей углеводного обмена, свертывания крови и фибринолиза.Однако эти изменения обычно не выходят за границы нормальных значений.
Следует предупредить женщину, что Диане® 35 нельзя применять одновременно с другими гормональными контрацептивами.Прием этих препаратов следует прекратить до начала лечения Диане® 35.