ПРАДАКСА 0,11 N60 КАПС

Лекарственная форма

Капсулы 110 мг

Состав

Одна капсула содержит

активное вещество – дабигатрана этексилата месилат 126,83 мг, что соответствует 110 мг дабигатрана этексилату свободному основанию,

вспомогательные вещества:

• гуммиарабик, кислота винная, крупнозернистая, кислота винная, порошок
• кислота винная, кристаллическая, гипромеллоза, диметикон, тальк, гидроксипропилцеллюлоза
  
  состав оболочки капсулы
  
  корпус: каррагинан (Е407), калия хлорид, титана диоксид (Е171), сансет желтый (Е110), гипромеллоза
  
  крышечка: каррагинан (Е407), калия хлорид, титана диоксид (Е171), индигокармин (Е132), гипромеллоза
  
  состав чернил черных: шеллак, спирт бутиловый, спирт изопропиловый, краситель железа оксид черный (Е172), вода очищенная, пропиленгликоль, спирт этиловый безводный, гидроксид калия, раствор аммиака концентрированный

Фармакокинетика

После перорального применения дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является активной формой вещества в плазме крови. Преобразование предшественника активной формы дабигатрана этексилата путем гидролиза, катализируемого эстеразами в активный дабигатран является основной метаболической реакцией. Абсолютная биодоступность дабигатрана этексилата при приеме внутрь препарата ПРАДАКСА составляет около 6,5 %. После приема внутрь фармакокинетический профиль дабигатрана этексилата в плазме крови здоровых добровольцев характеризуется быстрым увеличением концентрации с достижением максимальной концентрации (Смакс) в пределах 0.5-2.0 часов.

Всасывание. Пиковые концентрации в плазме в послеоперационном периоде достигаются через 6 часов после применения препарата. Такие факторы, как анестезия, желудочно-кишечный парез и оперативные вмешательства у определённых групп пациентов могут вызывать замедление всасывания независимо от формы для приема внутрь. Медленное всасывание, как правило, отмечается только в день операции. В последующие дни всасывание дабигатрана происходит быстро, с достижением пиковых концентраций в плазме через 2 часа после приема препарата. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата, но задерживает время достижения пиковой концентрации в плазме на 2 часа. При приеме дабигатрана этексилата без капсульной оболочки биодоступность может увеличиваться на 75 % по сравнению с лекарственной формой в капсулах. В связи с этим при применении препарата следует всегда сохранять целостность капсул во избежание непреднамеренного увеличения биодоступности дабигатрана этексилата. Поэтому пациентам рекомендуется не вскрывать капсулы и не применять их содержимое в чистом виде (например, высыпая его в пищу или в напитки).

Распределение. Дабигатран обладает низкой способностью связывания с белками плазмы (34-35 %), не зависящей от концентрации препарата. Объем распределения дабигатрана составляет 60-70 л, что превышает общий объем жидкости в организме, указывая на умеренное его распределение в тканях.

Смакс и площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) пропорциональны дозе. После достижения Смакс концентрация дабигатрана этексилата в плазме снижается биэкспоненциально. Период полувыведения у здоровых добровольцев старших возрастных групп в среднем составляет около 11 часов. После многократного применения конечный период полувыведения составляет приблизительно 12-14 часов. Период полувыведения не зависит от дозы и увеличивается при нарушении функции почек (таблица 1).

Таблица 1. Период полувыведения дабигатрана у здоровых лиц и пациентов с нарушениями функции почек

Скорость клубочковой фильтрации (КФ)Геометрическая средняя величина (gCV%; диапазон) периода полувыведения

[мл/мин] [часы]

80 13,4 (25,7 %; 11,0-21,6)

50 - < 80 15,3 (42,7 %;11,7-34,1)

30 - < 50 18,4 (18,5 %;13,3-23,0)

< 30 27,2 (15,3 %; 21,6-35,0)

Биотрансформация. Метаболизм и выведение дабигатрана изучали после введения однократной внутривенной дозы радиоактивного меченого дабигатрана у здоровых мужчин. После внутривенного введения дозы радиоактивно меченый дабигатран выводился преимущественно через почки (85 %). Экскреция через кишечник составляла около 6 % от введенной дозы. Уровень выведения радиоактивного препарата составлял 88-94 % от дозы через 168 часов после его приема.

Дабигатран конъюгируется, образуя фармакологически активные 4 изомера – 1-О, 2-О, 3-О, 4-О ацилглюкуронида, каждый из которых составляет менее 10 % от общего содержания дабигатрана в плазме. Следы других метаболитов обнаружены только высокочувствительными аналитическими методами. Дабигатран выводится в основном через почки в неизмененном виде. Скорость выведения составляет приблизительно 100 мл/мин, что соответствует скорости клубочковой фильтрации.

Особые группы пациентов.

Нарушение функции почек:

• при умеренном нарушении функции почек (клиренс креатинина [КК] 30-50 мл/мин) значение AUC дабигатрана после приема внутрь примерно в 2
• 7 раза выше
• чем при нормальной функции почек

При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина 10-30 мл/мин) значение AUC дабигатрана повышается в 6 раз, период полувыведения увеличивается примерно в 2 раза по сравнению с лицами без почечной недостаточности.

Печеночная недостаточность:

• У пациентов с умеренным нарушением печеночной функции (стадия В по Чайлд-Пью) не выявлено изменений в содержании дабигатрана по сравнению с группой контроля

Масса тела:

• У пациентов с массой тела >
• 100 кг остаточные концентрации дабигатрана были приблизительно на 20 % ниже по сравнению с пациентами с массой 50-100 кг.У большинства пациентов (80,8 %) с массой тела от 50 до 100 кг изменений выявлено не было.Данные о пациентах с массой тела <
• 50 кг ограничены

Демографические особенности:

• У пациентов пожилого возраста значение AUC на 40 - 60 %, а Смакс более чем на 25 % выше по сравнению с молодыми пациентами.Наблюдаемые изменения коррелировали с возрастным снижением клиренса креатинина.Влияние возраста на воздействие дабигатрана было подтверждено в исследовании RE-LY.Остаточная концентрация у пациентов в возрасте ? 75 лет были примерно на 31 % выше, а в возрасте <
• 65 лет – примерно на 22 % ниже, чем у пациентов в возрасте 65-75 лет.У женщин содержание препарата на 40-50 % выше, однако, эти данные не имеют клинической значимости.Расовая принадлежность не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику дабигатрана

Побочные действия

Побочные реакции наблюдались у около 9 % пациентов после операции на тазобедренном суставе или коленном суставе (краткосрочное лечение в течение до 42 дней), 22 % пациентов с фибрилляцией предсердий, проходивших лечение по предупреждению инсульта и системных эмболий (долговременное лечение в течение до 3 лет), 14 % пациентов, принимавших лекарственное средство для лечения тромбоза глубоких вен/легочной эмболии, и 15 % пациентов, проходивших лечение с целью профилактики тромбоза глубоких вен/легочной эмболии.

Кровотечение является наиболее значимым нежелательным явлением ПРАДАКСЫ. Несмотря на небольшую частоту больших или серьезных кровотечений, отмечавшуюся в клинических исследованиях, эти кровотечения (любой локализации) возможны. Они могут приводить к ограничению трудоспособности пациентов, угрожать жизни или приводить к смертельному исходу. В таблице 2, приведены побочные действия с использованием следующей классификации:

• очень часто 1/10, часто 1/100 до <
• 1/10, нечасто 1/1000 до <
• 1/100, редко 1/10000 до <
• 1/1000, очень редко <
• 10000

Таблица 2.Побочные действия, отмечавшиеся в результате клинических исследований первичная профилактика венозных тромбоэмболий у больных после плановых операций по тотальному эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов.предупреждение инсульта и системной тромбоэмболии у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии,

профилактика повторных тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии

Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической системы

анемия нечасто часто нечасто

снижение гемоглобина часто нечасто неизвестно

тромбоцитопения редко нечасто редко

снижение гематокрита нечасто редко неизвестно

Нарушения со стороны иммунной системы

гиперчувствительность нечасто нечасто нечасто

сыпь редко нечасто нечасто

зуд редко нечасто нечасто

анафилактическая реакция редко редко редко

ангионевротический отек редко редко редко

крапивница редко редко редко

бронхоспазм неизвестно неизвестно неизвестно

Нарушения со стороны нервной системы

внутричерепное кровотечение редко нечасто редко

Нарушения со стороны сосудов

гематома нечасто нечасто нечасто

кровотечение редко нечасто нечасто

кровотечение из раны нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

носовое кровотечение нечасто часто часто

кровохарканье редко нечасто нечасто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

желудочно-кишечное кровотечение нечасто часто часто

абдоминальные боли редко часто нечасто

диарея нечасто часто нечасто

диспепсия редко часто часто

тошнота нечасто часто нечасто

ректальное кровотечение нечасто нечасто часто

геморроидальное кровотечение нечасто нечасто нечасто

язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, включая эзофагит редко нечасто нечасто

гастроэзофагит редко нечасто нечасто

гастроэзофагеальный рефлюкс редко нечасто нечасто

рвота нечасто нечасто нечасто

дисфагия редко нечасто редко

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

нарушение функции печени/ отклонения функциональных проб печени часто нечасто нечасто

повышение АЛТ нечасто нечасто нечасто

повышение АСТ нечасто нечасто нечасто

повышение печеночных ферментов нечасто редко нечасто

гипербилирубинемия нечасто редко неизвестно

Нарушения со стороны кожи и подкожных покровов

кожные геморрагии нечасто часто часто

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

гемартроз нечасто редко нечасто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

урогенитальное кровотечение, включая гематурию нечасто часто часто

Общие расстройства и нарушения в месте введения

кровотечение в месте введения редко редко редко

кровотечение в месте катетеризации редко редко редко

кровянистые выделения редко

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций

посттравматическое кровотечение нечасто редко нечасто

кровотечение из места разреза редко редко редко

послеоперационная гематома нечасто

послеоперационное кровотечение нечасто

послеоперационная анемия редко

послеоперационные выделения нечасто

выделения из раны не часто

Хирургические и терапевтические манипуляции

дренирование раны редко

послеоперационный дренаж редко

Особенности продажи

рецептурные

Особые условия

Риск развития кровотечений. Препарат ПРАДАКСА, как и все антикоагулянты, должен применяться с осторожностью при состояниях, характеризующихся повышенным риском кровотечений. К ним относятся:

• возраст ? 75 лет, сниженная почечная функция (КК 30-50 мл/мин), масса тела <
• 50 кг, одновременный прием P-gp ингибиторов, повышающих уровень дабигатрана в плазме, прием антиагрегантных средств

Во время терапии препаратом ПРАДАКСА возможен любой источник кровотечения.При необъяснимом снижении гемоглобина и/или гематокрита или артериального давления необходимо провести поиск источника кровотечения и следует прекратить лечение.

В исследованиях по предупреждению инсульта и системной эмболии у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий дабигатрана этексилат ассоциировался с более частыми желудочно-кишечными кровотечениями, особенно при приеме дабигатрана этексилата по 150 мг два раза в сутки пожилыми пациентами (?75 лет).Применение ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела или НПВП, наличие эзофагита, гастрита или гастроэзофагеального рефлюкса увеличивает риск желудочно-кишечных кровотечений.Пациентам с неклапанной фибрилляцией предсердий следует рассмотреть возможность применения дабигатрана этексилата в суточной дозе 220 мг (по одной капсуле 110 мг два раза в сутки) и соблюдать рекомендации по режиму дозирования.Для предотвращения желудочно-кишечного кровотечения следует рассмотреть применение ингибиторов протонной помпы.

Риск кровотечений может повышаться у пациентов, одновременно получавших селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН).

На протяжении периода лечения рекомендуется тщательное клиническое наблюдение пациентов (признаки кровотечения или анемии), особенно при наличии нескольких факторов риска.

Заболевания/процедуры с особым риском кровотечения:

• врожденные или приобретенные нарушения свертываемости крови
• тромбоцитопения или функциональные дефекты тромбоцитов
• недавняя биопсия или серьезная травма
• бактериальный эндокардит
• эзофагит
• гастрит или гастроэзофагеальный рефлюкс
  
  При наличии вышеприведенных состояний
• существенно повышающих риск большого кровотечения
• требуется тщательная оценка соотношения польза/риск.ПРАДАКСА следует назначать
• если польза от применения лекарственного средства превышает риск кровотечения

Лечение препаратом ПРАДАКСА не требует антикоагулянтного мониторирования.Тест МНО не обеспечивает достоверных данных пациентов, принимающих препарат ПРАДАКСА, и может дать ложноположительный результат.Чрезмерную активность дабигатрана оценивают с помощью таких тестов как:

• тромбиновое время (ТВ)
• экариновое время свертывания (ЭВС) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)

Антикоагулянтная активность дабигатрана может быть оценена тестами ЭСВ или TВ.Если они недоступны, рекомендуется тест АЧТВ, который дает приблизительную оценку антикоагулянтной активности дабигатрана.В таблице 3 приводятся результаты определения антикоагулянтной активности при минимальной концентрации препарата, которые могут ассоциироваться с повышенным риском развития кровотечения

Таблица 3.Результаты определения антикоагулянтной активности при минимальной концентрации препарата

Тест (минимальное значение)

ТВ (нг/мл)> 67

ЭВС (превышение верхней границы нормы, раз)Данных нет

АЧТВ (превышение верхней границы нормы, раз) > 1,3

МНО Не нужно проводить

При развитии большого кровотечения следует прекратить лечение и найти источник кровотечения.Лекарственные средства, которые могут увеличить риск кровотечения, не должны приниматься одновременно или должны приниматься с осторожностью с препаратом ПРАДАКСА.Применение фибринолитических средств для лечения острого ишемического инсульта:

• Применение фибринолитиических средств для лечения острого ишемического инсульта возможно, если показатели ТВ, ЭСВ или АЧТВ пациента не превышают верхних границ.Хирургические операции и вмешательства.В связи с повышением риска развития кровотечения прием препарата ПРАДАКСА должен быть временно прекращен перед проведением инвазивных процедур или хирургических операций.Следует соблюдать осторожность при временном прекращении лечения в связи с оперативными вмешательствами, в таких случаях рекомендуется мониторинг антикоагулянтного лечения.Клиренс дабигатрана у пациентов с почечной недостаточностью может увеличиваться, это необходимо учесть при назначении любых процедур.Установление нарушения гемостаза может помочь определению антикоагулянтной активности.Предоперационный период.Прием препарата ПРАДАКСА должен быть прекращен, по крайней мере, за 12 часов до проведения хирургических вмешательств или операций.У пациентов с повышенным риском кровотечений или перед проведением обширной операции, требующих полного гемостаза, рекомендуется прекращение приема препарата ПРАДАКСА за 2-4 дня до операции.Клиренс дабигатрана у пациентов с почечной недостаточностью может увеличиться.Это нужно учесть перед любыми процедурами.В таблице 4 приведен обзор правил при прекращении терапии перед проведением инвазивных процедур или хирургических операций.Таблица 4.Обзор правил при прекращении терапии перед проведением инвазивных процедур или хирургических операций
  
  Почечная функция (КК в мл/мин)Приблизительный период полувыведения
  
  (часы)Прекращение приема дабигатрана этексилата перед хирургическими вмешательствами
  
  Высокий риск кровотечений или обширное операционное вмешательствоСтандартный риск
  
  80 ~ 13 За 2 дня За 24 часа
  
  50 <
• 80 ~ 15 За 2 3 дня За 1- 2 дня
  
  30 <
• 50 ~ 18 За 4 дня За 2 3 дня (>
• 48 часов)
  
  Спинальная анестезия/ Эпидуральная анестезия/ Люмбальная пункция: В случаях травматической или повторных пункций, а также длительного использования эпидурального катетера возрастает риск развития спинальной или эпидуральной гематомы.Первую дозу препарата ПРАДАКСА следует принимать не ранее, чем через 1 час после удаления катетера.За такими пациентами необходимо наблюдать с целью возможного выявления неврологических симптомов.Пациенты после операций с повышенным риском кровотечений.Назначать препарат ПРАДАКСА пациентам с риском развития кровотечений или пациентам с риском повышенного эффекта дабигатрана, в особенности пациентам с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) следует с осторожностью.Лечение возобновляется после достижения гемостаза.Пациенты с высоким риском летального исхода во время операции и наличием факторов риска тромбоэмболических осложнений.Данные по эффективности и безопасности дабигатрана для таких пациентов ограничены, препарат ПРАДАКСА следует назначать с осторожностью.Операции при переломе бедра.Данных по применению препарата ПРАДАКСА у пациентов, подвергающихся операции при переломе бедра, нет.Применение препарата ПРАДАКСА не рекомендуется.Пожилые пациенты: у пожилых пациентов (>
• 75 лет), у которых с возрастом наблюдается снижение функции почек, выявлено повышение содержания препарата в организме.Так как частота почечной недостаточности с возрастом увеличивается, до начала терапии препаратом ПРАДАКСА пожилые пациенты должны пройти обследование почечной функции (по клиренсу креатинина) для исключения тяжелой почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин).В дальнейшем у пациентов, получающих препарат ПРАДАКСА, следует проверять функцию почек не реже 1 раза в год или чаще, если подозревается ухудшение функции почек (гиповолемия, обезвоживание).Пациенты, у которых развивается острая почечная недостаточность, должны прекратить прием препарата ПРАДАКСА.Пациенты с нарушениями функции почек.До начала приема препарата ПРАДАКСА необходимо рассчитать клиренс креатинина, чтобы не допустить назначение лекарственного средства пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <
• 30 мл/мин).Необходимо проводить оценку функции почек во время лечения при подозрении развития почечной недостаточности (например, гиповолемия, дегидратация, одновременный прием некоторых лекарственных средств).У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) опыт клинического применения дабигатрана для первичной профилактики венозной тромбоэмболии при проведении плановых операций по тотальному эндопротезированию тазобедренного и коленного суставов ограничен.Таких пациентов следует лечить с осторожностью.Рекомендованная доза 150 мг один раз в сутки (2 капсулы по 75 мг).Для предупреждения инсульта и системной эмболии у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий, лечения тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, профилактики повторных тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии пациентам с нарушением функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина 50-?80 мл/мин) корректировка режима дозирования не требуется.Пациентам с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) ПРАДАКСА так же следует принимать внутрь в суточной дозе 300 мг (по одной капсуле 150 мг два раза в сутки).Однако для пациентов с высоким риском кровотечения следует рассмотреть снижение суточной дозы до 220 мг (по одной капсуле 110 мг два раза в сутки).Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентами с нарушением функции почек.Одновременное применение препарата ПРАДАКСА и ингибиторов Р-гликопротеина, например, амиодарона, хинидина или верапамила.Корректировка режима дозирования при одновременном приеме амиодарона или хинидина не требуется.Пациентам после плановой операции по тотальному эндопротезированию тазобедренного и коленного суставов, одновременно принимающим дабигатрана этексилат и амиодарон, хинидин или верапамил, следует снизить дозу препарата ПРАДАКСА до 150 мг/сутки (2 капсулы по 75 мг)

Для пациентов, принимающих препарат Прадакса (предупреждение инсульта и системной эмболии с неклапанной фибрилляцией предсердий, лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, профилактика повторных тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии) доза должна быть снижена до 220 мг (по одной капсуле 110 мг два раза в сутки).В этом случае ПРАДАКСА и вышеуказанные лекарственные средства должны приниматься одновременно.Масса тела.Согласно имеющимся клиническим и кинетическим данным корректировка режима дозирования не требуется.Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение пациентов с массой тела менее 50 кг.Пол.Согласно имеющимся клиническим и кинетическим данным корректировка режима дозирования не требуется.Пациенты с искусственными сердечными клапанами.Эффективность и безопасность применения препарата ПРАДАКСА у пациентов с протезированными сердечными клапанами не установлена.По этой причине препарат ПРАДАКСА не следует применять у данной группы пациентов.Инфаркт миокарда (предупреждение инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий).Частота инфаркта миокарда (ИМ) составила 0,82 и 0,81 %/год при приеме дабигатрана этексилата 110 мг и 150 мг два раза в сутки соответственно.Независимо от терапии наибольший абсолютный риск ИМ, также как и относительный риск, наблюдался в следующих подгруппах:

• пациенты с ИМ в анамнезе, пациенты ?65 лет с сахарным диабетом или ишемической болезнью сердца, пациенты с фракцией выброса левого желудочка <
• 40% и пациенты с нарушением функции почек средней степени тяжести.Кроме того, повышенный риск ИМ существует у пациентов, одновременно принимающих ацетилсалициловую кислоту и клопидогрел или только клопидогрел.Инфаркт миокарда (лечение тромбоза глубоких вен и легочной эмболии, профилактика рецидивирующих тромбоза глубоких вен и легочной эмболии у взрослых).У пациентов, принимавших дабигатрана этексилат, был выявлен более высокий риск ИМ.В испытании RE-SONATE, в котором проводилось сравнение дабигатрана этексилата и плацебо, риск ИМ составил 0,1% у пациентов, принимавших дабигатрана этексилат и 0,2% у пациентов, принимавших плацебо.Краситель.В составе капсул содержится вспомогательное вещество сансет желтый, который может вызвать аллергические реакции.Беременность.Клинических данных о применении дабигатрана этексилата во время беременности не имеется.Потенциальный риск для женщины неизвестен.Женщины детородного возраста во время применения препарата ПРАДАКСА должны избегать наступления беременности.В случае наступления беременности применение препарата ПРАДАКСА не рекомендуется, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает риск.Кормление грудью.Клинических данных не имеется.В случае применения препарат ПРАДАКСА грудное вскармливание следует прекратить (в качестве меры предосторожности).Фертильность.Клинические данные отсутствуют.Неклинические исследования репродуктивной системы не выявили каких-либо побочных действий на фертильность или постнатальное развитие новорожденного.Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами.Специальных исследований в отношении влияния препарата на способность управлять автотранспортом и механизмами не проводилось

Показания

- первичная профилактика венозных тромбоэмболий у больных после плановых операций по тотальному эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов.

- предупреждение инсульта и системной тромбоэмболии у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими из следующих факторов риска:

• перенесенный инсульт
• транзиторная ишемическая атака
• возраст ? 75 лет
• сердечно-сосудистая недостаточность ( класса II согласно классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA))
• сахарный диабет
• гипертония

- лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии,

- профилактика повторных тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии.

Противопоказания

- гиперчувствительность к одному из компонентов препарата

- тяжелая почечная недостаточность (КК < 30 мл/мин)

- активное клинически значимое кровотечение

- состояние в высоким риском развития большого кровотечения:

• имеющаяся или недавно перенесенная язва желудочно-кишечного тракта
• наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения
• недавно перенесенная травма мозга или позвоночника
• недавно проведенная хирургическая операция на головном или спинном мозге или офтальмологическая операция
• недавно перенесенное внутричерепное кровоизлияние
• известное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода
• артериовенозные мальформации
• сосудистые аневризмы или крупные внутрипозвоночные или внутримозговые сосудистые аномалии
  
  - геморрагический синдром (геморрагический диатез
• спонтанный или нарушенный гемостаз
• вызванный лекарствами)
  
  - повреждение внутренних органов в результате клинически значимого кровотечения
• включая геморрагический инсульт в течение последних 6 месяцев
  
  - установленный катетер в спинномозговом канале или эпидуральном пространстве и в течение первого часа после его удаления
  
  - наличие у пациента протезированного клапана сердца
  
  - Одновременное назначение любых других антикоагулянтов
• в том числе
• нефракционированного гепарина
• низкомолекулярных гепаринов (НМГ) (эноксапарин
• дальтепарин и др.)
• производные гепарина (фондапаринукс и др.)
• пероральные антикоагулянты (варфарин
• ривароксабан
• апиксабан и др.)
• за исключением случаев переключения с или на препарат ПРАДАКСА или в случае применения нефракционированного гепарина в дозах
• необходимых для поддержания центрального венозного или артериального катетера
  
  - Печеночная недостаточность или заболевания печениили с увеличением печеночных ферментов в 2 и более раза верхней границы нормы одновременное системное применение кетоконазола
• циклоспарина
• итраконазола
• дронедарона
  
  - беременность и период лактации
  
  - детский и подростковый возраст до 18 лет

Лекарственное взаимодействие

Антикоагулянты и антиагреганты. Совместное применение препарата ПРАДАКСА со следующими препаратами не исследовано и может повысить риск кровотечения:

• антикоагулянты: нефракционированные гепарины (НФГ), низкомолекулярные гепарины, производные гепарина (фондапаринукс, дезирудин), тромболитические средства, антагонисты витамина К, ривароксабан или другие пероральные антикоагулянты
• антиагреганты - антагонисты рецепторов гликопротеина IIb/IIIa, тиклопидин, прасугрел, тикагрелор, декстран и сульфинпиразон,

Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются с участием системы цитохрома P450 и in vitro не оказывают влияния на ферменты цитохрома P450 человека.Поэтому в случае совместного применения дабигатрана этексилата или дабигатрана с соответствующими препаратами лекарственного взаимодействия не ожидается.

Клопидогрел:

• Совместный прием дабигатрана этексилата и клопидогрела не приводит к дальнейшему увеличению времени капиллярного кровотечения по сравнению с монотерапией клопидогрелом.Кроме того
• AUC?
• ss и Cmax
• ss дабигатрана
• параметры свертываемости крови в связи с эффектом дабигатрана
• или ингибирование агрегации тромбоцитов как степень действия клопидогрела
• оставались практически неизменными при сравнении комбинированного лечения с соответствующей монотерапией.При приеме нагрузочных доз 300 или 600 мг клопидогрела AUC и Cmax дабигатрана увеличились приблизительно в 1
• 3 – 1
• 4 раза (+ 30 - 40 %)

Ацетилсалициловая кислота:

• Риск кровотечений
• как эффект совместного приема дабигатрана этексилата и ацетилсалициловой кислоты
• изучался у пациентов с фибрилляцией предсердий
• в котором ацетилсалициловая кислота принималась рандомизировано.Анализ продемонстрировал
• что совместное применение ацетилсалициловой кислоты и 150 мг дабигатрана этексилата два раза в сутки может увеличить риск любого кровотечения с 12% до 18% и 24% при приеме 81 мг и 325 мг ацетилсалициловой кислоты соответственно.Совместное применение препарата ПРАДАКСА в рекомендуемых дозах и ацетилсалициловой кислоты в дозах 81 - 325 мг повышает риск развития кровотечения

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП):

• совместное применение НПВП для кратковременного предоперационного обезболивания, не приводит к увеличению риска развития кровотечений.При длительном применении НПВП повышается риск кровотечения примерно на 50 %.Таким образом, в связи с риском развития кровотечения, особенно при приеме НПВП с периодом полувыведения более 12 часов, необходимо тщательное наблюдение за признаками кровотечения.Низкомолекулярные гепарины: одновременное применение низкомолекулярных гепаринов, например, эноксапарина и дабигатрана этексилата специально не изучалось.При переходе с 3-дневного применения 40 мг эноксапарина один раз в сутки подкожно, через 24 часа после последней дозы эноксапарина эффект дабигатрана был немного ниже, чем после приема только дабигатрана этексилата однократно 220 мг.После применения дабигатрана этексилата с предварительным введением эноксапарина наблюдалась более высокая анти-FXa/FIIa активность по сравнению с монотерапией дабигатрана этексилата.Это может объясняться эффектом последействия применения эноксапарина, и не является клинически значимым.Другие связанные с применением дабигатрана антикоагулянтные тесты существенно не изменялись при предварительном введении эноксапарина.Взаимодействие с P-гликопротеином
  
  Ингибиторы P-гликопротеина (P-gp): дабигатрана этексилат является субстратом для эффлюксного переносчика P-gp.Одновременный прием таких ингибиторов P-gp, как амиодарон, верапамил, хинидин, кетоконазол, дронедарон тикагрелор, кларитромицин приводит к увеличению плазменных концентраций дабигатрана.Одновременное применение с кетоконазолом для системного применения, циклоспорина, итраконазола и дронедарона противопоказано! Одновременное применение такролимуса не рекомендуется.Следует соблюдать осторожность при приеме других ингибиторов P-gp (например, амиодарона, позаконазола, хинидина или верапамила).Кетоконазол: при приеме однократной дозы в 400 мг увеличивается общие значения AUC0-? и Cmax дабигатрана на 138 % и 135 % соответственно, а после многократного приема кетоконазола в дозе 400 мг один раз в сутки – на 153 % и 149 % соответственно.Кетоконазол не оказывает воздействия на время до достижения пиковой концентрации, период полувыведения и среднее время удержания дабигатрана в организме.Одновременный прием кетоконазола для системного применения противопоказан.Дронедарон: При одновременном приеме дабигатрана этексилата и дронедарона многократно по 400 мг два раза в сутки значения AUC0-? и Cmax дабигатрана увеличивается в 2,4 и 2,3 раза (+136 % и 125 %) соответственно
• после однократного приема 400 мг дронедарона – в 2,1 и 1,9 раз (+114 % и 87 %) соответственно.Дронедарон не оказывает влияния на конечный период полувыведения и почечный клиренс дабигатрана.При однократном и многократном приеме дронедарона через 2 часа после дабигатрана этексилата AUC0-? дабигатрана увеличивается в 1,3 и 1,6 раз соответственно.Одновременное применение дронедарона противопоказано
  
  Амиодарон: при одновременном применении препарата ПРАДАКСА и амидарона однократно перорально в дозе 600 мг степень и скорость всасывания амиодарона и его активного метаболита существенно не изменяется.AUC и Cmax дабигатрана увеличивались на 60 % и 50 % соответственно.Механизм данного взаимодействия до конца не выяснен.В связи с продолжительным периодом полувыведения амиодарона возможность взаимодействия между лекарственными средствами может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения приема амиодарона.Хинидин: хинидин принимался в дозе 200 мг каждые 2 часа до общей дозы в 1000 мг.Дабигатрана этексилат принимался два раза в сутки в течение 3 дней, на третий день с или без хинидина.При одновременном приеме с хинидином AUC?,ss и Cmax,ss дабигатрана увеличивались на 53 % и 56 % соответственно.Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение при приеме дабигатрана этексилата в комбинации с амиодароном и хинидином, особенно при высоком риске кровотечений, а также у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести.Верапамил: у пациентов, одновременно принимающих препарат ПРАДАКСА (150 мг) и верапамил, Сmax и AUC дабигатрана увеличивается в зависимости от времени приема и лекарственной формы верапамила.Наибольшее увеличение эффекта дабигатрана наблюдается при приеме первой дозы верапамила с немедленным высвобождением за час до приема дабигатрана этексилата (Cmax и AUC дабигатрана увеличивались на 180 % и 150 % соответственно).Эффект постепенно уменьшается при приеме лекарственной формы пролонгированного действия (Cmax и AUC дабигатрана увеличивались на 90 % и 70 % соответственно) или приеме многократных доз верапамила (Cmax и AUC дабигатрана увеличивается на 60 % и 50 % соответственно).Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение (признаков кровотечения или анемии) при приеме дабигатрана этексилата в комбинации с верапамилом.Значимого взаимодействия не наблюдалось при приеме верапамила через 2 часа после дабигатрана этексилата (Cmax и AUC дабигатрана увеличивались на 10 % и 20 % соответственно).Это объясняется тем, что всасывание дабигатрана завершается через 2 часа.Кларитромицин: у пациентов, одновременно принимающих препарат ПРАДАКСА и кларитромицин, концентрация дабигатрана повышается до 19 %.Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение пациентов, особенно при высоком риске кровотечения, а также при нарушении функции почек легкой и средней степени тяжести.Тикагрелор: при одновременном применении дабигатрана этексилата однократно в дозе 75 мг и ударной дозы тикагрелора 180 мг, AUC и Cmax дабигатрана увеличивались в 1,73 и 1,95 раз (+73 % и 95 %) соответственно.После многократного приема тикагрелора 90 мг два раза в сутки, Cmax и AUC дабигатрана увеличивались в 1,56 и 1,46 раз (+ 56 % и 46 %) соответственно.При одновременном назначении ударной дозы тикагрелора 180 мг и дабигатрана этексилата 110 мг (в стационарном состоянии) AUC?,ss и Cmax,ss дабигатрана увеличились в 1,49 и 1,65 раз (+ 49 % и 65 %) соответственно по сравнению с монотерапией дабигатрана этексилатом.При приеме ударной дозы тикагрелора 180 мг через 2 часа после дабигатрана этексилата 110 мг (в стационарном состоянии), AUC?,ss и Cmax,ss дабигатрана снижались в 1,27 раза и 1,23 раза (+ 27 % и 23 %) соответственно по сравнению с монотерапией дабигатрана этексилатом.Одновременный прием тикагрелора 90 мг два раза в день (поддерживающая доза) и дабигатрана этексилата 110 мг увеличивало AUC?,ss и Cmax,ss дабигатрана в 1,26 и 1,29 раза соответственно по сравнению с монотерапией дабигатрана этексилатом
  
  Такие мощные ингибиторы P-гликопротеина (P-gp) как интраконазол, такролимус и циклоспорин не исследовались в клинических условиях, но на основании результатов, полученных in vitro, можно ожидать, что их эффект сходен с кетоконазолом.Одновременный прием этих препаратов с дабигатрана этексилатом противопоказан

Позаконазол в некоторой степени ингибирует Р-гликопротеин, однако его действие клинически не изучалось.Применять препарат ПРАДАКСА одновременно с позаконазолом следует с осторожностью.Индукторы P-гликопротеина (P-gp):

• следует избегать одновременного применения препарата ПРАДАКСА с индукторами P-гликопротеина (например
• рифампицин
• препараты зверобоя (Hypericum perforatum)
• карбамазепин или фенитоин)
• так как данные комбинации могут привести к снижению концентрации дабигатрана в плазме крови.Рифампицин: предварительный прием рифампицина в дозе 600 мг один раз в сутки в течение 7 дней уменьшает общий пик дабигатрана и общий эффект на 65
• 5 и 67% соответственно.Эффект индуктора уменьшается
• в результате эффект дабигатрана восстанавливается на 7-й день после прекращения лечения рифампицином.Дальнейшее увеличение биодоступности после 7 дней не наблюдается.Другие лекарственные средства
• влияющие на гликопротеин Р (P-gp): ингибиторы протеазы
• в том числе ритонавир и его комбинации с другими ингибиторами протеазы
• влияют на P-gp
• оказывая либо ингибирующий
• либо индуцирующий эффект.Эти препараты не изучались
• поэтому не рекомендуется их совместный прием с препаратом ПРАДАКСА.Субстрат Р-гликопротеина (P-gp)
  
  Дигоксин.При одновременном применении дабигатрана этексилата с дигоксином фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось.Ни дабигатран
• ни дабигатрана этексилат
• не являются клинически значимыми ингибиторами P-gp.Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС).При одновременном применении препарата ПРАДАКСА и СИОЗС или селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина (СИОЗН)
• риск кровотечения повышается.Препараты
• повышающие pH содержимого желудка
  
  Пантопразол: при совместном применении препарата ПРАДАКСА и пантопразола выявлено снижение площади кривой «концентрация-время» дабигатрана приблизительно на 30 %.Влияния комбинации пантопразола или других ингибиторов протонного насоса и препарата ПРАДАКСА на развитие кровотечения или фармакологических эффектов сравниваемых средств не выявлено.Ранитидин: одновременный прием ранитидина не влияет на степень всасывания препарата ПРАДАКСА