ТОРВАКАРД 0,01 N30 ТАБЛ

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой 10 мг

Состав

активное вещество – аторвастатин 10.00 мг

вспомогательные вещества:

• магния оксид (тяжелый)
• целлюлоза микрокристаллическая
• лактозы моногидрат
• натрия кроскармелоза
• гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная LH 21
• кремний коллоидный безводный
• магния стеарат

Описание

Торвакард является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, ограничивающего скорость, ответственного за превращение 3-гидрокси-3-метил-глютарил-коэнзима А в мевалонат, предшественник стеролов, включая Хс. В печени триглицериды и холестерин включаются в состав липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), поступают в плазму крови и транспортируются к периферическим тканям. Из ЛПОНП образуются ЛПНП, которые катаболизируются преимущественно посредством взаимодействия с высокоаффинными рецепторами ЛПНП. Торвакард снижает уровни холестерина и липопротеидов в плазме крови за счет ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза холестерина в печени, а также за счет увеличения количества "печеночных" рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, увеличивающего захват и катаболизацию ЛПНП. Торвакард снижает производство ЛПНП и количество частиц ЛПНП. Торвакард вызывает выраженное и стойкое повышение активности рецепторов ЛПНП в сочетании с благоприятными изменениями качества циркулирующих частиц ЛПНП. Торвакард эффективно снижает уровень Хс - ЛПНП у больных с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией, резистентной к терапии другими гиполипидемическими средствами.

Торвакард снижает концентрации общего холестерина на 30-46%, холестерина ЛПНП на 41-61%, аполипопротеина В на 34-50% и триглицеридов на 14-33%, одновременно вызывая, в той или иной степени, возрастание уровней холестерина ЛПВП и аполипопротеина А1, у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии, смешанной гиперлипидемией, а также у пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом. Снижение уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеина В снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний и риск летального исхода.

Фармакокинетика

После приема внутрь аторвастатин быстро абсорбируется; максимальная концентрация в плазме (Сmax) достигается через 1–2 часа. Степень абсорбции возрастает пропорционально принятой дозе. После приема внутрь, Торвакард, таблетки, покрытые оболочкой, на 95% - 99% биодоступны по сравнению с пероральным раствором. Абсолютная биодоступность аторвастатина - низкая (около 12%), а системная доступность ингибирующей активности относительно ГМГ-КоА-редуктазы – приблизительно 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке ЖКТ и при первом прохождении через печень.

Средний объем распределения аторвастатина составляет приблизительно 381 литр. Связь аторвастатина с белками плазмы составляет ? 98%.

Аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4 до орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым Торвакарда. Приблизительно 70% циркулирующей ингибирующей активности относительно ГМГ-КоА-редуктазы определяется активными метаболитами.

Аторвастатин в основном выводится с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма. Однако препарат не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина из плазмы у человека составляет приблизительно 14 часов. Период полувыведения ингибирующей активности относительно ГМГ-КоА - редуктазы составляет приблизительно 20–30 часов вследствие действия активных метаболитов.

Фармакокинетика в особых случаях

Пациенты пожилого возраста

Концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме выше у здоровых пациентов пожилого возраста, чем у молодых пациентов, в то время как антилипидный эффект был сопоставим с таковым, наблюдаемым у популяции пациентов молодого возраста.

Педиатрическая популяция

В ходе 8-недельного открытого исследования педиатрическим пациентам со стадией Таннера 1 (N = 15) и стадией Таннера ? 2 (N = 24) (в возрасте от 6 до 17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и исходным уровнем Хс-ЛПНП ? 4 ммоль/л назначались 5- или 10-мг жевательные или 10- или 20-мг покрытые оболочкой таблетки аторвастатина для приема раз в сутки, соответственно. Единственной независимой переменной в ФК-модели популяции аторвастатина была масса тела. При аллометрическом переносе данных по массе тела кажущийся общий клиренс аторвастатина у участников-детей представлялся таким же, как у взрослых. По всему спектру применения аторвастатина и o-гидроксиаторвастатина наблюдались последовательные снижения уровней холестерина липопро-теидов низкой плотности (Хс-ЛПНП) и общего холестерина (Хс).

Пол

Концентрации аторвастатина и его активных метаболитов у женщин отличается от таковых у мужчин (Женщины:

• Cmax приблизительно на 20% выше и AUC приблизительно на 10% ниже)

Эти различия не представляют клинической значимости, не приводя к клинически значимым различиям в антилипидном эффекте среди мужчин и женщин.

Почечная недостаточность

Заболевания почек не оказывают влияния на концентрации Торвакарда и его активных метаболитов в плазме.

Печеночная недостаточность

Концентрации Торвакарда и его активных метаболитов в плазме заметно повышаются (Cmax:

• приблизительно в 16 раз и AUC: приблизительно в 11 раз) у пациентов с хроническим заболеванием печени
• вызванным алкоголем (класс B по шкале Чайлд-Пью)

Побочные действия

часто (?1/100, <1/10)

- назофарингит

- аллергические реакции

- гипергликемия

- головная боль

- боль в глотке и гортани, носовое кровотечение

-запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея

- миалгия, артралгия, боль в конечностях, мышечные спазмы, отек суставов, боль в пояснице

-отклонение лабораторных показателей печени, увеличение уровня креатинкиназы в крови

нечасто (?1/1000, <1/100)

- гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия

- ночные кошмары, бессонница

- головокружение, парестезия, гипостезия, дисгевзия, амнезия

- расфокусированное зрение

- шум в ушах

- рвота, боль в верхнем и нижнем отделах брюшной полости, отрыжка, панкреатит

- гепатит

- крапивница, кожная сыпь, зуд, облысение

- боль в шее, мышечное утомление

- недомогание, общая слабость, боль в груди, периферические отеки, утомляемость, гипертермия

- наличие лейкоцитов в моче

редко (?1/10000, <1/1000)

- тромбоцитопения

- периферическая невропатия

- зрительное нарушение

- холестаз

- ангионевротический отек, буллезный дерматит, включая полиморфную эритему, синдром Стивена-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз

- миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендинопатия, иногда осложненная разрывом

очень редко (?1/10000)

- анафилаксия

- потеря слуха

- печеночная недостаточность

- гинекомастия

Побочные эффекты с невыявленной частотой:

• -расстройство половой функции
  
  -депрессия
  
  - исключительные случаи интерстициальной болезни легких
• особенно при длительной терапии
  
  -сахарный диабет: Частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрации глюкозы в крови натощак более 5
• 6 ммоль/л
• ИМТ более 30 кг/м2
• повышенного уровня триглицеридов
• гипертонии в анамнезе)

Педиатрическая популяция

Часто

- головная боль

- боль в животе

- повышение уровня АЛТ, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови

Особенности продажи

рецептурные

Особые условия

Влияние на печень

Функциональные печеночные тесты следует проводить до начала терапии, а впоследствии периодически. Пациентам, у которых имеются какие – либо симптомы поражения печени, следует провести функциональные печеночные тесты. Необходимо контролировать показатели функции печени во время всего курса лечения, особенно при появлении клинических признаков поражения печени. В случае повышения содержания "печеночных" трансаминаз, их активность следует контролировать до достижения пределов нормы. Если повышение активности АСТ или АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы сохраняется, рекомендуется снижение дозы или отмена препарата.

Торвакард следует с осторожностью применять у пациентов, потребляющих чрезмерное количество алкогольных напитков и/или имеющих заболевания печени в анамнезе.

Действие на скелетные мышцы

Торвакард, так же как, и другие ингибиторы ГМГ-КоА - редуктазы, может в редких случаях влиять на скелетные мышцы и вызывать миалгию, миозит, и миопатию, которые могут прогрессировать до рабдомиолиза, заболевания, потенциально угрожающего жизни, характеризующегося явно повышенным уровнем креатинфосфокиназы (в 10 раз выше верхней границы нормы), миоглобинемии и миоглобинурии, что может привести к развитию почечной недостаточности.

Торвакард следует с осторожностью назначать пациентам с предрасполагаю-щими факторами развития рабдомиолиза. Уровень креатинфосфокиназы (КФК) до начала статиновой терапии следует измерять в следующих ситуациях:

• - почечная недостаточность
  
  - гипотиреоз
  
  - наследственные мышечные расстройства в личном или семейном анамнезе
  
  - случай мышечной токсичности, вызванной статином или фибратом в анамнезе
  
  - заболевание печени в анамнезе и/или употребление алкогольных напитков в значительном количестве
  
  -У пациентов пожилого возраста (возраст >
• 70 лет)
• необходимость этого измерения следует рассматривать с учетом наличия других предрасполагающих факторов развития рабдомиолиза

- Ситуации, при которых возможно увеличение уровня тех или иных веществ плазмы крови, например, при взаимодействии лекарственных средств, а также у особых групп пациентов, включая субпопуляции с наследственными заболеваниями.В таких ситуациях, риск лечения следует рассматривать относительно возможной пользы, и рекомендуется проводить клинический мониторинг.Терапию не следует начинать, если уровни КФК значительно выше (более чем в 5 раз выше верхней границы) нормы.

Измерение уровня креатинкиназы.

Не следует измерять уровень креатинфосфокиназы (КФК) после интенсивной физической нагрузки или при наличии вероятной альтернативной причины повышения КФК, так как это усложняет интерпретацию значений.Если уровни КФК значительно превышают исходный уровень (более чем в 5 раз выше верхней границы нормы), для подтверждения результата следует повторить исследования спустя 5 – 7 дней.

В период лечения

Следует предупредить пациентов, о необходимости немедленно сообщать, о возникновении мышечной боли, судорогах или слабости, особенно, если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

Если эти симптомы возникали в период лечения Торвакардом, то следует измерить уровни КФК. Если выявленные уровни значительно повышены, лечение нужно прекратить.

Если мышечные симптомы тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт, если уровни КФК в 5 и более раз превышают верхнюю границу нормы, следует рассмотреть вопрос о прерывании лечения.

Если симптомы преходящие, и уровни КФК возвращаются к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном применении Торвакарда или применении альтернативного статина при низких дозах и тщательном мониторинге.

Терапию Торвакардом следует отменить:

• - если произошло клинически значимое повышение уровня КФК (более чем в 10 раз выше нормы)
  
  - установлен диагноз – рабдомиолиз
• или имеются подозрения на его наличие

Риск развития рабдомиолиза повышается в случае приема Торвакарда совместно с препаратами, которые могут повысить концентрацию аторвастатина в плазме крови, например, с ингибиторами CYP3A4 или транспортными белками:

• циклоспорин
• телитромицин
• кларитромицин
• делавирдин
• стирипентол
• кетоконазол
• вориконазол
• итраконазол
• позаконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ
• в т.ч.ритонавир
• лопинавир
• атазанавир
• индинавир
• дарунавир

Препарат содержит моногидрат лактозы.Пациенты с редкими наследственными нарушениями переносимости лактозы, Лапп-лактазной недостаточностью, глюкозо-галактозной мальабсорбцией не должны принимать этот препарат.
Геморрагический инсульт

При вторичном анализе подвидов инсульта у пациентов без ишемической болезни сердца (ИБС), перенесших недавний инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА), геморрагический инсульт у пациентов, начавших прием аторвастатина с 80 мг, наблюдался чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо.Особо отмечен повышенный риск у пациентов с предшествующим геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом в начале исследования.Для пациентов с предшествующим геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом соотношение рисков и пользы от дозы аторвастатина 80 мг не определено, и перед началом лечения следует учитывать возможный риск геморрагического инсульта.Интерстициальное заболевание легких

При приеме некоторых статинов, особенно при длительной терапии в исключительных случаях, имеются сообщения об интерстициальном заболевании легких.Проявляющиеся симптомы могут включать в себя одышку, сухой кашель и общее ухудшение самочувствия (утомление, потеря веса и лихорадка).При подозрении на развитие у пациента интерстициального заболевания легких, терапию статинами следует прекратить.Сахарный диабет

Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины как класс препаратов повышают уровень глюкозы в крови, а у некоторых пациентов с высоким риском развития диабета гипергликемия может достигнуть степени, при которой целесообразно назначение формального лечения диабета.Однако данный риск нивелируется снижением риска развития сосудистых заболеваний с помощью статинов и, следовательно, не должен быть причиной прекращения лечения статинами.Мониторинг пациентов, относящихся к группе риска (с уровнем глюкозы натощак 5,6-6,9 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м, повышенным уровнем триглицеридов, гипертонией), должен проводиться как клиническими, так и биохимическими методами контроля в соответствии с национальными рекомендациями.Применение у детей и подростков

Применение у детей должно осуществляться только специалистами, при этом пациенты должны регулярно быть под наблюдением врача с целью оценки потенциального риска развития сердечнососудистых заболеваний и оценки достигнутого прогресса.В настоящее время имеются ограниченные сведения о долгосрочной безопасности препарата для пациентов детского возраста.»

Опыт применения в педиатрии ограничен.
Беременность и период лактации

Торвакард противопоказан при беременности и грудном вскармливании.Женщины детородного возраста должны применять надлежащие противозачаточные меры.Безопасность Торвакарда при беременности и лактации не доказана.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами

Учитывая побочные действия препарата, следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и другими потенциально опасными механизмами.

Показания

- в качестве дополнения к диете для снижения повышенного содержания общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов при первичной гиперхолестеринемии, включая семейную гиперхолестеринемию (гетерозиготная форма) или комбинированную (смешанную) гиперлипидемию (соответствующей типам IIa и IIb по классификации Фредриксона) когда диета и другие нефармакологические методы лечения оказываются недостаточно эффективными у взрослых и детей старше 10 лет.

- для снижения содержания общего холестерина и холестерина ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к другим видам гиполипидемической терапии (например, аферез ЛПНП), или если такие виды лечения недоступны

- для снижения риска летальных исходов ИБС (или ОКС) и рисков развития инфаркта миокарда, стенокардии, инсульта, а также в случае, если эти заболевания не выявлены, но имеется не менее трех факторов риска развития ИБС, таких как возраст более 55 лет, курение, артериальная гипертензия, низкие конце

Противопоказания

-повышенная чувствительность к активному веществу или любому вспомогательному веществу препарата

-миопатия

-активная форма заболевания печени или необъяснимое постоянное повышение уровня трансаминаз в сыворотке, в 3 раза превышающим верхнюю границу нормы

-беременность и период лактации

-женщины детородного возраста, не применяющие надлежащие противозачаточные меры

-наследственная непереносимость лактозы, дефицит фермента Лаппа-лактазы, мальабсорбцией глюкозо-галактозы

Лекарственное взаимодействие

Риск развития миопатии во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы повышается при совместном приеме с циклоспорином, производными фиброевой кислоты, макролидами, в том числе с эритромицином, противогрибковыми препаратами группы азолов, или ниацином, в редких случаях это приводит к рабдомиолизу с нарушением функции почек на фоне миоглобинурии. Следовательно, следует тщательно рассчитать пользу и риск одновременного приема препаратов.

Аторвастатин метаболизируется цитохромом P4503A4 (CYP3A4) и является субстратом для транспорта белков, например, транспортера поглощения препарата печенью ОАТР1В1. Одновременное применение лекарственных средств, являющихся ингибиторами CYP3A4 или транспортных белков, может привести к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови и повысить риск развития миопатии. Также риск может возрасти при одновременном приеме аторвастатина с другими лекарственными средствами, способными вызывать миопатию, например, с производными фибриновой кислоты и эзетимибом.

Одновременный прием атровастатина с ингибиторами CYP3A4 (например, циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, позаконазолом и ингибиторами протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир) следует по возможности избегать. Если совместный прием данных лекарственных средств с аторвастатин неизбежен, следует уменьшить начальную и максимальную дозы аторвастатина, и рекомендуется соответствующий клинический мониторинг пациентов.

Ингибиторы CYP3A4 умеренного действия (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут также вызывать повышение концентрации аторвастатина в плазме. Повышенный риск миопатии наблюдается при использовании эритромицина в сочетании со статинами. Исследования взаимодействия лекарственных средств с изучением влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводились. Установлено, что амиодарон и верапамил ингибируют активность CYP3A4, поэтому их совместное использование с аторвастатином может привести к усилению его действия. Таким образом, необходимо назначать более низкую максимальную дозу аторвастатина и рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг пациентов при одновременном приема препарата с ингибиторами CYP3A4 умеренного действия. Соответствующие клинические наблюдения рекомендуются после начала терапии или после коррекции дозы ингибитора.

Индукторы CYP3A4

Одновременный прием аторвастатина с индукторами цитохрома Р4503А (например, с эфавиренцем, рифампицином, зверобоем) может привести к переменному снижению концентрации аторвастатина в плазме. В связи с двойным механизмом взаимодействия рифампицина (индукцией цитохрома Р4503А и ингибированием транспортера поглощения препарата печенью OATP1B1) рекомендуется одновременное применение аторвастатина и рифампицина, поскольку прием аторвастатина некоторое время после рифампицина вызывает значительное снижение концентрации аторвастатина в плазме. Однако влияние аторвастатина на концентрацию рифампицина в гепатоцитах не установлено, поэтому если сопутствующий прием неизбежен, необходимо проводить тщательное наблюдение за пациентами на предмет эффективности терапии.

Ингибиторы транспортных белков

Ингибиторы транспортных белков (например, циклоспорин) могут усиливать общее воздействие аторвастатина. Эффект ингибирования транспортеров поглощения препарата печенью на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестен. Если сопутствующий прием неизбежен, рекомендуется уменьшить дозу и проводить клинический мониторинг эффективности терапии.

Гемфиброзил/производные фиброевой кислоты

Согласно результатам исследований in vitro, метаболический путь аторвастатина путем глюкуронидации ингибируется гемфиброзилом, что может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме. Монотерапия фибратами иногда вызывает проблемы со стороны мышечной системы, включая острый некроз скелетных мышц. Данный риск может возрастать при сопутствующем приеме фиброевой кислоты и аторвастатина. Если сопутствующий прием неизбежен, для достижения терапевтической цели необходимо назначать самые малые дозы аторвастатина и осуществлять надлежащее наблюдение за пациентами.

Эзетимиб

Монотерапия эзетимибом вызывает проблемы со стороны мышечной системы, включая острый некроз скелетных мышц. Поэтому данный риск может возрастать при сопутствующем приеме эзетимиба и аторвастатина. Рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг таких пациентов.

Колестипол

Концентрация аторвастатина и его активных метаболитов в плазме была ниже (прибл. на 25%) по сравнению с сопутствующей терапией колестиполом и аторвастатином. Однако влияние на уровень липидов было больше, когда аторвастатин и колестипол принимались совместно, нежели при монотерапии данными препаратами.

Фузидиевая кислота

Исследования взаимодействия аторвастатина и фузидиевой кислоты не проводились. Как и в случае с другими статинами, в ходе послерегистрационных наблюдений за сопутствующей терапией аторвастатином и фузидиевой кислотой были отмечены проблемы со стороны мышц, в т. ч. острый некроз скелетных мышц. Механизм данного взаимодействия неизвестен. За пациентами следует осуществлять тщательное наблюдение, и в некоторых случаях есть смысл временно приостановить назначение аторвастатина

Таблица 1:

• Влияние совместно вводимых лекарственных средств на фармакокинетику аторвастатина
  
  Совместно вводимое лекарственное средство и режим дозирования Аторвастатин
  
  Доза (мг) Изменение в AUC& Клинические рекомендации#
  
  Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки
• 8 дней (дни 14-21) 40 мг в 1-й день
• 10 мг на 20-й день ^ в 9
• 4 раза Если сопутствующая терапия аторвастатином необходима
• не следует назначать более 10 мг аторвастатина в сутки

Рекомендуется вести клинические наблюдения за такими пациентами

Циклоспорин 5,2 мг/кг/сут., стабильная доза 10 мг раз в сутки в течение 28 дней ^ в 8,7 раза

Лопинавир 400 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 два раза в сутки, 14 дней 20 мг раз в сутки в течение 4-х дней ^ в 5,9 раза Если сопутствующая терапия аторвастатином необходима, рекомендуется назначать более низкие поддерживающие дозы аторвастатина.Если доза аторвастатина превышает 20 мг, рекомендуется осуществлять клинический мониторинг таких пациентов.

Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки, 9 дней 80 мг раз в сутки в течение 8 дней ^ в 4,4 раза

Саквинавир 400 мг 2 раза в сутки/ритонавир (300 мг 2 раза в сутки с 5-7-го дня, увеличение дозы до 400 мг 2а раза в сутки на 8-й день), дни 5-18 через 30 мин после приема аторвастатина 40 мг раз в сутки в течение 4-х дней ^ в 3,9 раза Если сопутствующая терапия аторвастатином необходима, рекомендуется назначать более низкие поддерживающие дозы аторвастатина.Если доза аторвастатина превышает 40 мг, рекомендуется осуществлять клинический мониторинг таких пациентов.

Дарунавир 300 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 9 дней 10 мг раз в сутки в течение 4 дней ^ в 3,3 раза

Итраконазол 200 мг раз в сутки, 4 дня 40 мг, разовая доза ^ в 3,3 раза

Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней 10 мг раз в сутки в течение 4 дней ^ в 2,5 раза

Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней 10 мг раз в сутки в течение 4 дней ^ в 2,3 раза

Нельфинавир 1250 мг 2 раза в сутки, 14 дней 10 мг раз в сутки в течение 28 дней ^ в 1,7 раза^ Конкретные рекомендации отсутствуют

Грейпфрутовый сок, 240 мл раз в сутки* 40 мг, разовая доза ^ на 37% Употребление большого количества грейпфрутового сока на фоне приема аторвастатина не рекомендуется.

Дилтиазем 240 мг раз в сутки, 28 дней 40 мг, разовая доза ^ на 51% После начала терапии или после коррекции дозы дилтиазема рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг данных пациентов.

Эритромицин 500 мг четыре раза в сутки, 7 дней 10 мг, разовая доза ^ на 33%^ Рекомендуется снизить максимальную дозу и осуществлять клинический мониторинг таких пациентов.

Амлодипин 10 мг, разовая доза 80 мг, разовая доза ^ на 18% Конкретные рекомендации отсутствуют

Циметидин 300 мг четыре раза в сутки, 2 недели 10 мг раз в сутки в течение 4-х недель v менее чем на 1%^ Конкретные рекомендации отсутствуют

Антацидная суспензия магния и гидроксиды алюминия, 30 мл четыре раза в сутки, 2 недели 10 мг раз в сутки в течение 4-х недель v на 35%^ Конкретные рекомендации отсутствуют

Эфавиренц 600 мг раз в сутки, 14 дней 10 мг в течение 3-х дней v на 41% Конкретные рекомендации отсутствуют

Рифампицин 600 мг раз в сутки, 7 дней (сопутствующая терапия) 40 мг, разовая доза ^ на 30% Если совместный прием неизбежен, рекомендуется одновременная терапия аторвастатином и рифампицином с проведением клинического мониторинга.

Рифампицин 600 мг раз в сутки, 5 дней (отдельные дозы) 40 мг, разовая доза v на 80%

Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, 7 дней 40 мг, разовая доза ^ на 35% Рекомендуется снизить начальную дозу и осуществлять клинический мониторинг таких пациентов.

Фенофибрат 160 мг раз в сутки, 7 дней 40 мг, разовая доза ^ на 3% Рекомендуется снизить начальную дозу и осуществлять клинический мониторинг таких пациентов.

& Данные, приведенные в виде x-кратного изменения, представляют собой простое соотношение между сопутствующим приемом и монотерапией аторвастатином (например, 1-кратное изменение = без изменений).Данные, приведенные в виде % изменения, представляют собой % разницу по сравнению с монотерапией аторвастатином (т.е.0% = без изменений).

# Для определения клинической значимости показателей см.разделы «Особые указания» и «Лекарственные взаимодействия».

* Содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP3A4 и могут увеличивать концентрации в плазме препаратов, метаболизирующихся CYP3A4.Употребление одного 240 мл стакана грейпфрутового сока также привело к уменьшению площади под кривой (AUC) активного орто-гидрокси-метаболита аторвастатина на 20.4 %.Употребление грейпфрутового сока в больших количествах (более 1,2 стакана 1 раз в сутки в течение 5 дней) вызвало увеличение AUC аторвастатина в 2,5 раза и AUC активного вещества (аторвастатина и метаболитов).

^ Общая эквивалентная активность аторвастатина

Увеличение обозначено символом «^», а уменьшение символом «v»

Эффект аторвастатина на совместно используемые лекарственные средства

Совместное применение многократных доз дигоксина и 10 мг Торвакарда не оказывает влияния на равновесные концентрации дигоксина в плазме.

Совместное применение Торвакарда с пероральными противозачаточными средствами приводит к повышению концентраций норэтиндрона и этинилэстрадиола.Эти повышенные концентрации следует учитывать при выборе доз пероральных противозачаточных средств.

Совместное применение Торвакарда и варфарина вызывает незначительное сокращение протромбинового времени в течение первых дней приема доз, которое возвращается к норме в течение 15 дней лечения Торвакардом.Тем не менее, следует внимательно следить за пациентами, принимающими варфарин, когда к терапии добавляется Торвакард, регулярно определять протромбиновое время до начала совместного назначения с аторвастатином и периодически во время лечения.Терапия аторвастатином не вызывает кровотечений и изменения протромбинового времени у пациентов, не принимающих антикоагулянты.

Совместный прием Торвакарда и ингибиторов протеазы, связан с повышением концентрации аторвастатина в плазме.

Влияние индукторов цитохрома P450 3A4 (например, фенитоина) на аторвастатин неизвестно.

При одновременном приеме колестипола с Торвакардом концентрация аторвастатина и его активных метаболитов в плазме ниже (примерно на 25%). Однако липидные эффекты были выше, когда препараты принимались совместно, чем когда они принимались по отдельности.

Совместное применение Торвакарда и антацидной суспензии, содержащей гидроксиды магния и алюминия, снижает концентрацию аторвастатина и его активных метаболитов в плазме примерно на 35%; однако, снижение уровня Хс – ЛПНП не изменяется.

Совместный прием однократных доз Торвакарда и феназона продемонстрировал незначительный эффект в клиренсе феназона.

Было проведено исследование взаимодействия циметидина с Торвакардом; никакого взаимодействия выявлено не было.

Циметидин:

• было проведено исследование взаимодействия Торвакард и циметидина
• клинически значимых взаимодействий не обнаружено

Антациды:

• одновременный прием внутрь суспензии
• содержащей магния и алюминия гидроксиды
• снижал концентрацию аторвастатина в плазме крови примерно на 35%
• однако степень уменьшения содержания Хс-ЛПНП при этом не менялась

Антипирин:

• Торвакард не влияет на фармакокинетику антипирина
• поэтому взаимодействие с другими препаратами
• метаболизирующимися теми же изоферментами цитохрома
• не ожидается.Азитромицин: при одновременном применении Торвакарда (10 мг один раз в сутки) и азитромицина (500 мг один раз в сутки) концентрация аторвастатина в плазме не менялась.Фузидиевая кислота: исследований по взаимодействию Торвакарда и фузидиевой кислоты не проводились
• однако в постмаркетинговых исследованиях сообщалось о случаях рабдомиолиза при их одновременном применении.Поэтому пациенты должны находиться под контролем и в случае необходимости терапия Торвакардом может быть временно приостановлена.Другие
  
  В клинических исследованиях
• когда Торвакард принимался с противогипертоническими или гипогликемическими средствами никаких клинически значимых взаимодействий не было обнаружено.Таблица 2: Влияние аторвастатина на фармакокинетику совместно вводимых лекарственных средств
  
  Аторвастатин и режим дозирования Совместно вводимое лекарственное средство
  
  Доза лекарственного средства (мг) Изменение в AUC& Клинические рекомендации
  
  80 мг раз в сутки в течение 10 дней Дигоксин 0
• 25 мг раз в сутки
• 20 дней ^ на 15% За пациентами
• принимающими дигоксин
• должно осуществляться надлежащее наблюдение.40 мг раз в сутки в течение 22-х дней Пероральные контрацептивы раз в сутки
• 2 месяца
  
  - норэтиндрон 1 мг
  
  - этинилэстрадиол 35 мкг ^ на 28%
  
  ^ на 19% Конкретные рекомендации отсутствуют
  
  80 мг раз в сутки в течение 15 дней * Феназон
• 600 мг раз в сутки ^ на 3% Конкретные рекомендации отсутствуют
  
  & Данные
• приведенные в виде % изменения
• представляют собой % разницу по сравнению с монотерапией аторвастатином (т.е.0% = без изменений).* Совместный прием многократных доз аторвастатина и феназона не имел или практически не имел никакого значимого влияния на клиренс феназона.Увеличение обозначено символом «^»
• а уменьшение символом «v»
  
  Применение в педиатрии
  
  Исследования взаимодействия лекарственных средств друг с другом проводились только с участием взрослых.Степень взаимодействия аторвастатина с другими лекарственными средствами у детей неизвестна.Выше представлены показатели взаимодействий для взрослых
• поэтому при лечении детей необходимо принимать во внимание предупреждения
• изложенные в «Особых указаниях»