ГАНСИЛ 0,45 N60 ТАБЛ П/О

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 450 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество - валганцикловира гидрохлорида 496.30 мг (эквивалентно валганцикловиру 450 мг)

вспомогательные вещества:

• целлюлоза микрокристаллическая (Авицел РН 101)
• кросповидон (Коллидон СL)
• повидон (Коллидон 30)
• кислота стеариновая (Speziol L2 SM CF Pharma)
• состав оболочки: Опадри Розовый 15В24005 (ГПМЦ 2910/гипромеллоза
• титана диоксид (Е171)
• макрогол/ПЭГ
• железа оксид красный (Е172)
• полисорбат 80)

Фармакодинамика

Механизм действия

Валганцикловир представляет собой L-валиловый эфир (предшественник) ганцикловира, после приема внутрь быстро превращается в ганцикловир под действием кишечных и печеночных эстераз. Ганцикловир, синтетический аналог 2′-дезоксигуанозина, подавляет размножение вирусов герпес-группы. К вирусам человека, чувствительным к ганцикловиру, относят цитомегаловирус (ЦМВ), вирусы простого герпеса -1 и -2 (Herpes simplex 1 и 2), вирус герпеса человека типов 6, 7 и 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), вирус Эпштейна-Барра (EBV), вирус ветряной оспы (Varicella/zoster) и вирус гепатита В.

В ЦМВ-инфицированных клетках под действием вирусной протеинкиназы UL97 ганцикловир вначале фосфорилируется с образованием ганцикловира монофосфа-та. Дальнейшее фосфорилирование происходит под действием клеточных киназ с образованием ганцикловира трифосфата, который затем подвергается медленному внутриклеточному метаболизму. Показано, что этот метаболизм происходит в клетках, инфицированных ЦМВ и вирусом простого герпеса, при этом после исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения препарата составляет 18 часов, между 6 и 24 часами. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большой степени зависит от действия вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках.

Виростатическая активность ганцикловира обусловлена подавлением синтеза вирусной ДНК (дезоксирибонуклеиновой кислоты) путем:

• (1) конкурентного подавления встраивания дезоксигуанозина трифосфата в ДНК под действием вирусной ДНК-полимеразы
• (2) включением ганцикловира трифосфата в вирусную ДНК
• приводящим к прекращению удлинения вирусной ДНК или очень ограниченному ее удлинению

Фармакокинетика

Всасывание

Валганцикловир является предшественником ганцикловира, хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. В стенке кишечника и печени валганцикловир быстро превращается в ганцикловир. Абсолютная биодоступность ганцикловира из валганцикловира составляет около 60%, что почти в 10 раз выше, чем при приеме ганцикловира внутрь. Системная экспозиция валганцикловира невысокая и держится недолго. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC24) и максимальная концентрация (Смакс) составляют, соответственно, примерно 1% и 3% от концентраций ганцикловира.

При приеме валганцикловира в дозах от 450 до 2625 мг во время приема пищи наблюдается линейная зависимость AUC ганцикловира от дозы. При этом прием валганцикловира в рекомендованной дозе 900 мг сопровождается увеличением средних значений AUC24 (примерно на 30%), и Смакс (примерно на 14%) ганцикловира. Следовательно, препарат рекомендуется принимать во время еды.

Распределение

Благодаря быстрому метаболизму валганцикловира в ганцикловир, связывание валганцикловира с белками не определяли. Связывание ганцикловира с белками плазмы при концентрациях препарата от 0,5 до 51 мкг/мл составляет 1-2%. Равновесный объем распределения ганцикловира после внутривенного введения равнялся 0,680±0,161 л/кг.

Метаболизм

Валганцикловир быстро гидролизуется с образованием ганцикловира; других метаболитов найдено не было. После однократного приема внутрь 1000 мг радиоактивно меченного ганцикловира, радиоактивность каждого из метаболитов, обнаруживаемых в кале или моче, составляла не более 1-2%.

Выведение

Основным путем выведения валганцикловира, так же как и ганцикловира, является клубочковая фильтрация и активная канальцевая секреция. На почечный клиренс приходится 81,5± 22% системного клиренса ганцикловира. Период полувыведения ганцикловира из валганцикловира составляет 4,1± 0,9 часов у ВИЧ и ЦМФ-серопозитивных пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью

Ухудшение функции почек приводит к снижению клиренса ганцикловира, образующегося из валганцикловира, с последующим увеличением периода полувыведения терминальной фазы. Следовательно, пациентам с нарушением функции почек требуется коррекция дозы.

Пациенты на гемодиализе

Пацентам, получающим гемодиализ (клиренс креатинина менее 10 мл/мин), не рекомендуется назначать препарат в виде таблеток. Это обусловлено тем, что таким пациентам требуется индивидуальная доза валганцикловира менее 450 мг.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Фармакокинетику валганцикловира изучали у пациентов со стабильно функционирующим трансплантатом печени. Абсолютная биодоступность ганцикловира, образующегося из однократной дозы 900 мг валганцикловира, составляет примерно 60%, что совпадает с показателем у других групп пациентов. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC0-24) ганцикловира сопоставима с таковой после внутривенного введения ганцикловира в дозе 5 мг/кг больным, перенесшим пересадку печени.

Побочные действия

Очень часто (≥1/10):

• нейтропения, анемия, вплоть до тяжелых форм
  
  одышка
  
  диарея
  
  Очень часто (≥1/10) при применении у детей:
  
  анемия, нейтропения
  
  артериальная гипертензия
  
  инфекции верхних дыхательных путей
  
  диарея, тошнота, рвота, запор
  
  пирексия, отторжение трансплантата
  
  Часто (≥1/100, <
• 1/10):
  
  тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения, вплоть до тяжелых форм, Тяжелая нейтропения (менее 500/мкл), анемия (уровень гемоглобина ниже 65 г/л), тромбоцитопения (менее 25000/мкл), встречались чаще у пациентов при терапии ЦМВ ретинита (16%, 7%, 3%), чем при назначении у больных после пересадки органов (5%, 1%, 0%)
  
  снижение аппетита, анорексия
  
  депрессия, тревога, спутанность сознания, нарушение мышления
  
  головная боль, бессонница, периферическая невропатия, гипоастезия, парестезии, головокружение, судороги
  
  нарушение/извращение вкуса, кандидоз полости рта, сепсис (бактериемия, виремия), целлюлит
  
  макулярный отек, отслойка сетчатки, плавающие помутнения стекловидного тела, боль в глазах
  
  боль в ушах
  
  продуктивный кашель, выделения из носа, плевральный выпот, фарингит, назофарингит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, пневмония, пневмоцистная пневмония
  
  диарея, тошнота, рвота, боли в животе, запор, боли в верхней половине живота, диспепсия, вздутие живота, метеоризм, дисфагия, асцит
  
  нарушение функции печени, повышение уровня щелочной фосфатазы крови, повышение уровня аспартатаминотрансферазы
  
  дерматит, ночные поты, зуд, акне
  
  боли в спине, миалгия, артралгия, боли в конечностях, мышечные спазмы
  
  снижение клиренса креатинина, повышение креатинина крови (повышение уровня креатинина отмечалось чаще у пациентов после трансплантации органов
• нарушение функции почек - характерное осложнение у пациентов после трансплантации) почечная недостаточность, дизурия, инфекции мочевых путей
  
  лихорадка, слабость, гипертермия, озноб, боль в груди, недомогание, астения, , отеки нижних конечностей, периферические отеки, снижение веса, кахексия, дегидратация, реакция отторжения трансплантата
  
  Редко (≥1/1000, <
• 1/100):
  
  угнетение функции костного мозга
  
  анафилактические реакции
  
  судороги, психические отклонения, галлюцинации, спутанность сознания, ажитация (возбуждение)
  
  тремор
  
  нарушения зрения, конъюктивит
  
  артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, аритмии
  
  язвы в ротовой полости, панкреатит
  
  повышение уровня аланинаминотрансферазы
  
  гематурия
  
  гиперкреатининемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипергликемия, гипофосфатемия, гипокальциемия
  
  послеоперационные осложнения (боли после операции, инфекционные осложнения послеоперационной раны, плохое заживление раны, усиление дренажа раны)
  
  угрожающие жизни кровотечения, возможно, связаны с развитием тромбоцитопении
  
  мужское бесплодие
  
  Поскольку Гансил быстро превращается в ганцикловир, ниже приводятся нежелательные явления, описанные при лечении ганцикловиром, и не отмеченные выше:
  
  сухость во рту, холангит, дисфагия, отрыжка, эзофагит, недержание кала, метеоризм, гастрит, желудочно-кишечные расстройства, желудочно-кишечное кровотечение, язвенный стоматит, панкреатит, глоссит
  
  гепатит, желтуха
  
  бактериальные, грибковые и вирусные инфекции, недомогание, мукозит, дрожь, сепсис
  
  алопеция, эксфолиативный дерматит, реакции фотосенсибилизации, сухость кожи, потливость, крапивница, анафилаксия
  
  астения, мигрень, кошмарные сны, амнезия, тревога, атаксия, кома, эмоциональные расстройства, гиперкинезы, гипертонус, снижение либидо, миоклонические подергивания, нервозность, сонливость, нарушения интеллекта
  
  боли в костях и мышцах, миастенический синдром
  
  гематурия, импотенция, частое мочеиспускание, почечная недостаточность
  
  повышение активности щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы в крови, снижение уровня глюкозы в крови, гипопротеинемия
  
  амблиопия, слепота, боли в ухе, кровоизлияния в глаз, боли в глазных яблоках, глухота, глаукома, нарушения вкусового восприятия, головокружение, изменения в стекловидном теле
  
  эозинофилия, лейкоцитоз, лимфоаденопатия, спленомегалия
  
  аритмии, в том числе, желудочковые, тромбофлебит глубоких вен, флебит, тахикардия, вазодилатация
  
  застойные явления в придаточных пазухах носа
  
  сахарный диабет, снижение фертильности у мужчин
  
  Сообщения о предполагаемых и любых подозрительных побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является крайне важным

Особенности продажи

рецептурные

Особые условия

Гансил следует считать потенциально тератогенным и канцерогенным для человека, то есть его применение может вызывать врожденные пороки развития и рак. Кроме того, вероятно, что Гансил может временно или необратимо подавлять сперматогенез.

У пациентов, получающих Гансил, отмечались случаи тяжелой лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, угнетения костного мозга и апластической анемии. Лечение не следует начинать, если абсолютное число нейтрофилов меньше 500/мкл или число тромбоцитов меньше 25000/мкл, а также, если уровень гемоглобина ниже 80 г/л. В ходе лечения рекомендуется регулярно определять развернутую формулу крови и содержание тромбоцитов. Пациентам с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией или тромбоцитопенией рекомендуется назначать гемопоэтические факторы роста и/или прерывать прием препарата.

Биодоступность ганцикловира из Гансила в 10 раз выше, чем при приеме оральных форм ганцикловира. Ганцикловир нельзя заменять на Гансил в соотношении 1:

• 1

Показания

- лечение цитомегаловирусного ретинита у больных СПИД

- профилактика ЦМВ-инфекции у пациентов группы риска после трансплантации

органов

Противопоказания

повышенная чувствительность к валганцикловиру, ганцикловиру или любому компоненту препарата (из-за сходного химического строения Гансила и ацикловира и валацикловира возможны реакции перекрестной чувствительности к этим препаратам)

тяжелая печеночная недостаточность

тяжелая лейкопения, анемия, тромбоцитопения

беременность и период лактации

детский и подростковый возраст до 18 лет

Лекарственное взаимодействие

Лекарственные взаимодействия ганцикловира

Связывание ганцикловира с белками плазмы составляет лишь 1-2%, поэтому реакций, связанных с замещением белкового связывания, ожидать не следует.

Имипенем-циластатин. У пациентов, получавших одновременно ганцикловир и имипенем/циластатин, отмечались судороги. Совместного назначения этих препаратов следует избегать, за исключением случаев, когда потенциальные преимущества терапии превышают возможный риск.

Пробенецид. Одновременный пероральный прием пробенецида может примерно на 20% уменьшать почечный клиренс ганцикловира и статистически достоверно (40%) увеличивать его площадь под кривой AUC. Это объясняется механизмом взаимодействия - конкуренцией за канальцевую почечную экскрецию. Пациентов, одновременно принимающих пробенецид и Гансил, необходимо тщательно наблюдать на предмет своевременного выявления признаков токсичности ганцикловира.

Зидовудин. При назначении одновременно с пероральным ганцикловиром АUC зидовудина может ненамного, но статистически достоверно возрастать (17%); кроме того, отмечается тенденция, хотя и статистически недостоверная, к снижению концентраций ганцикловира. Поскольку как зидовудин, так и ганцикловир могут вызывать нейтропению и анемию, некоторые пациенты могут не переносить одновременный прием данных препаратов в полных дозах.

Диданозин. Обнаружено, что концентрации диданозина в плазме при одновременном, как внутривенном, так и пероральном, применении ганцикловира заметно повышаются. При приеме ганцикловира внутрь в дозе 3 и 6 г в сутки AUC диданозина возрастала на 84-124%, а при внутривенном введении ганцикловира в дозах 5-10 мг/ кг/сутки AUC диданозина увеличивалась на 38-67%. Причиной данного увеличения может быть либо повышение биодоступности, либо торможение метаболизма. Клинически значимого влияния на концентрации ганцикловира не отмечалось. Однако, с учетом повышения плазменных концентраций диданозина в присутствии ганцикловира, следует тщательно наблюдать пациентов на предмет возникновения симптомов токсического действия диданозина.

Микофенолата мофетил. С учетом результатов исследования по однократному введению рекомендованной дозы в/в ганцикловира и пероральному приему мофетила микофенолата, а также известного влияния нарушения функции почек на фармакокинетику ганцикловира и мофетила микофенолата, можно ожидать, что одновременное назначение этих препаратов, конкурирующих в процессе канальцевой секреции, приведет к повышению концентрации ганцикловира и фенольного глюкуронида микофенольной кислоты (МФКГ). Существенного изменения фармакокинетики микофенольной кислоты (МФК) не отмечалось, корректировать дозу мофетила микофенолата не требуется. У больных с нарушением функции почек, которые одновременно получают ганцикловир и мофетила микофенолат, необходимо соблюдать рекомендации по коррекции дозы ганцикловира и проводить тщательное наблюдение.

Зальцитабин увеличивает площадь под кривой концентрация-время (AUC0-8) перорального ганцикловира на 13%. Статистически значимых изменений других фармакокинетических параметров не происходит. Клинически значимые изменения фармакокинетики зальцитабина при одновременном пероральном приеме ганцикловира также отсутствовали, несмотря на небольшое увеличение константы скорости элиминации.

Ставудин. При одновременном приеме ставудина и перорального ганцикловира статистически значимого фармакокинетического взаимодействия не отмечается.

Триметоприм статистически достоверно (на 16,3%) уменьшает почечный клиренс перорального ганцикловира, что сопровождается статистически достоверным снижением скорости терминальной элиминации и соответствующим возрастанием периода полувыведения на 15%. Однако, клиническая значимость этих изменений маловероятна, поскольку (AUC0-8) и Смакс при этом не изменяются. Единственным статистически достоверным изменением фармакокинетических параметров триметоприма при одновременном приеме ганцикловира было увеличение минимальной концентрации (Смин). Однако в связи с отсутствием значимого клинического значения коррекции дозы не требуется.

Циклоспорин. При сравнении концентраций циклоспорина перед приемом следующей дозы данных о том, что ганцикловир изменяет фармакокинетику циклоспорина, получено не было. Тем не менее, после начала применения ганцикловира отмечалось некоторое повышение максимального уровня креатинина в сыворотке.

Другие возможные лекарственные взаимодействия

Назначение ганцикловира одновременно с другими препаратами, оказывающими миелосупрессивный эффект или нарушающими функцию почек (например, дапсоном, пентамидином, флюцитозином, винкристином, винбластином, адриамицином, амфотерицином В, нуклеозидными аналогами и гидроксимочеви-ной), может усиливать их токсическое действие. Поэтому эти препараты можно применять одновременно с ганцикловиром только в том случае, если потенциальная польза превышает возможный риск.