ФЛУНОЛ 0,025/5МЛ 70МЛ СИРОП

Лекарственная форма

Шәрбат, 25 мг/5 мл



Сироп 70 мл

Состав

Бір құтының ішінде

белсенді зат - флуконазол 350 мг

қосымша заттар:

• сахароза
• лимон қышқылы моногидраты
• натрий цитраты дигидраты
• глицерин
• метилпарабен
• пропилпарабен
• апельсин хош иістендіргіші
• тазартылған су
  
  
  
  один флакон содержит
  
  
  
  активное вещество - флуконазол 350 мг
• вспомогательные вещества – сахароза
• кислота лимонная моногидрат
• натрия цитрата дигидрат
• глицерин
• метилпарабен
• пропилпарабен
• апельсиновый ароматизатор
• вода очищенная

Фармакодинамика

Флуконазол - триазол негізіндегі зеңге қарсы дәрі. Оның негізгі әсер ету механизмі зеңдік Р - 450 цитохромы арқылы жүретін зеңдік эргостерол биосинтезінің маңызды қадамы болып табылатын 14-альфа - ланостеролдың деметилденуін тежеу. 14-альфа-метилстиролдардың жинақталуы кейіннен зеңдердің жасуша жарғақшасында эргостериннің жоғалуымен өзара байланысты әрі флуконазолдың зеңге қарсы әсеріне жауап беруі мүмкін. Флуконазол сүтқоректілердің Р-450 цитохромының әртүрлі ферменттік жүйелеріне қарағанда Р450 зең цитохромының ферменттеріне қатысты анағұрлым селективті екендігі көрсетілген.



Күніне 50 мг флуконазолды 28 күнге дейін қабылдау ерлерде плазмадағы тестостерон концентрациясына немесе бала туатын жастағы әйелдерде стероидтар концентрациясына әсер етпейтіні көрсетілген. Күніне 200-ден 400 мг дейінгі флуконазол ер жынысты дені сау еріктілерде эндогендік стероидтардың деңгейіне немесе АКТГ стимуляциялаған жауапқа клиникалық маңызды әсерін тигізбейді. Антипиринмен өзара әрекеттесу зерттеулері көрсеткендей, флуконазолды 50 мг дозада бір рет немесе бірнеше рет қабылдау оның метаболизміне әсер етпейді.

Фармакодинамикалық әсерлері

Жануарларға жүргізілген зерттеулерде ЕТБК мәндері мен Candida spp. туғызған эксперименттік микоздарға қарсы тиімділігінің арасында өзара байланыс бар. Клиникалық зерттеулерде флуконазолдың AUC мен дозасының арасында 1:

• 1 дерліктей сызықтық тәуелділік байқалады

AUC немесе дозаның және ауыз қуысының кандидозында, азырақ дәрежеде кандидемияда емдеуге сәтті клиникалық жауаптың арасында да тікелей, толыққанды болмаса да өзара байланыс бар. Осы сияқты, флуконазолмен ЕТБК жоғарырақ штаммдардан туындаған инфекциялар үшін емделу ықтималдығы аз.

In vitro сезімталдығы

In vitro флуконазол клиникалық таралған Candida түрлерінің ( C.albicans, C.parapsilosis, C.tropicalis қоса) көпшілігіне қарсы зеңге қарсы белсенділік көрсетеді.C.glabrata флуконазолға төмен сезімталдық танытады, ал C.krusei және C.auris штаммдары флуконазолға төзімді.

Флуконазол сонымен қатар in vitro Cryptococcus neoformans және Cryptococcus.gattii қарсы, сондай-ақ Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum және Paracoccidioides brasiliensis эндемиялық өңезді зеңдеріне қарсы белсенділік көрсетеді.

Фармакокинетикалық/фармакодинамикалық қатынастар

Резистенттіліктің даму механизмдері

Candida spp азолдық зеңге қарсы дәрілерге бірқатар төзімділік механизмдерін иеленген. Осы төзімділік механизмдерінің біреуі немесе бірнешеуі дамыған зеңдердің штаммдары флуконазолға жоғары ең төмен тежегіш коцентрацияларды (MIC) көрсететіні белгілі, бұл in vivo және клиникалық тұрғыда тиімділікке теріс ықпал етеді.

C.Albicans-тен басқаша, флуконазолға төмен сезімталдықты (C.glabrata) немесе флуконазолға төзімділікті (мысалы, C.krusei, C.auris) жиі байқататын Candida штаммдарымен асқын инфекциялар туралы хабарламалар болды.Мұндай инфекциялар зеңге қарсы баламалы емді қажет етуі мүмкін



Тоқтау нүктелері (EUCAST сәйкес)

Фармакокинетикалық /фармакодинамикалық (РК/ PD) деректерді талдау, in vitro сезімталдық және клиникалық жауап негізінде EUCAST-AFST (Микробқа қарсы препараттарға сезімталдықты тестілеу жөніндегі Еуропалық комитет - зеңге қарсы сезімталдықты тестілеу жөніндегі қосалқы комитет) Candida түрлері үшін флуконазолдың тоқтау нүктелерін анықтады (EUCAST Fluconazole рационалдық құжаты (2007) 2-нұсқасы).Олар түрлерге байланысты емес тоқтау нүктелеріне бөлінді; олар негізінен PK/PD деректеріне сүйеніп анықталды және нақты түрлер үшін MIC таралуына, сондай-ақ түрлерге байланысты бақылау нүктелеріне тәуелді емес, адамның инфекциялануымен неғұрлым жиі байланысы бар түрлер үшін. Осы тоқтау нүктелері төмендегі кестеде берілген:

• Зеңге қарсы Түрлерге байланысты бақылау нүктелері (S≤ / R>
• ) Түрлерге байланысты емес тоқтау нүктелері A
  
  S≤ / R>
• Candida albicans Candida glabrata Candida krusei Candida parapsilosis Candida tropicalis
  
  Флуконазол 2/4 IE -- 2/4 2/4 2/4
  
  S = сезімтал, R = төзімді
  
  
  
  A = түрлерге байланысты емес бақылау нүктелері, негізінен PK/PD деректері негізінде анықталды және нақты түрлер үшін MIC таралуына тәуелді емес

Олар белгілі бір бақылау нүктелері жоқ организмдерге ғана арналған.
- = Сезімталдығына тест жүргізу ұсынылмайды, өйткені бұл түрі дәрілік затпен емге нысана болып табылмайды.

IE = Қарастырылып отырған түрі дәрілік затпен емге жақсы нысана болып табылатынына дәлелдер жеткіліксіз



Флунол представитель класса триазольных противогрибковых средств, является селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.Увеличивает проницаемость клеточной мембраны, нарушает ее рост и репликацию.Фармакологический эффект фунгицидный.Оказывает высоко специфичное действие на грибковые ферменты, зависимые от фермента цитохром Р450.Не обладает антиандрогенной активностью.Лечение флуконазолом в дозах по 50 мг/сутки в течение 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в крови у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста.


Препарат эффективен при оппортунистических микозах, в т.ч.вызванных Candida spp., Cryptococcus neoformans, Microsporum spp., Trichophyton spp.Показана также активность флуконазола на моделях эндемичных микозов, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitidis, Coccidiodes immitis и Histoplasma capsulatum.

Фармакокинетика

Флуконазолдың фармакокинетикалық қасиеттері вена ішіне және пероральді енгізгенде ұқсас.

Сіңірілуі

Пероральді қабылдағаннан кейін флуконазол жақсы сіңеді, ал оның плазмадағы деңгейлері (және жүйелі биожетімділігі) вена ішіне енгізгеннен кейін жететін деңгейінің 90%-ынан асады. Тамақпен бірге қабылдау пероральді сіңірілуіне әсер етпейді. Ашқарында плазмадағы ең жоғарғы концентрациясы дозаны қабылдағаннан кейін 0,5 және 1,5 сағат аралығында байқалады. Плазмадағы концентрациялары дозаға пропорционалды. Тұрақты деңгейлерінің тоқсан пайызы күн сайын көп реттік дозалану кезінде 4-5-күнге қарай жетеді. Әдеттегі тәуліктік дозасынан екі есе асатын екпінді дозаны енгізу (1-күні) қан плазмасындағы деңгейлерінің 2-күнге қарай 90% тұрақты деңгейлерге жуықтауына мүмкіндік береді.



Таралуы

Болжалды таралу көлемі организмдегі судың жалпы көлеміне шамамен тең болады. Плазма ақуыздарымен байланысуы төмен (11 - 12 %).



Флуконазол организмнің барлық зерттелген сұйықтықтарына жақсы өтеді. Флуконазолдың сілекей мен қақырықтағы деңгейлері плазмадағы деңгейлеріне ұқсас. Зеңдік менингиті бар пациенттерде флуконазолдың жұлын сұйықтығындағы деңгейлері плазмадағы сәйкес деңгейлерінен шамамен 80% құрайды.



Флуконазол қан сарысуындағы концентрациясынан асып түсетін терідегі жоғары концентрациясына мүйізгекті қабатта, эпидермис пен дермада және эккриндік терде жетеді. Флуконазол мүйізгекті қабатта жинақталады. Тәулігіне бір рет 50 мг дозада флуконазолдың концентрациясы 12 күннен кейін 73 мкг/г құрады, ал емдеуді тоқтатқаннан кейін 7 күннен соң концентрация әлі де 5,8 мкг/г құрады. Аптасына бір рет 150 мг дозада мүйізді қабаттағы флуконазолдың концентрациясы 7-күні 23,4 мкг/г құрады, ал екінші дозадан 7 күн өткен соң ол әлі де 7,1 мкг/г құрады.



Флуконазолдың тырнақтардағы концентрациясы аптасына бір рет 150 мг 4 ай бойы қабылдаудан кейін сау тырнақтарда 4,05 мкг/г және ауыратын тырнақтарда 1,8 мкг/г құрады; және ем аяқталғаннан кейін 6 ай өткенде флуконазолды әлі де болса тырнақ үлгілерінен өлшеуге болады.



Биотрансформациясы

Флуконазол елеусіз дәрежеде метаболизденеді. Радиоактивті дозасының 11 %-ы ғана несеппен өзгерген күйде шығарылады. Флуконазол - CYP2C9 және CYP3A4 изоферменттерінің орташа тежегіші ( 4.5-бөлімді қараңыз). Сонымен қатар флуконазол CYP2C19 изоферментінің де күшті тежегіші болып табылады.



Элиминациясы

Флуконазолдың плазмадан жартылай шығарылу кезеңі шамамен 30 сағатты құрайды. Шығарылуының негізгі жолы - бүйрек арқылы, енгізілген дозасының шамамен 80 %-ы несеппен өзгермеген дәрілік зат түрінде шығарылады. Флуконазолдың клиренсі креатинин клиренсіне пропорционал. Айналымда метаболиттердің болуына дәлел жоқ.

Плазмадан жартылай шығарылуының ұзақ кезеңі қынаптық кандидоз кезінде бір реттік дозамен, басқа көрсетілімдер үшін күніне бір рет және аптасына бір рет емдеу үшін негіз болады.



Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі кезіндегі фармакокинетикасы

Бүйрек функциясының ауыр жеткіліксіздігі бар (ШСЖ < 20 мл/мин) пациенттерде жартылай шығарылу кезеңі 30 сағаттан 98 сағатқа дейін артқан. Демек, дозасын азайту қажет. Флуконазол гемодиализбен және аз дәрежеде перитонеальді диализбен шығарылады. Үш сағаттық гемодиализ сеансынан кейін қаннан 50 %-ға жуық флуконазол шығарылады.



Бала емізу кезіндегі фармакокинетикасы

Бала емізетін, өз сәбилерін емізуді уақытша немесе біржола тоқтатқан әйелдерде жүргізілген фармакокинетикалық зерттеуде, 150 мг флуконазолды бір рет қабылдағаннан кейін 48 сағаттың ішінде флуконазолдың плазмадағы және емшек сүтіндегі концентрацияларына баға берілді. Флуконазол емшек сүтінде ананың плазмасындағы концентрациясының шамамен 98 %-ын құрайтын орташа концентрацияда анықталды. Емшек сүтіндегі орташа жоғары шекті концентрациясы дозаны енгізгеннен кейін 5,2 сағаттан соң 2,61 мг/л құрады. Емшек сүтінен алынған флуконазолдың нәрестелер үшін есептелген тәуліктік дозасы (сүтті тұтынудың орташа көлемі тәулігіне 150 мл/кг болғанда), сүттегі орташа жоғары шекті концентрациясына негізделгенде, күніне 0,39 мг/кг құрайды, бұл жаңа туған нәрестелер үшін (жастары < 2 апта) ұсынылған дозаның шамамен 40 %-ын немесе шырышты қабықтың кандидозы кезінде балаларға ұсынылатын дозаның 13 %-ын құрайды.



Балалардағы фармакокинетикасы

5 зерттеуден 113 педиатриялық пациент үшін фармакокинетикалық деректерге баға берілді; бір реттік дозалардың 2 зерттеуі, көп реттік дозалардың 2 зерттеуі және шала туған нәрестелерді зерттеу. Бір зерттеудің деректері зерттеу барысында препарат құрамын жасау тәсілінің өзгеруіне байланысты интерпретациялауға жарамады. Қосымша деректер жанашырлық мақсатында пайдалану зерттеулерінен қолжетімді болды.

2-8 мг / кг флуконазолды 9 айлықтан 15 жасқа дейінгі балаларға енгізгеннен кейін 1 мг/кг доза бірлігіне 38 мкг • сағ/мл жуық AUC анықталды. Флуконазолдың плазмадан жартылай шығарылуының орташа кезеңі 15-тен 18 сағатқа дейін ауытқыды, ал таралу көлемі бірнеше дозаларынан кейін шамамен 880 мл/кг құрады. Бір рет қабылдаудан кейін флуконазолдың плазмадан жартылай шығарылуының шамамен 24 сағат құрайтын жоғарырақ кезеңі анықталды. Бұл 11 күндіктен 11 айлыққа дейінгі балаларға 3 мг/кг в/і бір рет енгізгеннен кейінгі флуконазолдың плазмадан жартылай шығарылу кезеңімен салыстырмалы. Бұл жас тобындағы таралу көлемі шамамен 950 мл/кг құрады.

Флуконазолды жаңа туған нәрестелерде қолдану тәжірибесі шала туған нәрестелердегі фармакокинетикалық зерттеулермен шектелген. Алғашқы дозаны қабылдаудың орташа жасы 24 сағатты құрады (9-36 сағат), ал орташа гестациясы шамамен 28 апта болатын 12 шала туылған нәрестелер үшін туудың орташа салмағы 0,9 кг (диапазон 0,75-1,10 кг) болды. Жеті пациент хаттаманы аяқтады; әр 72 сағат сайын флуконазолдың 6 мг/кг-ден ең көбі бес венаішілік инфузиясы енгізілді. Жартылай шығарылудың орташа кезеңі (сағаттар) 1-күні 74 (диапазоны 44-185) болды, ол уақыт өте келе 7-күні орташа 53 (диапазоны 30-131) мәніне дейін және 13-күні 47 (диапазоны 27-68) мәніне дейін азайды. Қисық астындағы ауданы (мкг/мл) 1-күні 271 (диапазоны 173-385) құрады және 7-күні орта есеппен 490-ға (диапазоны 292-734) ұлғайды және 13-күні орта есеппен 360-қа (диапазоны 167- 566) азайды. Таралу көлемі (мл / кг) 1-күні 1183 (диапазоны 1070-1470) құрады және уақыт өте келе 7-күні орташа 1184 мәніне дейін (диапазоны 510-2130) ұлғайды және13-күні 1328 (диапазоны 1040-1680) құрады.



Егде адамдардағы фармакокинетикасы

65 жастағы және одан асқан 22 субъектінің қатысуымен фармакокинетикалық зерттеу жүргізілді, олар флуконазолдың 50 мг бір реттік дозасын пероральді қабылдады. Олардың ішінен он пациент бір мезгілде диуретиктерді қабылдады. Cmax мәні 1,54 мкг/мл құрады және дозаны енгізгеннен кейін 1,3 сағаттан соң байқалды. AUC орташа мәні 76,4 ± 20,3 мкг • сағ / мл, ал жартылай шығарылуының соңғы кезеңі 46,2 сағатты құрады. Фармакокинетикалық параметрлерінің бұл мәндері қалыпты жас ерікті еркектер үшін алынған осындай мәндерден жоғары. Диуретиктерді бір мезгілде енгізу AUC және Cmax елелулі өзгеруіне әсер етпеді. Бұдан өзге, креатинин клиренсі (74 мл/мин), өзгермеген күйде несеппен бөлінетін дәрілік заттың пайызы (0 - 24 сағат, 22 %) және флуконазолдың бүйректік клиренсін бағалау (0,124 мл/мин/кг) тұтас алғанда, егде жастағы адамдарда жас еріктілерге қарағанда төмен болды. Осылайша, егде жастағы адамдарда флуконазол таралуының өзгеруі аталған топта бүйрек функциясы сипаттамаларының төмендеуіне байланысты сияқты.



При приеме внутрь флуконазол хорошо всасывается. Одновременный прием пищи не влияет на всасываемость флуконазола при приеме внутрь. При приеме внутрь препарата натощак максимальная концентрация флуконазола в плазме крови наступает примерно через 30 часов. Отмечается линейная зависимость между принятой дозой и концентрацией флуконазола в плазме крови. Равновесная 90% концентрация флуконазола в плазме крови достигается в течение 4-5 дней при многократном приеме суточной дозы препарата.



Прием насыщающей дозы (в первый день), вдвое превышающей обычную ежедневную дозу, позволяет достичь равновесного состояния концентрации 90% уже на второй день. Объем распределения примерно равен общему объему жидкостей организма. Степень связывания с белками плазмы крови слабое (11-12%).



Флуконазол хорошо проникает в ткани, жидкости организма, в грудное молоко, через плацентарный и гематоэнцефалический барьеры. Концентрация флуконазола в слюне и мокроте близка к концентрации его в плазме крови. В спинномозговой жидкости больных грибковым менингитом уровень флуконазола составляет около 80% от его уровня в плазме крови.



По сравнению с концентрацией в сыворотке, отмечается высокая концентрация флуконазола в коже:

• в роговом слое (где флуконазол накапливается) эпидермиса и дермы и в поте

После 12 дней приема суточной дозы 50 мг концентрация флуконазола в ткани кожи составляла 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения сохранялась на уровне 5,8 мкг/г.При приеме 150 мг препарата раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое составляла 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы – 7,1 мкг/г.Концентрация флуконазола в ногтях после четырех месяцев приема по 150 мг раз в неделю составляла 4,05 мкг/г в здоровых ногтях и 1,8 мкг/г в поврежденных ногтях, при этом флуконазол обнаруживался в ногтях еще спустя 6 месяцев после прекращения лечения.



Большая часть флуконазола выводится почками – около 80% принятой дозы выделяется с мочой в неизмененном виде.Клиренс флуконазола прямо пропорционален клиренсу креатинина.Длительный период полувыведения из плазмы позволяет принимать препарат в суточной дозе для лечения вагинального кандидоза один раз в день или один раз в неделю при других показаниях.



Фармакокинетические показатели у детей:

• У детей отмечались следующие фармакокинетические показатели:
  
  
  
  Возраст ребенка
  
  
  
  Доза (мг/кг)
  
  
  
  Период полувыведения (часов)
  
  
  
  AUC
  
  
  
  (мкг/час/мл)
  
  
  
  11 дней – 11 месяцев
  
  
  
  Разовая доза
  
  
  
  3 мг/кг (внутривенно)
  
  
  
  23
  
  
  
  110
• 1
  
  
  
  9 месяцев – 13 лет
  
  
  
  Разовая доза
  
  
  
  2 мг/кг (внутрь)
  
  
  
  25
• 0
  
  
  
  94
• 7
  
  
  
  9 месяцев – 13 лет
  
  
  
  Разовая доза
  
  
  
  8 мг/кг (внутрь)
  
  
  
  19
• 5
  
  
  
  362
• 5
  
  
  
  5 лет – 15 лет
  
  
  
  Многократная доза 2 мг/кг (внутривенно)
  
  
  
  17
• 4*
  
  
  
  67
• 4
  
  
  
  5 лет – 15 лет
  
  
  
  Многократная доза 4 мг/кг (внутривенно)
  
  
  
  15
• 2*
  
  
  
  139
• 1
  
  
  
  5 лет – 15 лет
  
  
  
  Многократная доза 8 мг/кг (внутривенно)
  
  
  
  17
• 6*
  
  
  
  196
• 7
  
  
  
  Средний возраст: 7 лет
  
  
  
  Многократная доза 3 мг/кг (внутрь)
  
  
  
  15
• 5
  
  
  
  41
• 6
  
  
  
  
  
  * последний день
  
  
  
  Данные исследований флуконазола для недоношенных детей ограничены

Фармакокинетические показатели у пожилых пациентов:

• Изменения в фармакокинетике флуконазола у пожилых пациентов связаны с пониженной функцией почек
• что является характерным для данной группы пациентов

Побочные действия

Жиі

- Бас ауыруы

- Іштің ауыруы, құсу, диарея, жүректің айнуы

- Аланинаминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы, аспартатаминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы, қанның сілтілі фосфатазасының жоғарылауы

- Бөртпе

Жиі емес

- Анемия

- Тәбеттің төмендеуі

- Ұйқышылдық, ұйқысыздық

- Құрысулар, парестезия, бас айналуы, дәмнің бұзылуы

- Бас айналу

- Іш қату, диспепсия, метеоризм, ауыздың құрғауы

- Холестаз, сарғаю, билирубиннің жоғарылауы

- Дәрілік бөртпе, есекжем, терінің қышуы, қатты тершеңдік

- Миалгия

- Қажу, дімкәстік, астения, қызба

Сирек

- Агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения

- Анафилаксия

- Гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия

- Тремор

- Пируэт тахикардиясы, QT аралығының ұзаруы

- Бауыр функциясының жеткіліксіздігі, гепатоцеллюлярлық некроз, гепатиттер, гепатоцеллюлярлық зақымдану

- Уытты эпидермалық некролиз, Стивенс-Джонсон синдромы, жедел жайылған экзантематозды пустулез, эксфолиативтік дерматит, ангионевроздық ісіну, беттің ісінуі, алопеция

Белгісіз

- бөртпе, дененің жоғары температурасы және ұлғайған лимфа түйіндері (DRESS синдромы немесе дәрілік аса жоғары сезімталдық синдромы).



Часто:

• головная боль
  
  высыпания на коже
  
  тошнота и рвота
• боль в животе
• диарея
  
  клинически существенное повышение значений АСТ
• АЛТ и щелочной фосфатазы
  
  Иногда:
  
  
  
  утомляемость
• беспокойство
• астения
• гипертермия
  
  конвульсии
• головокружение
• парестезия
• тремор
• вертиго
  
  зуд
• повышенное потоотделение
  
  анорексия
• запор
• диспепсия
• метеоризм
• сухость во рту
• изменения вкусовых ощущений
  
  миалгия
  
  бессоница
• сонливость
  
  холестаз
• повреждение тканей печени
• желтуха
• клинически существенное повышение общего билирубина
  
  анемия
  
  Редко:
  
  
  
  эксфолиативные заболевания кожи (синдром Стивенса-Джонсона)
  
  анафилаксия
  
  припадки
  
  алопеция
  
  печеночная недостаточность
• гепатит
• некроз печени
  
  лейкопения
• в т.ч

нейтропения и агранулоцитоз, тромбоцитопения

гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия

Очень редко:

• судороги
  
  многоформная экссудативная эритема
  
  отек Квинке
• отек лица и зуд

Особенности продажи

рецептурные

Особые условия

Бастың белдемелі теміреткісі

Флуконазол балалардағы дерматомикозды емдеу үшін зерттелді. Ол гризеофульвиннен басым түспейтіні көрестілді және жалпы жетістік көрсеткіші 20%-дан азды құрады. Демек, Флунолды бас дерматомикозы кезінде қолданбау керек.

Криптококкоз.

Флуконазолдың басқа жерлерге орналасқан криптококкозды (мысалы, өкпе немесе тері криптококкозы) емдеудегі тиімділігінің дәлелдері шектеулі, бұл дозаны ұсынуға мүмкіндік бермейді.



Терең эндемиялық микоздар

Флуконазолдың паракокцидиоидомикоз, лимфа-терілік споротрихоз және гистоплазмоз сияқты эндемиялық микоздардың басқа формаларын емдеу кезіндегі тиімділігі жөніндегі дәлелдер шектеулі, бұл дозалау жөнінде нақты ұсынымдар беруге мүмкіндік бермейді.

Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі

Флунол® препаратын бүйрек функциясы бұзылған пациенттерге сақтықпен тағайындау керек.

Бүйрекүсті безі функциясының жеткіліксіздігі

Кетоконазолдың бүйрекүсті безі функциясының жеткіліксіздігін туғызатыны белгілі, бұл сирек кездесетін болса да, флуконазолға да қатысты болуы мүмкін. Преднизонмен бір мезгілде емдеуге байланысты бүйрекүсті безі функциясының жеткіліксіздігі.

Бауыр функциясының жеткіліксіздігі

Флунол® препаратын бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттерге сақтықпен тағайындау керек.

Флуконазолдың негізінен күрделі қатар жүретін аурулары бар пациенттерде өліммен аяқталуды қоса, бауырға күрделі уыттылықтың сирек жағдайларымен байланысы бар. Флуконазолмен байланысты гепатоуыттылық жағдайларында жалпы тәуліктік дозасымен, емнің ұзақтығымен, пациенттің жынысымен немесе жас шамасымен айқын байланысы байқалған жоқ. Флуконазолдың гепатоуыттылығы әдетте емді тоқтатқаннан кейін қайтымды болады.

Флуконазолмен емдеу кезінде бауыр функциясының сынамаларында ауытқулар дамитын пациенттерде бауырдың күрделірек зақымданулары дамуын мұқият бақылауға алу қажет.

Пациенттерді бауырдың күрделі зақымдануын көрсететін симптомдар (күрделі астения, анорексия, тұрақты түрде жүрек айнуы, құсу және сарғаю) туралы хабардар ету керек. Флуконазолмен емдеуді дереу тоқтату және дәрігерден кеңес алу керек.

Жүрек-қантамыр жүйесі

Флуконазолды қоса, кейбір азолдар, электрокардиограммадағы QT аралығының ұзаруымен байланысты болды. Флуконазол түзеткіш калий өзекшесінің (Ikr) тогын тежеу арқылы QT аралығының ұзаруын тудырады. QT аралығының басқа дәрілік заттар (амиодарон сияқты) туғызған ұзаруы P450 (CYP) 3A4 цитохромының тежелуі есебінен күшеюі мүмкін. Маркетингтен кейінгі қадағалау кезінде Флунол® препаратын қабылдаған пациенттерде QT аралығының ұзаруы мен пируэтті тахикардияның өте сирек жағдайлары болды. Бұл есептерде жүректің құрылымдық ауруы, электролиттік аномалиялар және ықпал етуі мүмкін қатарлас емдеу сияқты көптеген аралас қауіп факторлары бар сырқаты ауыр пациенттер қамтылды. Гипокалиемиясы және жүрек функциясының ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер өмірге қауіп төндіретін қарыншалық аритмиялар мен деформация туындауының жоғары қаупіне ұшырайды.

Флунол® препаратын әлеуетті проаритмиялық жағдайлары бар пациенттерге сақтықпен тағайындау керек.

QT аралығын ұзартатыны белгілі және P450 (CYP) 3A4 цитохромы арқылы метаболизденетін басқа дәрілік заттарды бір мезгілде қабылдауға болмайды.

Галофантрин

Галофантрин ұсынылған емдік дозасында QTc аралығын ұзартатыны және CYP3A4 субстраты болып табылатыны көрсетілген. Сондықтан флуконазол мен галофантринді бірге қолдану ұсынылмайды.

Дерматологиялық реакциялар

Флуконазолмен емдеу кезінде пациенттерде Стивенс-Джонсон синдромы және уытты эпидермалық некролиз сияқты терінің эксфолиативтік реакциялары сирек дамыған. ЖИТС-ке шалдыққан науқастар көптеген дәрілік препараттарға терінің ауыр реакцияларының дамуына бейімірек келеді. Егер беткейлік зеңдік инфекциядан емделіп жүрген пациентте флуконазолмен байланысты деп саналған бөртпе пайда болса, әрі қарай бұл дәрілік затпен емдеуді тоқтату керек. Егер инвазиялық/жүйелі зеңдік инфекциялары бар пациенттерде бөртпе пайда болса, оларды мұқият бақылау керек және егер буллездік зақымданулар немесе көп формалы эритема дамыса, флуконазолды тоқтату керек.

Жоғары сезімталдық

Сирек жағдайларда анафилаксия туралы хабарланды

P450 цитохромы

Флуконазол - CYP2C9 және CYP3A4 орташа тежегіші. Флуконазол сонымен қатар CYP2C19 күшті тежегіші болып табылады. Флуконазол қабылдайтын, CYP2C9, CYP2C19 және CYP3A4 арқылы метаболизденетін емдік аясы тар дәрілік препараттарды бір мезгілде алатын пациенттер бақылауда болуы керек.

Терфенадин

Флуконазолдың күніне 400 мг-ден төмен дозаларын терфенадинмен бір мезгілде қабылдауды мұқият бақылау керек.

Флунол® препаратын, 25 мг/5 мл, 70 мл шәрбатты қолданар алдында Флунол® препаратын, 25 мг/5 мл, 70 мл шәрбатты қабылдағаннан кейін сізде қатты тері бөртпесі немесе терінің қабыршықтануы, күлдіреуіктер және/немесе ауызда ойықжаралар пайда болған болса, дәрігерге хабарлаңыз.

Егер зең инфекциясын емдеу мүмкін болмаса, зеңге қарсы балама терапия қажет болуы мүмкін.



Препарат не предназначен для лечения микоза волосистой части головы у детей.



Были отмечены случаи суперинфекции другими штаммами Candida, кроме C. albicans, которые часто по своей природе нечувствительны к флуконазолу (напр. Candida krusei). В таких случаях может потребоваться альтернативная противогрибковая терапия.



Лечение необходимо продолжать до появления клинико-гематологической ремиссии. Преждевременное прекращение лечения приводит к рецидивам.

В редких случаях отмечается острое токсическое действие на печень. Явная связь между гепатотоксичностью и общей ежедневной дозой флуконазола, продолжительностью лечения, полом или возрастом пациента отмечена не была. Как правило, функция печени восстанавливается после завершения лечения. В случаях, когда выявлена четкая связь между патологическими печеночными показателями и лечением флуконазолом, следует внимательно наблюдать за состоянием пациента из-за риска обострения гепатотоксичности и, при необходимости, прекратить применение препарата.



В редких случаях прием флуконазола может спровоцировать кожные аллергические реакции. Более частые случаи экзантемы, в том числе отслоения кожи, как например синдром Стивена-Джонсона, а также токсический эпидермальный некролиз наблюдается только у больных СПИДом. Во время лечения флуконазолом у больных с серьезными заболеваниями (преимущественно СПИД и злокачественные опухолевидные образования) в редких случаях наблюдается летальный исход. В случае если у больного поверхностным дерматомикозом начинается экзантема, предположительно вызванная приемом флуконазола, прием препарата следует прекратить. Пациенты с инвазивным или системным микозом нуждаются в тщательном наблюдении, и в случае возникновения буллезного поражения кожи или полиморфной экссудативной эритемы лечение флуконазолом следует прекратить. При одновременном приеме терфенадина и флуконазола (при дозировке менее 400 мг в день) необходимо тщательное наблюдение врача.



В редких случаях при приеме препаратов азольной группы отмечается анафилактические реакции.



Прием некоторых азолов, в т.ч. флуконазола, связывают с удлинением интервала QT, что вызывает редкие случаи двунаправленной желудочковой тахикардии. Наиболее часто эти эффекты наблюдались у пациентов с тяжелым основным заболеванием и многими факторами риска, такими как миопатия, нарушение электролитного баланса и одновременный прием препаратов, которые могут способствовать появлению данного нарушения.



Пациентам с подобными потенциально проаритмогенными состояниями следует принимать флуконазол с осторожностью.



Беременность и период лактации



Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности флуконазола при беременности не проводились. Применение флуконазола при беременности возможно в случаях, когда предполагаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода. Флуконазол обнаруживается в грудном молоке в тех же концентрациях, что и в плазме крови, поэтому не рекомендуется применять в период лактации.



Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами



Следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем или пользовании техникой, поскольку могут возникнуть головокружение или судороги.

Показания

Келесілерді емдеу мақсатында ересек пациенттерде қолданылады:

• − криптококтық менингит
  
  − кокцидиоидомикоз
  
  − инвазиялық кандидоз
  
  − шырышты кандидоз, оның ішінде ауыз- жұтқыншақ, өңеш кандидозы
• кандидурия, тері-шырыштың созылмалы кандидозы
  
  − ауыз қуысының жеткіліксіз гигиенасында немесе жергілікті емдеу жеткіліксіз болғандағы тіс протезін пайдалануға байланысты ауыз қуысының созылмалы атрофиялық кандидозы
  
  − жедел немесе қайталанған қынаптық кандидоз, жергілікті емдеу мүмкін болмағанда
  
  − кандидоздық баланит, жергілікті ем қолданылмайтын болғанда
  
  − дерматомикоздар, табан, аяқ, дене микоздарын қоса, түрлі-түсті теміреткі және тері кандидоздары, жүйелі емдеу көрсетілген кезде
  
  − тырнақ дерматофитиясы (онихомикоз), басқа препараттармен емдеу қолайсыз болған кезде
  
  Келесілердің алдын алу мақсатында ересек пациенттерде қолданылады:
  
  − қайталану қаупі жоғары пациенттерде криптококтық менингиттің қайталануы
  
  − қайталану қаупі жоғары АИТВ инфекцияланған пациенттерде ауыз- жұтқыншақ немесе өңеш кандидозының қайталануы
  
  − қынаптық кандидоздың қайталану жиілігін (жылына 4 немесе одан көп эпизодтар) азайту
  
  − ұзаққа созылатын нейтропениясы бар пациенттердегі кандидоздық инфекциялардың профилактикасы (мысалы, химиялық емнен өтетін гематологиялық қатерлі жаңа түзілімдері бар пациенттерде немесе гемопоэздік дің жасушаларының трансплантациясы жасалған пациенттерде)
  
  0-ден 17 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдер:
  
  − шырышты қабықтардың кандидозы (ауыз қуысының және жұтқыншақ, өңештің шырышты қабықтары), инвазивті кандидоз, криптокококкты менингит
  
  − иммунитет тапшылығы бар пациенттерде кандидозды инфекциялардың профилактикасы
  
  − қайталану қаупі жоғары балалардағы криптококкты менингиттің қайталануын болдырмау үшін демеуші ем ретінде
  
  Емдеу бактериологиялық және басқа зертханалық зерттеулердің нәтижелерін алғанға дейін тағайындалуы мүмкін, алайда, бұл нәтижелер белгілі бола салысымен, инфекцияға қарсы емді алынған нәтижелерге сәйкес түзету керек

Препарат Флунол в форме сиропа предназначен для приема внутрь.



Суточная доза и режим дозирования препарата рассчитывается исходя из вида и степени тяжести грибковой инфекции.Лечение должно быть продолжено до получения положительных результатов анализа или клинических параметров.Недостаточная длительность лечения может привести к рецидиву активной инфекции.



Взрослые:

• Для лечения криптококкоза рекомендовано применение Флунола в дозе 400 мг (около 5 мг/кг) 1 раз в день.Средняя продолжительность лечения - 6 - 8 недель.Необходимо наблюдение за состоянием пациента в течение 1 года для своевременной диагностики рецидива заболевания

С целью предотвращения рецидива криптококковой инфекции у пациентов с ослабленным иммунитетом Флунол сироп назначают в дозе 200 мг (около 2,5 мг/кг) 1 раз в сутки.ВИЧ-положительным пациентам, а также больным СПИДом рекомендована пожизненная терапия.


Для лечения криптококкового менингита рекомендовано применение Флунола в дозе 400 мг (около 5 мг/кг) однократно в первый день лечения, затем по 200 - 400 мг однократно в сутки.Средняя продолжительность лечения составляет 10-12 недель после получения отрицательных результатов культурологического исследования спинномозговой жидкости.Необходимо наблюдение за состоянием пациента в течение 1 года для своевременной диагностики рецидива заболевания.Больным СПИДом рекомендуется принимать по 200 мг Флунола 1 раз в день после завершения основного курса лечения для предотвращения рецидива криптококкового менингита в течение неограниченного периода времени.


В случае орофарингеального кандидоза в первый день терапии рекамендуется принимать 200 мг (около 2,5 мг/кг) и в последующие дни по 100 мг (около 1,25 мг/кг) 1 раз в день в течение 2-х недель.Пациентам с пониженным иммунитетом рекомендуется продолжительное ежедневное профилактическое применение Флунола в дозе 100 - 200 мг однократно в сутки для предотвращения развития рецидива заболевания.При атрофическом кандидозе полости рта рекомендуемая доза Флунола составляет 50 мг 1 раз в день в течение 14 дней, при этом ротовую полость следует одновременно обрабатывать антисептическими препаратами местногодействия.
При кандидозе пищевода эффективная доза составляет 100 мг Флунола 1 раз в день в течение 14 дней.В случае необходимости суточную дозировку Флунола можно увеличить до 400 мг.Средняя продолжительность лечения кандидоза пищевода составляет около 3-х недель и как минимум в течение 2-х недель после исчезновения клинических симптомов заболевания.


При атрофическом пероральном кандидозе, связанном с ношением зубных протезов, - 50 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими ЛС для обработки протеза.
Для профилактики кандидоза у пациентов со злокачественными новообразованиями и высоким риском инфицирования в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии зависит от индивидуальной предрасположенности к развитию грибковой инфекции – от 50 до 400 мг 1 раз в день в течение неограниченного периода времени.


С целью предотвращения развития кандидоза при применении антибиотиков широкого спектра действия рекомендовано профилактическое однократное применение Флунола в дозировке 150 мг в последний день приема антибиотика.


Больным с повышенным риском системных заболеваний, например предрасположенным к тяжелым или хроническим формам нейтропении, рекомендуется принимать по 400 мг препарата в день.Прием Флунола следует начинать за несколько дней до предполагаемого дебюта нейтропении и продолжать в течение 7 дней после роста количества нейтрофилов до 1,0 x 109/л (= 1000 клеток на мм3).


Дети:

• Продолжительность лечения
• как и у взрослых пациентов
• зависит от клинической и микологической картины

Для лечения криптококкового менингита в первый день дозировка Флунола составляет 12 мг/кг, в последующие дни терапии – от 6 до 12 мг/кг однократно в сутки.Продолжительность терапии должна составлять не менее 10 - 12 недель после получения отрицательных результатов культурологического исследования спинномозговой жидкости.У детей больных СПИДом с целью предотвращения развития рецидива заболевания рекомендован ежедневный прием Флунола в дозировке 6 мг/кг массы тела в сутки.

Для лечения кандидоза пищевода, системного кандидоза и криптококкоза рекомендуемая доза Флунола составляет 6 мг/кг в первый день и в последующие дни по 3 мг/кг в день.В зависимости от степени тяжести заболевания, от чувствительности больного к лечению возможно увеличение дозы до 12 мг/кг в день.Больные с кандидозом пищевода должны лечиться минимум 3 недели и, по крайней мере, 2 недели после прекращения симптомов.

Рекомендуемая доза Флунола при орофарингеальном кандидозе составляет 6 мг/кг в первый день (для более быстрого достижения устойчивых показателей) и в последующие дни по 3 мг/кг в день.Для снижения вероятности рецидива кандидоза ротоглотки лечение должно проводиться, по крайней мере, в течение 2 недель.

Для предотвращения грибковой инфекции у пациентов с пониженным иммунитетом, с риском нейтропении в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, рекомендуемая доза Флунола составляет 3 - 12 мг/кг в день, в зависимости от степени тяжести и продолжительности вызванной нейтропении.

Новорожденные в возрасте до четырех недель:

• У новорожденных флуконазол выводится медленно.В первые две недели жизни используется та же дозировка
• что и для остальных детей
• однако с интервалом 72 часа.В течение третьей и четвертой недели назначается та же доза с интервалом 48 часов

Не рекомендуется превышать максимально допустимую дозу для новорожденных в первые две недели (12 мг/кг каждые 72 часа) и в последующие две недели жизни (12 мг/кг каждые 48 часов).

В отношении детей с почечной недостаточностью фармакокинетические исследования флуконазола не проводились.

Экспериментальные подтверждения фармакокинетических исследований у недоношенного ребенка ограничены.Недоношенному ребенку в зависимости от затянувшегося пролонгированного периода полувыведения (гестационный возраст от 26 до 29 недель) в первые 2 недели жизни назначается такая же доза как и взрослым детям, но принимать каждые 72 часа.После первых 2 недель жизни принимать один раз в день.

Пожилые пациенты:

• При назначении препарата пожилым людям не требуется коррекция дозы при отсутствии почечной недостаточности.В случае почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 50 мл/мин = около 0
• 8 мл/сек) коррекция режима дозирования проводится согласно нижеприведенной схеме

Пациенты со сниженной функцией почек:

• При лечении разовой дозой корректировка дозировки не требуется.Для пациентов с почечной недостаточностью (в т.ч.детей)
• принимающих многократные дозы
• первоначальная ударная суточная доза составляет от 50 до 400 мг
• последующая суточная доза (в соответствии с показанием) уменьшается в соответствии со следующей таблицей

Клиренс креатинина



[мл/мин] [мл/сек]



Доля рекомендуемой дозы



>50 >0,8



100%



≤50 (без диализа) 0,2-0,8



50%



Регулярный диализ



100% после каждого сеанса диализа

Противопоказания

- әсер етуші затқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық

− тәулігіне 400 мг және одан көбірек дозада ұзақ қолдану аясында терфенадинді бір мезгілде қабылдау

− QT аралығын ұзартатын немесе Р450 цитохромының (CYP3A4 изоферменті) қатысуымен метаболизденетін цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид, амиодарон, хинин сияқты дәрілік препараттарды бір мезгілде қабылдау

− жүктілік және лактация кезеңі



- повышенная чувствительность к флуконазолу или производным азола или любым другим компонентам в составе препарата



- одновременный прием лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся посредством фермента CYP3A4, такие как астемизол, эритромицин, цизаприд, пимозид, терфенадин



- пациенты с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, лактозной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией, т.к. препарат содержит сахарозу



- беременность и период лактации

Лекарственное взаимодействие

Келесі дәрілік заттарды бір мезгілде қолдануға болмайды:

• Цизаприд: флуконазол мен цизаприд бір мезгілде енгізілген пациенттерде пируэтті тахикардияны қоса
• жүрек ұстамалары туралы хабарламалар болған

Бақыланатын зерттеулер күніне бір рет 200 мг флуконазолды және күніне төрт рет 20 мг цизапридті бір мезгілде қолдану цизапридтің плазмадағы деңгейлерінің едәуір жоғарылауына және QTc аралығының ұзаруына әкелетінін көрсетті.Флуконазолмен және цизапридпен қатарлас емдеуге болмайды.

Терфенадин:

• QTc аралығының ұзаруына қатысты салдарлы болып табылатын күрделі жүрек аритмияларының пайда болуына орай
• зеңге қарсы азолдық препараттарды терфенадинмен бірге қабылдайтын пациенттерде өзара әрекеттесуге зерттеулер жүргізілді.Бір зерттеу флуконазолдың 200 мг тәуліктік дозасында QTс аралығының ұзаруын көрсеткен жоқ

Флуконазолдың 400 мг және 800 мг тәуліктік дозасымен басқа бір зерттеу күніне 400 мг немесе одан жоғары дозаларда қабылданатын флуконазол бір мезгілде қабылдаған кезде терфенадиннің плазмадағы деңгейлерін елеулі арттыратынын көрсетті.Флуконазолды 400 мг немесе одан жоғары дозаларда терфенадинмен бір мезгілде қолдануға болмайды.Флуконазолдың күніне 400 мг-ден төмен дозаларын терфенадинмен бір мезгілде қабылдауды мұқият бақылау керек.

Астемизол:

• флуконазол мен астемизолды бір мезгілде қабылдау астемизолдың клиренсін төмендетуі мүмкін.Нәтижесінде астемизолдың плазмадағы жоғары концентрациясы QT аралығының ұзаруына және сирек жағдайларда пуанттарда деформацияның туындауына алып келуі мүмкін.Флуконазол мен астемизолды бір мезгілде қабылдауға болмайды

Пимозид:

• in vitro немесе in vivo зерттеулер жүргізілмесе де
• флуконазолды пимозидпен бір мезгілде қолдану пимозид метаболизмінің тежелуіне алып келуі мүмкін.Пимозидтің қан плазмасындағы жоғары концентрациялары QT аралығының ұзаруына және пируэтті тахикардияның сирек туындауына алып келуі мүмкін.Флуконазол мен пимозидті бір мезгілде қолдануға болмайды.Хинидин: in vitro немесе in vivo зерттеулер жүргізілмесе де
• флуконазолды хинидинмен бір мезгілде қолдану хинидин метаболизмінің тежелуіне алып келуі мүмкін.Хинидинді пайдалану QT аралығының ұзаруымен және пируэтті тахикардияның сирек туындауымен байланысты болды.Флуконазол мен хинидинді бір мезгілде қолдануға болмайды.Эритромицин: флуконазол мен эритромицинді бір мезгілде қабылдау кардиоуыттылықтың (QT аралығының ұзаруы
• пируэтті тахикардия) қаупін арттыруы және соның салдары ретінде
• жүректің кенеттен тоқтауына әкелуі мүмкін.Флуконазол мен эритромицинді бір мезгілде қолдануға болмайды

Келесі басқа дәрілік заттарды бір мезгілде қабылдауды ұсынуға болмайды:

• Галофантрин: флуконазол CYP3A4 тежегіштік әсеріне байланысты галофантриннің плазмадағы концентрациясын арттыруы мүмкін.Флуконазол мен галофантринді бір мезгілде қабылдау кардиоуыттылықтың (QT аралығының ұзаруы
• пируэтті тахикардия) қаупін арттыруы және соның салдары ретінде
• жүректің кенеттен тоқтауына әкелуі мүмкін.Бұл біріктірілімнен аулақ болу керек.Сақтықпен қолдану керек қатарлас қолдану:
  
  
  
  Амиодарон: флуконазол мен амиодаронды бір мезгілде қабылдау QT аралығының ұзаруын арттыруы мүмкін.Флуконазол мен амиодаронды бір мезгілде қолдану қажет болған жағдайда
• әсіресе флуконазолдың жоғары дозаларымен (800 мг) қолданғанда
• сақтық таныту керек

Келесі басқа дәрілік препараттарды бір мезгілде қолдану сақтық шараларын және дозаны түзетуді талап етеді:

• Басқа дәрілік заттардың флуконазолға әсері
  
  
  
  Рифампицин: флуконазол мен рифампицинді бір мезгілде қолдану флуконазолдың AUC 25%-ға төмендеуіне және жартылай шығарылу кезеңінің 20%-ға қысқаруына әкелді.Рифампицинді бір мезгілде қабылдайтын пациенттерде флуконазолдың дозасын арттыру мүмкіндігін қарастыру керек.Өзара әрекеттесуді зерттеулер флуконазолды пероральді тағаммен
• циметидинмен
• антацидтермен бір мезгілде тағайындағанда немесе сүйек кемігін ауыстырып салу үшін бүкіл денені сәулелендіргеннен кейін флуконазолдың сіңірілуінде клиникалық мәні бар бұзылулар болмайтынын көрсетті

Гидрохлоротиазид:

• фармакокинетикалық өзара әрекеттесуін зерттеуде флуконазолды қабылдап жүрген дені сау еріктілерге гидрохлоротиазидтің бірнеше дозасын бірге енгізу
• флуконазолдың плазмадағы концентрациясын 40%-ға арттырған.Мұндай шамадағы әсері диуретиктерді қатарлас қабылдап жүрген пациенттерде флуконазолдың дозалану режимін өзгерту қажеттілігін туғызбауы керек

Флуконазолдың басқа дәрілік препараттарға әсері



Флуконазол P450 (CYP) цитохромы 2C9 және 3A4 изоферменттерінің орташа тежегіші болып табылады.Сондай-ақ флуконазол CYP2C19 изоферментінің күшті тежегіші болып табылады.Флуконазолмен бір мезгілде қолданғанда төменде айтылған, бақыланған/құжатталған өзара әрекеттесулерге қосымша, CYP2C9, CYP2C19 және CYP3A4 арқылы метаболизденетін басқа қосылыстардың плазмадағы концентрациясының жоғарылау қаупі бар.Осылайша, аталған біріктірілімдерді пайдаланғанда сақтық таныту және пациенттерді мұқият қадағалау керек.Альфентанил:

• флуконазолмен (400 мг) және альфентанилді вена ішіне енгізумен (20 мкг/кг) бір мезгілде емдегенде дені сау еріктілерде альфентанилдің AUC 10 2 есе жоғарылаған, бұл CYP3A4 тежелуі есебінен болуы мүмкін.Альфентанилдің дозасын түзету қажет болуы мүмкін.Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол амитриптилин мен нортриптилиннің әсерін күшейтеді.5-нортриптилин және/немесе S-амитриптилинді біріктірілген емнің басында және бір аптадан соң өлшеуге болады.Амитриптилиннің/нортриптилиннің дозасын қажеттілігіне қарай түзету керек.Амфотерицин B: флуконазол мен амфотерицин B-ны инфекцияланған қалыпты тышқандарға және иммунитеті әлсіреген тышқандарға бір мезгілде енгізу келесі нәтижелерді көрсетті: жүйелі C.albicans инфекциясы кезіндегі зеңге қарсы аздаған аддитивті әсері, Cryptococcus neoformans-пен бассүйекішілік инфекция кезінде өзара әрекеттесудің болмауы және жүйелі Aspergillus fumigatus жұқтыру кезіндегі екі дәрілік препараттың антагонизмі.Аталған зерттеулерде алынған нәтижелердің клиникалық маңыздылығы белгісіз.Антикоагулянттар: маркетингтен кейінгі тәжірибеде, зеңге қарсы басқа азолдық дәрілер жағдайындағы сияқты, флуконазолды варфаринмен бір мезгілде қабылдаған пациенттерде протромбин уақытының ұзаруына байланысты қан кету жағдайлары (көгеру, мұрыннан қан кету, асқазан-ішектен қан кету, гематурия және мелена) туралы хабарланды.Флуконазолмен және варфаринмен бір мезгілде емдегенде протромбин уақыты 2 есе ұзарған, бұл варфариннің метаболизмі CYP2C9 арқылы тежелуінен болуы ықтимал.Кумарин қатарындағы антикоагулянттарды немесе индандионды флуконазолмен бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерде, протромбин уақытын мұқият бақылау керек.Антикоагулянттың дозасын түзету қажет болуы мүмкін.Бензодиазепиндер (қысқа әсерлі), яғни, мидазолам, триазолам: мидазоламды пероральді қабылдағаннан кейін флуконазол мидазоламның концентрациясының елеулі жоғарылауына және психомоторлық әсерлерге алып келген.200 мг флуконазол мен 7,5 мг мидазоламды пероральді бір мезгілде қабылдау мидазоламның AUC мен жартылай шығарылу кезеңін сәйкесінше 3,7 есе және 2,2 есе арттырған.0,25 мг триазоламды пероральді бір мезгілде қолданғанда, күніне 200 мг флуконазол триазоламның AUC мен жартылай шығарылу кезеңін сәйкесінше 4,4 және 2,3 есе арттырған.Триазоламның әлеуетті және ұзаққа созылған әсерлері флуконазолмен бір мезгілде емдегенде байқалған.Егер флуконазолды қабылдап жүрген пациенттерде бензодиазепинмен қатарлас емдеу қажет болса, бензодиазепиннің дозасын азайту мүмкіндігін қарастыру және пациенттерді тиісінше қадағалауды қамтамасыз ету керек.Карбамазепин: флуконазол карбамазепиннің метаболизмін бәсеңдетеді және карбамазепиннің сарысудағы деңгейінің 30%-ға артқаны байқалады.Карбамазепин уыттылығының даму қаупі бар.Концентрациясын/әсерін өлшеуге байланысты карбамазепиннің дозасын түзету қажет болуы мүмкін.Кальций өзекшелерінің блокаторлары: кальций өзекшелерінің кейбір антагонистері (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил және фелодипин) CYP3A4 арқылы метаболизденеді.Флуконазол кальций өзекшелері антагонистерінің жүйелі әсерін арттыруы мүмкін.Жағымсыз әсерлерге жиі мониторинг ұсынылады.Целекоксиб: флуконазолмен (күніне 200 мг) және целекоксибпен (200 мг) бір мезгілде емдеген кезде, целекоксибтің Cmax пен AUC сәйкесінше 68% және 134%-ға артқан.Флуконазолмен біріктіргенде целекоксиб дозасының жартысы қажет болуы мүмкін.Циклофосфамид: Циклофосфамидпен және флуконазолмен біріктіріп емдеу сарысудағы билирубин мен креатинин деңгейінің жоғарылауына алып келеді.Біріктірілімді сарысудағы билирубин мен креатининнің жоғарылау қаупінің артуын ескере отырып пайдалануға болады.Фентанил: фентанилдің флуконазолмен өзара әрекеттесу мүмкіндігі салдарынан фентанилден уланудың өлімге соқтырған бір жағдайы туралы хабарланды.Бұдан басқа, дені сау еріктілерде флуконазол фентанилдің шығарылуын едәуір кідіртетіні көрсетілген.Фентанил концентрациясының жоғарылауы тыныс алудың бәсеңдеуіне алып келуі мүмкін.Пациенттерді тыныс алудың бәсеңдеуінің әлеуетті қаупіне қатысты мұқият қадағалау керек.Фентанилдің дозасын түзету қажет болуы мүмкін.HMG CoA-редуктаза тежегіштері: флуконазолды аторвастатин және симвастатин сияқты CYP3A4 арқылы метаболизденетін, немесе флувастатин сияқты CYP2C9 арқылы метаболизденетін HMG-CoA-редуктаза тежегіштерімен бір мезгілде тағайындағанда миопатия мен рабдомиолиз қаупі жоғарылайды.Егер қатарлас емдеу қажет болса, пациентте миопатия мен рабдомиолиз симптомдарының бар-жоғын бақылау, сондай-ақ креатинкиназаны бақылау керек.Егер креатинкиназаның едәуір жоғарылауы байқалса немесе миопатияға/рабдомиолизге диагноз қойылса немесе күдік болса, HMG-CoA-редуктаза тежегіштерін қабылдауды тоқтату керек.Ибрутиниб: флуконазол сияқты CYP3A4 орташа тежегіштері ибрутинибтің плазмадағы концентрациясын арттырады және уыттылық қаупін жоғарылатуы мүмкін.Егер біріктірілімді болдырмау мүмкін болмаса, тежегішті қолдану уақытында ибрутиниб дозасын күніне бір рет (екі капсула) 280 мг дейін азайтыңыз және мұқият клиникалық мониторингті қамтамасыз етіңіз.Ивакафтор: муковисцидоз кезінде трансжарғақшалық өткізгіштікті көтермелеуші реттегіші (CFTR) ивакафтормен бірге енгізу, ивакафтордың әсерін 3 есе, ал гидроксиметил-ивакафтор әсерін (M1) - 1,9 есе арттырды.Флуконазол және эритромицин сияқты CYP3A орташа тежегіштерін бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерге ивакафтордың дозасын тәулігіне бір рет 150 мг дейін төмендету ұсынылады.Олапариб: CYP3A4 орташа тежегіштері, флуконазол сияқты, олапарибтің плазмадағы концентрациясын жоғарылатады
• бір мезгілде пайдалану ұсынылмайды.Егер біріктірілімді болдырмау мүмкін болмаса, олапариб дозасын күніне екі рет 200 мг дейін шектеңіз.Иммунодепрессорлар (мысалы, циклоспорин, эверолимус, сиролимус және такролимус):
  
  
  
  Циклоспорин: флуконазол циклоспориннің концентрациясы мен AUC мәнін едәуір арттырады.Күніне 200 мг флуконазолмен және циклоспоринмен (күніне 2,7 мг/кг) бір мезгілде емдеген кезде циклоспориннің AUC мәнінің 1,8 есе артқаны байқалды.Бұл біріктірілімді циклоспориннің дозасын циклоспориннің концентрациясына байланысты азайта отырып пайдалануға болады.Эверолимус: флуконазолға in vitro немесе in vivo зерттеулер жүргізілмесе де, ол CYP3A4 тежеу есебінен, эверолимустың қан сарысуындағы концентрациясын арттыруы мүмкін.Сиролимус: флуконазол сиролимустың плазмадағы концентрациясын, болжам бойынша, сиролимус метаболизмін CYP3A4 және Р - гликопротеин арқылы тежеуі есебінен арттырады.Бұл біріктірілімді сиролимустың дозасын әсерін/концентрациясын өлшеу нәтижелеріне байланысты түзете отырып пайдалануға болады.Такролимус: флуконазол такролимустың қан сарысуындағы концентрациясын такролимус метаболизмінің ішекте CYP3A4 арқылы тежелуі салдарынан 5 есеге дейін арттыруы мүмкін.Такролимусты вена ішіне енгізгенде елеулі фармакокинетикалық өзгерістер байқалған жоқ.Такролимус деңгейінің жоғарылауы нефроуыттылықпен байланысты болды.Пероральді қолданған кезде такролимустың дозасын оның концентрациясына байланысты азайту керек.Лозартан: флуконазол лозартанның метаболизмін оның лозартанмен емдеу кезінде орын алатын ангиотензин II рецепторлары антагонизмінің көп бөлігіне жауап беретін белсенді метаболитіне (Е-31 74) дейін тежейді.Пациенттерге артериялық қысымды үнемі бақылап отыру керек.Метадон: флуконазол қан сарысуындағы метадон концентрациясын арттыруы мүмкін.Метадонның дозасын түзету қажет болуы мүмкін.Қабынуға қарсы стероидты емес препараттар: флуконазолмен бір мезгілде қолданғанда флурбипрофеннің өзін ғана енгізумен салыстырғанда, флурбипрофеннің Cmax және AUC сәйкесінше 23 % және 81 % ұлғайды.Осы сияқты, флуконазолды рацемиялық ибупрофенмен (400 мг) бірге енгізгенде рацемиялық ибупрофеннің өзін ғана енгізумен салыстырғанда, фармакологиялық тұрғыдан белсенді [S - (+) - ибупрофен] изомерінің Cmax және AUC сәйкесінше 15 % және 82 % ұлғайды.Бұған арнайы зерттеулер жүргізілмесе де, флуконазол CYP2C9 арқылы метаболизденетін басқа ҚҚСП (мысалы, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак) жүйелі әсерін ұлғайтуы мүмкін.ҚҚСП-мен байланысты жағымсыз әсері мен уыттылығына жиі мониторинг жүргізу ұсынылады.ҚҚСП дозасын түзету қажет болуы мүмкін.Фенитоин: флуконазол фенитоиннің бауырдағы метаболизмін бәсеңдетеді.200 мг флуконазолды және 250 мг фенитоинді вена ішіне бір мезгілде қайталап енгізу фенитоиннің AUC24 75 %-ға және Cmin 128 %-ға жоғарылауын туғызды.Бір мезгілде қолданғанда фенитоиннің уыттылығын болдырмау үшін, фенитоин концентрациясының қан сарысуындағы деңгейлерін бақылау керек.Преднизон.Преднизон қабылдаған, бауыр трансплантациясы жасалған пациентте, флуконазолмен үш айлық емді тоқтатқаннан кейін бүйрекүсті безі қыртысының жедел жеткіліксіздігі дамыған жағдайы тіркелген.Флуконазолды қабылдауды тоқтату болжам бойыншаCYP3A4 белсенділігінің күшеюін туғызды, бұл преднизон метаболизмінің күшеюіне әкелді.Флуконазолмен және преднизолонды ұзақ уақыт қабылдаған пациенттерде флуконазолды тоқтатқаннан кейін бүйрекүсті безі қыртысының жеткіліксіздігін мұқият қадағалау керек.Вориконазол: (CYP2C9, CYP2C19 және CYP3A4 тежегіші): пероральді вориконазолды (1 күн ішінде әр 12 сағат сайын 400 мг, содан соң 2,5 күн бойы әр 12 сағат сайын 200 мг) және пероральді флуконазолды (1-күні 400 мг, содан соң 4 күн бойы әр 24 сағат сайын 200 мг) бір мезгілде қабылдау, еркек жынысты дені сау 8 субъектіде вориконазолдың Cmax және AUC мәндерінің, сәйкесінше, орта есеппен 57 % (90 % СА: 20 %, 107 %) және 79 % (90 % СА: 40 %, 128 %) жоғарылауына әкелді.Бұл әсерді жоятын вориконазол мен флуконазолдың төмендетілген дозасы және / немесе қабылдау жиілігі анықталмаған.Егер вориконазол флуконазолдан кейін ізінше пайдаланылса, вориконазолмен байланысты жағымсыз әсерлерге мониторинг жүргізу ұсынылады.Зидовудин: флуконазол зидовудиннің Cmax және AUC сәйкесінше 84 % және 74 % ұлғайтады.Пероральді қабылдаған кезде зидовудин клиренсінің 45% төмендеуі.Зидовудиннің жартылай шығарылу кезеңі флуконазолмен біріктіріп емдеуден кейін шамамен 128 %-ға ұзарды.Бұл біріктірілімді қабылдап жүрген пациенттер зидовудинмен байланысты жағымсыз реакциялардың дамуына қатысты қадағалауда болуға тиіс.Зидовудиннің дозасын азайту мүмкіндігін қарастыруға болады.Азитромицин: дені сау 18 субъект қатысқан ашық рандомизацияланған үш факторлы айқаспалы зерттеуде 1200 мг азитромициннің бір реттік пероральді дозасының флуконазолдың 800 мг бір реттік пероральді дозасының фармакокинетикасына әсеріне, сондай-ақ флуконазолдың азитромициннің фармакокинетикасына әсеріне баға берілді.Флуконазол мен азитромициннің арасында елеулі фармакокинетикалық өзара әрекеттесу байқалған жоқ.Оральді контрацептивтер: флуконазолдың бірнеше дозаларын қолдануменмен біріктірілген оральді контрацептивтерге екі фармакокинетикалық зерттеу жүргізілді.Зерттеуде 50 мг флуконазол гормон деңгейіне елеулі әсерін тигізген жоқ, ал күніне 200 мг дозаны қабылдаған кезде этинилэстрадиол мен левоноргестрелдің AUC сәйкесінше 40 % және 24 %-ға артты.Осылайша, флуконазолды осы дозаларда көп рет қолдану біріктірілген пероральді контрацептивтің тиімділігіне әсер етуі екіталай.Антикоагулянты: Одновременный прием флуконазола и производных кумарина (варфарина) удлиняет протромбиновое время.Необходимо внимательно следить за значением протромбинового времени у пациентов, принимающих производные кумарина.Терфенадин: Прием некоторых азолов связывают с тяжелой аритмией сердца вследствие удлинения интервала QT у пациентов, одновременно принимающих противогрибковые препараты азольного ряда и терфенадин.При приеме 200 мг флуконазола в день удлинение интервала QT не отмечалось.При приеме 400 мг или 800 мг флуконазола в день отмечалось существенное повышение уровня терфенадина в плазме крови.Астемизол: Одновременное лечение флуконазолом и астемизолом или другими лекарственными средствами, метоболизирующихся ферментами системы цитохром P450, может сопровождаться повышением уровня указанных препаратов в плазме крови пациента.Поэтому одновременный прием этих препаратов и флуконазола требует медицинского контроля.Гидрохлоротиазид: Не требуется изменения дозировки флуконазола у пациентов, одновременно принимающих диуретики.Препараты сульфонилмочевины: При одновременном приеме с производными сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид) следует периодически контролировать концентрацию глюкозы в крови и, если необходимо, производить коррекцию дозы гипогликемических препаратов, т.к.флуконазол удлиняет период полураспада.Бензодиазепины быстрого действия: Флуконазол повышает уровень перорального мизодалама, что влияет на психомоторную функцию.Это действие флуконазола в сочетании с мизодаламом более выражено при пероральном приеме мизодалама, чем при его внутривенном введении.Пациенты, одновременно принимающие флуконазол и бензодиазепины, нуждаются в медицинском наблюдении и, возможно, снижении дозировки бензодиазепинов.Фенитоин: При одновременном приеме флуконазола и фенитоина клинически существенно повышается уровень фенитоина в плазме крови.Повышенные концентрации фенитоина могут привести к дыхательной недостаточности Необходимо наблюдение пациента и корректировка дозировки фенитоина при необходимости.Рифампицин: Сокращает биологический период полувыведения флуконазола примерно на 20% и его уровень в плазме крови на 25%.При одновременном лечении флуконазолом и рифампицином необходимо увеличивать дозу флуконазола.Рифабутин: Одновременный прием флуконазола и рифабутина может привести к повышению уровня рифабутина в сыворотке.У некоторых пациентов, одновременно принимавших флуконазол и рифабутин, может возникнуть увеит, поэтому такие пациенты нуждаются в наблюдении.Цизаприд: Одновременный прием цизаприда и флуконазола противопоказан.Циклоспорин: Фармакокинетическое исследование пациентов после пересадки почки выявило, что прием флуконазола в дозировке 200 мг в день постепенно повышает содержание циклоспорина в организме.Однако, при многократной дозировке по 100 мг в день, флуконазол не влиял на уровень циклоспорина у пациентов после пересадки костного мозга.Рекомендуется наблюдать за уровнем циклоспорина у пациентов, принимающих флуконазол.Теофиллин: Флуконазол повышает уровень теофиллина в плазме крови.Пациенты, принимающие высокие дозы теофиллина или иным образом подвергающиеся повышенному риску теофиллиновой интоксикации, нуждаются в наблюдении врача во время приема флуконазола, и при признаках теофиллиновой интоксикации лечение следует откорректировать соответствующим образом.Зидовудин: Высокие дозы флуконазола (400 мг и более) существенно повышают уровень зидовудина в плазме крови, что вероятно связано с торможением превращения зидовудина в его основной метаболит.Пациенты, принимающие эти два препарата, нуждаются в наблюдении на случай возникновения побочных эффектов зидовудина.Такролимус: Флуконазол повышает уровень такролимуса в плазме крови с возможным клиническим проявлением его токсичности (нефротоксичность, гипергликемия, гиперкалиемия).В случае одновременного приема этих препаратов необходимо следить за уровнем такролимуса в плазме крови и при необходимости снизить его дозировку.Оральные контрацептивы: При одновременном приеме флуконазола в дозировке 50 мг и оральных контрацептивов, существенных изменений в уровне этинилэстрадиола и левоноргестрела в плазме крови не отмечалось, однако при приеме 200 мг флуконазола в день концентрация этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличивалась на 40% и 24%, соответственно.Многократный прием флуконазола в такой дозировке с малой вероятностью влияет на эффективность комбинированных оральных контрацептивов.Пероральный прием флуконазола вместе с пищей, циметидином, антацидами или после полного облучения организма в связи с пересадкой костного мозга не приводит к клинически существенному ухудшению всасываемости флуконазола.Ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермента A-редуктазы (ГМГ-КоA-редуктазы): увеличивается риск развития миопатии и острого некроза скелетных мышц (рабдомиолиз), когда флуконазол назначают одновременно с ингибиторами ГМГ-КоA-редуктазы, которые метаболизируются через CYP3A4, такие как аторвастатин и симвастатин, или через CYP2C9, такие как флувастатин.Если необходима сопутствующая терапия, больной должен наблюдаться на появление симптомов миопатии и рабдомиолиза, а также должен проводиться контроль уровня креатинкиназы.Прием ингибиторов ГМГ-КоA-редуктазы следует прекратить, если наблюдается значительное повышение уровня креатинкиназы, или если диагностирована или подозревается развитие миопатии / рабдомиолиза.Лозартан: Флуконазол ингибирует метаболизм лозартана к его активному метаболиту (Е-3174), который отвечает за большую часть антагонизма рецепторов ангиотензина II, который происходит во время лечения лозартаном.Больные должны постоянно контролировать артериальное давление.Метадон: Флуконазол может повысить концентрацию метадона в сыворотке крови.Может потребоваться коррекция дозы метадона.Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): Флуконазол может усилить системное действие НПВП, которые метаболизируются посредством CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак).Рекомендуется частый мониторинг на побочное действие и токсичность, связанную с НПВП.Может потребоваться коррекция дозы НПВП.Следует учитывать, что исследования взаимодействия флуконазола с другими препаратами, кроме вышеперечисленных, не проводились, но такие взаимодействия не исключены