ФУЦИС 0,002/МЛ 100МЛ РАСТВОР Д/ИНФ

Лекарственная форма

Инфузияға арналған ерітінді, 2 мг/мл



Раствор для инфузий, 2 мг/мл

Состав

Бір мл препараттың құрамында

белсенді зат - флуконазол, 2 мг,

қосымша заттар:

• натрий хлориді
• инъекцияға арналған су

• натрия хлорид
• вода для инъекций

Фармакокинетика

Сіңірілуі

Флуконазол ішке қабылдаған кезде жақсы сіңеді, қан плазмасындағы деңгейі (және жалпы биожетімділігі) вена ішіне енгізгендегі деңгейінен 90%-нан астамды құрайды. Қатарлас тамақ ішу оның сіңуіне ықпал етпейді. Қан плазмасындағы ең жоғары концентрациясына 0,5-1,5 сағат ішінде жетеді. Плазмасындағы концентрациясы қабылданған дозаға тікелей пропорционал. 90% деңгейіндегі тепе-тең деңгейге күніне 1 дозадан қабылдаған кезде 4-5 күндері жетеді. 1 күнде қосарлы доза қабылдау 90% тепе-тең жай-күйіне 2-ші күнінде жетеді.

Таралуы

Плазмасының ақуыздарымен байланысуы төмен (11-12%).

Организмнің барлық биологиялық сұйықтықтарына жақсы өтеді. Флуконазолдың сілекейдегі, қақырықтағы, буын және перитонеальді сұйықтықтағы, қынаптық секреттегі концентрациясы қан плазмасындағы осындайға ұқсас. Зеңдік менингитпен ауыратын науқастарда флуконазолдың ЖМС деңгейі плазмадағы деңгейінің 80%-н құрайды.

Эпидермистің мүйізгекті қабатында, дермада және тері бездерінде концентрацияларының қан плазмасындағыдан асып түсетін мәніне жетеді. Флуконазол мүйізгекті қабатта жинақталады. 50 мг тәулігіне 1 рет қабылдағаннан кейін флуконазолдың 12 сағаттан кейінгі концентрациясы 73 мкг/г құрады және емді тоқтатқаннан кейін 7 күн өткенде концентрация 5,8 мкг/г болды. 150 мг аптасына 1 рет қабылдағаннан кейін мүйізгекті қабаттағы флуконазолдың концентрациясы 23,4 мкг/г құрады және екінші дозаны қабылдағаннан кейін 7 күн өткенде 7,1 мкг/г құрады.

150 мг-ден аптасына бір рет 4 ай бойы қабылдағаннан кейін флуконазолдың тырнақтардағы концентрациясы сау тырнақтарда 4,05 мкг/г және зақымы бар тырнақтарда - 1,8 мкг/г құрады; емді аяқтағаннан кейін 6 ай өткен соң флуконазол тырнақ үлгілерінен анықталды.

Биотрансформациясы

Флуконазол аз дәрежеде ғана метаболизденеді. Радиоактивті дозасының тек 11% ғана өзгерген күйде несеппен шығарылады. Флуконазол СYР2С9, СYР3А4 изоферменттерінің іріктелген тежегіші, сондай-ақ CYP2C19 изоферментінің тежегіші болып табылады.

Элиминациясы

Флуконазолдың қан плазмасынан жартылай шығарылу кезеңі 30 сағатты құрайды. Көбінесе бүйрекпен шығарылады (80%-ы - өзгермеген күйде, 11% - метаболиттер түрінде). Флуконазолдың клиренсі креатинин клиренсіне (КК) пропорционал.

Айналымда метаболиттер болуының айғағы жоқ. Плазмасынан жартылай шығарылу кезеңі ұзақ болғандықтан қынаптық кандидоз кезінде бір реттік дозамен тәулігіне бір рет емдеу, сондай-ақ басқа көрсетілімдерде аптасына бір рет қолдануға мүмкіндік бар.

Бүйрек жеткіліксіздігіндегі фармакокинетикасы

Бүйректің ауыр жеткіліксіздігі бар науқастарда (ШСЖ <20 мл / мин) жартылай шығарылу кезеңі (Т½) 30-дан 98 сағатқа дейін ұзарады. Тиісінше доза төмендету талап етіледі. Флуконазол гемодиализ көмегімен шығарылады және аз дәрежеде перитонеальді диализ көмегімен шығарылады. Гемодиализдің үш сағат сеансынан кейін қаннан 50%-ға жуық флуконазол шығарылады.



Концентрация флуконазола в плазме крови пропорциональна дозе. Равновесная 90% концентрация достигается на 4–5 сутки лечения препаратом, при многоразовом применении один раз в день.

Введение в первый день ударной дозы, которая вдвое превышает обычную суточную дозу, разрешает достичь равновесной 90% концентрации уже на второй день. Фактический объем распределения препарата приближается к общему объему воды в организме.

Степень связывания флуконазола с белками крови не превышает 11–12 %.

Флуконазол достигает высокой проникающей способности во всех исследуемых жидкостных средах организма. Уровни препарата в слюне и мокроте такие же, как и концентрации его в плазме крови. У больных грибковым менингитом уровень флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80 % его концентрации в плазме крови.

Высокие концентрации флуконазола (выше сывороточных показателей) достигаются в роговом слое, слое эпидермис/дерма и в потовых железах. Флуконазол накапливается в роговом слое кожи. При применении препарата в дозе 50 мг один раз в сутки концентрация флуконазола в роговом слое спустя 12 дней составляла 73 мкг/г и через 7 дней после прекращения лечения концентрация составляла 5,8 мкг/г. При применении дозы 150 мг один раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляла 23,4 мкг/г и через 7 дней после второй дозы ? 7,1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтях после 4-х месяцев приема 150 мг один раз в неделю составляла 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в больных ногтях;

Флуконазол обнаруживался в пробах ногтей через 6 месяцев после окончания лечения.

Флуконазол, в основном, выводится почками, причем, приблизительно 80% введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не выявлены.



Фармакокинетические параметры флуконазола у детей

В таблице приведены фармакокинетические параметры флуконазола при внутривенном применении у детей.



Возраст ребенка



Доза препарата (мг/кг)

Период полувыведения (часы) Площадь под кривой концентрация/время

(АUС, мкг • ч/мл)

11 дней–11 месяцев Разово 3 мг/кг 23,0 110,1

5–15 лет Многократно 2 мг/кг 17,4* 67,4*

5–15 лет Многократно 4 мг/кг 15,2* 139,1*

5–15 лет Многократно 8 мг/кг 17,6* 196,7*

Примечание:

• * - данные
• полученные в последний день введения препарата

Побочные действия

Ағзалар жүйесінің класы Жиі Жиі емес Сирек

Қан жүйесі және лимфа жүйесі тарапынан Анемия Агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения

Иммундық жүйе тарапынан Анафилаксия

Метаболизмдік және алиментарлық бұзылулар Тәбеттің нашарлауы Гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия

Психикалық бұзылулар Ұйқысыздық, ұйқышылдық

Жүйке жүйесі тарапынан Бас ауыру Құрысулар, парестезиялар, бас айналу, дәмнің бұзылуы Тремор

Есту және тепе-теңдік мүшелері тарапынан Вертиго

Жүрек тарапынан Пируэт типті пароксизмальді қарыншалық тахикардия, QT аралығының ұзаруы

АІЖ тарапынан Құрсақ қуысының ауыруы, құсу, диарея, жүректің айнуы Іш қату, диспепсия, метеоризм, ауыздың құрғауы

Гепатобилиарлы бұзылулар АлАТ, АсАТ, СФ деңгейлерінің жоғарылауы. Холестаз, сарғаю, билирубин деңгейінің жоғарылауы. Бауыр жеткіліксіздігі, гепатоцеллюлярлы некроз, гепатит, гепатоцеллюлярлы зақымданулар

Тері және тері асты тіндері тарапынан Бөртпе Дәрі-дәрмектік дерматит*, есекжем,қышыну, қатты терлеу Уытты эпидермалық некролиз, Стивенс-Джонсон синдромы, жедел жайылған экзантематозды пустулез, эксфолиативті дерматит, ангионевроздық ісіну, беттің ісінуі, алопеция

Тірек-қимыл аппараты және дәнекер тіндер тарапынан Миалгия

Жалпы бұзылулар және енгізген жердегі реакциялар Қатты қажу, дімкәстік, астения, қызба



- головная боль, головокружение

- бессонница, сонливость

- судороги

- сухость во рту, изменение вкусовых ощущений, парестезии

- боли в животе, диспепсия, метеоризм, тошнота, рвота, диарея

- тремор

- повышение потоотделение

- токсические поражения печени, включая единичные летальные случаи, повышение уровней щелочной фосфатазы, билирубина, аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), печеночная недостаточность, гепатит, гепатоцеллюлярный некроз, желтуха, холестаз

- анемия, эозинофилия, агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения

- анафилактический шок, анафилаксия, ангионевротический отек, отек лица

- гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия

- удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт», трепетание желудочков

- алопеция, эксфолиативные кожные реакции, включая синдром Стивенса - Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, зуд кожи, крапивница, дерматит, острый генерализованный экзантематозный пустулез

- миалгия

- усталость, недомогание, слабость, повышение температуры тела

Особенности продажи

Отпускается без рецепта

Особые условия

Үйлесімділігі

Вена ішіне енгізуге арналған ФУЦИС® келесі ерітінділермен үйлеседі:

• а) Рингер ерітіндісі
  
  б) Хартман ерітіндісі
  
  в) декстрозадағы калий хлоридінің ерітіндісі
  
  г) натрий бикарбонатының 4
• 2% ерітіндісі
  
  д) аминофуцин
  
  е) натрий хлоридінің 0
• 9% ерітіндісі

• а) раствор Рингера
  
  б) раствор Хартмана
  
  в) раствор калия хлорида в декстрозе
  
  г) 4
• 2 % раствор натрия бикарбоната
  
  д) аминофуцин
  
  е) 0
• 9 % раствор натрия хлорида

Показания

ФУЦИС® келесі зеңді инфекцияларда қолданылады:

• ФУЦИС® ересектерде мына ауруларды емдеу үшін қолданылады:
  
  - криптококтік менингит
  
  - кокцидиоидоз
• инвазиялық кандидоздар
  
  - шырышты қабықтардың кандидозы, ауыз-жұтқыншақ кандидозын және өңеш кандидозын қоса, кандидурия, тері мен шырышты қабықтардың созылмалы кандидозы
  
  - жергілікті стоматологиялық гигиеналық заттар тиімсіз болған кездегі созылмалы атрофиялық кандидоз (тіс протездерін пайдаланудан туындаған кандидоз)

• - даму қаупі жоғары пациенттерде қайталанатын криптококтік менингитте
• - АИТВ бар, даму қаупі жоғары пациенттерде қайталанатын ауыз-жұтқыншақ немесе өңеш кандидозында
• - ұзаққа созылған нейтропениясы бар пациенттерде (мысалы, химиялық ем қабылдап жүрген, немесе гемопоэздік дің жасушалары трансплантацияланған науқастарда) кандидоздық инфекцияларға профилактика жүргізу үшін
  
  ФУЦИС® мерзімі жетіп туған нәрестелерде, сәби жастағы балаларда, 0-ден 17 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерде мына ауруларды емдеу үшін қолданылады:
  
  - шырышты қабықтардың кандидозын (ауыз-жұтқыншақ кандидозын, өңеш кандидозын) емдеу үшін,
  
  - инвазиялық кандидоз,
  
  - иммунитеті төмендеген пациенттердегі криптококтік менингитте және кандидоздық инфекцияларда профилактика үшін

• ФУЦИС® показан для лечения таких заболеваний у взрослых, как:
  
  - криптококковый менингит
  
  - кокцидиоидоз
• инвазивные кандидозы
  
  - кандидоз слизистых оболочек, включая кандидоз ротоглотки и кандидоз пищевода, кандидурия, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек
  
  - хронический атрофический кандидоз (кандидоз, вызванный использованием зубных протезов) при неэффективности местных стоматологических гигиенических средств

• -рецидив криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития
  
  -рецидив кандидоза ротоглотки или пищевода у пациентов с ВИЧ с высоким риском его развития
  
  -профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (например
• пациентов со злокачественными заболеваниями крови
• которые получают химиотерапию
• или больных
• у которых применена трансплантация гемопоэтических стволовых клеток).ФУЦИС® показан для лечения таких заболеваний у доношенных новорожденных
• детей ясельного возраста
• детей и подростков возрастом от 0 до 17 лет
• как:
  
  -для лечения кандидоза слизистых оболочек (кандидоз ротоглотки
• кандидоз пищевода)
  
  -инвазивного кандидоза
  
  -криптококкового менингита и профилактики кандидозных инфекций у пациентов со сниженным иммунитетом

Противопоказания

- флуконазолға, құрылымы флуконазолға ұқсас азолдық заттарға немесе қосымша заттарының кез келгеніне аса жоғары сезімталдық

- флуконазолды тәулігіне 400 мг және одан көбірек дозада көп рет қолдану кезінде терфенадинді бір мезгілде қабылдау

- цизапридпен, астемизолмен, эритромицинмен, пимозидпен, хинидинмен және амиодаронмен бір мезгілде қабылдау, өйткені олар QT аралығын ұзартады және P450 (CYP) 3A4 цитохромы арқылы метаболизденеді

- жүктілік және лактация кезеңі

Сақтықпен

Флуконазолды қолдану аясында бауыр функциясы көрсеткіштерінің бұзылуы; флуконазолды қолдану аясында беткейлік зеңдік инфекциялар және инвазиялық/жүйелі зеңдік инфекциялары бар науқастарда бөртпелердің пайда болуы; терфенадинді және флуконазолды тәулігіне 400 мг-ден аз дозада бір мезгілде қолдану; көптеген қауіп факторлары бар науқастарда әлеуетті аритмия алды жағдайлар (жүректің органикалық аурулары, электролиттік теңгерімнің бұзылулары және осыған ұқсас бұзылулардың дамуына ықпал ететін қатар жүргізілетін ем).



- гиперчувствительность к флуконазолу, азольным веществам со сходной флуконазолу структурой или к любому из вспомогательных веществ

- одновременный прием терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг/сутки и более

- одновременный прием с цизапридом, астемизолом, эритромицином, пимозидом, хинидином и амиодароном, т.к. они увеличивают интервал QT и метаболизируются через цитохром P450 (CYP) 3A4

- беременность и период лактации

С осторожностью

Нарушение показателей функции печени на фоне применения флуконазола, появление сыпи на фоне применения флуконазола у больных с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями, одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут, потенциально проаритмические состояния у больных с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).

Лекарственное взаимодействие

Төменде көрсетілген дәрілік заттармен біріктіріп қолдануға болмайды:

• Цизаприд: Флуконазол мен цизапридті бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерде жүрек тарапынан жағымсыз реакциялардың
• соның ішінде пируэт типті пароксизмальді қарыншалық тахикардияның дамығаны жөнінде мәлімделді

• зеңге қарсы азолды дәрілік заттарды терфенадинмен бір мезгілде қолданып жүрген пациенттерде QT аралығының ұзаруынан туындаған жүректің ауыр аритмияларының даму жағдайлары бар болғандықтан, осы препараттардың өзара әрекеттесулеріне зерттеулер жүргізілді.Бір зерттеу барысында тәулігіне 200 мг доза флуконазолды қолданғанда QT аралығының ұзаруы байқалған жоқ.Флуконазолды тәулігіне 400 және 800 мг дозаларда қолдануға қатысты басқа зерттеу деректері флуконазолды тәулігіне ≥400 мг дозада қабылдау осы препараттарды бір мезгілде қолданғанда қан плазмасында терфенадин деңгейін едәуір жоғарылататынын көрсетті.Тәулігіне ≥400 мг доза флуконазолды терфенадинмен біріктіріп қолдануға болмайды.Тәулігіне <
• 400 мг доза флуконазолды терфенадинмен бір мезгілде қолданғанда пациенттің жағдайына мұқият мониторинг жүргізген жөн

• флуконазол мен астемизолды біріктіріп қолдану астемизолдың клиренсін төмендетуі мүмкін.Осыдан туындаған қан плазмасындағы астемизол концентрациясының жоғарылауы QT аралығының ұзаруына және сирек жағдайларда пируэт типті пароксизмальді қарыншалық тахикардияға әкеп соғуы мүмкін.Флуконазол мен астемизолды бір мезгілде қолдануға болмайды

• тиісті in vitro және in vivo зерттеулері жүргізілмесе де
• флуконазол мен пимозидті біріктіріп қолдану пимозид метаболизмінің бәсеңдеуіне әкелуі мүмкін.Қан плазмасында пимозид концентрациясының жоғарылауы QT аралығын ұзартуы және сирек жағдайларда пируэт типті пароксизмальді қарыншалық тахикардияның дамуына әкеп соғуы мүмкін.Флуконазол мен пимозидті бір мезгілде қолдануға болмайды

• тиісті in vitro және in vivo зерттеулері жүргізілмесе де
• флуконазол мен хинидинді біріктіріп қолдану хинидиннің метаболизмінің бәсеңдеуіне әкеп соғуы мүмкін.Қан плазмасында хинидин концентрациясының жоғарылауы QT аралығын ұзартуы және сирек жағдайларда пируэт типті пароксизмальді қарыншалық тахикардияның дамуына әкеп соғуы мүмкін.Флуконазол мен хинидинді бір мезгілде қолдануға болмайды.Эритромицин: флуконазол мен эритромицинді бір мезгілде қолдану кардиоуыттылықтың (QT аралығының ұзаруы
• пируэт типті пароксизмальді қарыншалық тахикардия) даму қаупінің жоғарылауына әлеуетті түрде әкеп соғады және
• соның салдары ретінде
• жүректен кенет өліп кетуге әкелуі мүмкін.Флуконазол мен эритромицинді бір мезгілде қолдануға болмайды.Флуконазолды және төменде көрсетілген дәрілік заттарды бір мезгілде қолдану ұсынылмайды
  
  Галофантрин: флуконазол CYP3A4 бәсеңдеуі есебінен қан плазмасында галофантрин концентрациясының жоғарылауын туындатуы мүмкін.Флуконазол мен галофантринді бір мезгілде қолдану кардиоуыттылықтың (QT аралығының ұзаруы
• пируэт типті пароксизмальді қарыншалық тахикардия) даму қаупінің жоғарылауына әлеуетті түрде әкеп соғады және соның салдары ретінде
• жүректен кенет өліп кетуге әкелуі мүмкін.Осы дәрілік заттарды біріктіріп қолдануға жол бермеген жөн

• Флуконазолды амиодаронмен бір мезгілде қолдану QT аралығының ұзаруымен қатар жүруі мүмкін.Екі препаратты, әсіресе жоғары дозалардағы (800 мг) флуконазолмен біріктірген кезде сақтық танытқан жөн.Флуконазолды және төменде көрсетілген дәрілік заттарды біріктіріп қолдану сақтықты және дозаларды түзетуді қажет етеді
  
  Басқа дәрілік заттардың флуконазолға ықпалы
  
  Рифампицин: Флуконазол мен рифампицинді бір мезгілде қолдану флуконазолдың AUC мәнінің 25%-ға азаюына және жартылай шығарылу кезеңінің 20%-ға қысқаруына әкелді.Сондықтан рифампицин қабылдап жүрген пациенттер үшін флуконазолдың дозасын жоғарылатудың мақсатқа лайықтылығын қарастырған жөн.Өзара әрекеттесулеріне жүргізілген зерттеулер флуконазолды тамақпен, циметидинмен, антацидтермен бір мезгілде қабылдау немесе сүйек кемігін ауыстырып салу үшін әрі қарай бүкіл денені сәулелендіру флуконазолдың сіңуіне, оны пероральді қолданғанда, клиникалық тұрғыдан маңызды ықпалының жоқтығын көрсетті.Гидрохлоротиазид: Фармакокинетикалық өзара әрекеттесулерге жүргізілген зерттеулер флуконазол қабылдап жүрген дені сау еріктілерде гидрохлортиазидтің көп реттік дозаларын бір мезгілде қолдану соңғысының қан плазмасындағы концентрациясының 40%-ға жоғарылауына әкелгенін анықтады.Мұндай әрекеттесудің әсері диуретиктерді бір мезгілде қабылдап жүрген субъектілерде флуконазолдың дозалану режимін өзгертудің қажеттілігіне себеп болмауы тиіс.Флуконазолдың басқа дәрілік заттарға ықпалы
  
  Флуконазол P450 (CYP) цитохромының 2C9 изоферментінің күшті тежегіші және CYP3A4 изоферментінің орташа тежегіші болып табылады.Сондай-ақ флуконазол CYP2C19 изоферментінің де тежегіші болып табылады.Төменде сипатталған белгіленген/құжатты түрде дәлелденген өзара әрекеттесулерден басқа, флуконазолмен бір мезгілде қолданғанда CYP2C9 және CYP3A4 арқылы метаболизденетін басқа да қосылыстардың қан плазмасындағы концентрацияларының жоғарылау қаупі бар.Сондықтан препараттардың мұндай біріктірілімдерін сақтықпен қолданған жөн
• мұндайда пациенттердің жағдайларын мұқи ят қадағалау қажет.Флуконазолдың ферменттерді бәсеңдететін әсері, жартылай шығарылу кезеңінің ұзақтығына байланысты, флуконазолды қолдануды тоқтатқаннан кейін 4-5 тәулік бойы сақталады

• 400 мг доза флуконазолды және 20 мкг/кг доза альфентанилді вена ішіне бір мезгілде қолданғанда
• CYP3A4 тежелуінен болуы мүмкін
• дені сау еріктілерде AUC10 мәнінің екі есе артқаны байқалды.Альфентанил дозасын түзету қажет болуы мүмкін.Амитриптилин
• нортриптилин: Флуконазол амитриптилиннің және нортриптилиннің әсерін күшейтеді.Біріктірілген емнің бас кезінде және емдеуден кейін 1 аптадан соң 5-нортриптилиннің және/немесе S-амитриптилиннің концентрацияларын анықтау ұсынылады.Қажет болған кезде амитриптилин/нортриптилин дозасын түзеткен жөн.Амфотерицин В: Иммунитеті қалыпты және төмен
• инфекция жұқтырған тышқандарға флуконазол мен амфотерицин В бір мезгілде қолдану мынадай нәтижеге әкелді: C.аlbicans жүйелі инфекциясында зеңге қарсы аздаған аддитивті әсері білінді
• бассүйекішілік Cryptococcus neoformans инфекцияларында өзара әрекеттесулер болған жоқ және Aspergillus fumigatus жүйелі инфекцияларында екі препараттың антагонизмі.Осы зерттеулер барысында алынған нәтижелердің клиникалық маңызы белгісіз.Антикоагулянттар: Постмаркетингтік қолдану тәжірибесі зеңге қарсы басқа азолды дәрілерді қолданғанда да
• флуконазол мен варфаринді бір мезгілде қабылдағанда да протромбин уақытының артуымен біріккен қан кетулердің (гематомалар
• мұрыннан қан кету
• асқазан-ішектік қан кетулер
• гематурия және мелена) дамығаны жөнінде мәлімделгенін көрсетті.Флуконазол мен варфаринді бір мезгілде қолданғанда
• CYP2С9 арқылы варфарин метаболизмінің бәсеңдеуі салдарынан
• протромбин уақытының екі есе артуы байқалды.Кумаринді қатардың антикоагулянттары немесе индандионды антикоагулянттарды флуконазолмен бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерде протромбин уақытын мұқият бақылаған жөн.Антикоагулянттың дозасын түзету қажет етілуі мүмкін.Бензодиазепиндер (қысқа әсерлі)
• мысалы мидазолам
• триазолам: Мидазоламды пероральді қолданудан кейін флуконазолды тағайындау мидазолам концентрациясының едәуір жоғарылауына және психомоторлы әсерлердің күшеюіне әкелді.200 мг доза флуконазолды және ішуге арналған 7
• 5 мг доза мидазоламды бір мезгілде қолдану AUC мәнінің және жартылай шығарылу кезеңінің
• сәйкесінше
• 3
• 7 және 2
• 2 есе артуына әкелді.Тәулігіне 200 мг доза флуконазолды және ішуге арналған 0
• 25 мг триазоламды қолдану триазоламның AUC мәнінің және жартылай шығарылу кезеңінің
• сәйкесінше
• 4
• 4 және 2
• 3 есе артуына әкелді.Флуконазол мен триазоламды бір мезгілде қолданғанда триазолам әсерінің көтермеленуі және ұзаққа созылуы байқалды.Егер пациент флуконазолмен емделу курсынан өтіп жүрсе
• бензодиазепиндермен емдеуді бір мезгілде тағайындау қажет
• соңғысының дозасын төмендету және пациенттің жағдайын мұқият қадағалаған жөн.Карбамазепин: Флуконазол карбамазепиннің метаболизмін бәсеңдетеді және қан сарысуында карбамазепин деңгейін 30%-ға арттырады.Карбамазепин тарапынан уыттылық біліністерінің даму қаупі бар.Карбамазепиннің дозасын
• оның концентрациясының деңгейіне және препараттың әсеріне байланысты
• түзету қажет болуы мүмкін.Кальций өзекшелерінің блокаторлары: Кальцийдің кейбір антагонистері (нифедипин
• исрадипин
• амлодипин
• верапамил және фелодипин) CYP3A4 ферментімен метаболизденеді.Флуконазол әлеуетті түрде кальций өзекшелері блокаторларының жүйелі экспозициясын арттыруы мүмкін.Жағымсыз рекциялардың дамуын мұқият қадағалау ұсынылады.Целекоксиб: Флуконазолды (тәулігіне 200 мг) және целекоксибті (200 мг) бір мезгілде қолданғанда целекоксибтің Cmax және AUC мәндері
• сәйкесінше
• 68%-ға және 134%-ға артты.Целекоксиб пен флуконазолды бір мезгілде қолданғанда целекоксибтің дозасын екі есе төмендету қажет болуы мүмкін.Циклофосфамид: Циклофосфамид пен флуконазолды бір мезгілде қолдану қан плазмасында билирубин мен және креатинин деңгейлерінің жоғарылауына әкеледі.Қан плазмасындағы билирубин мен креатинин концентрацияларының жоғарылау қаупін ескеріп
• бұл препараттарды бір мезгілде қолдануға болады.Фентанил: Фентанил мен флуконазолдың ықтимал өзара әрекеттесуіне байланысты
• фентанилмен уыттану салдарынан
• өліммен аяқталған бір жағдай мәлімделді.Бұған қоса
• дені сау еріктілердің қатысуымен жүргізілген зерттеулерде флуконазол фентанилдің элиминациясын едәуір баяулатқанын көрсетті.Фентанил концентрациясының жоғарылауы тыныстың тарылуына әкеп соғуы мүмкін.Тыныс алу жеткіліксіздігінің әлеуетті даму қаупі бар болғандықтан
• пациенттің жағдайын мұқият қадағалаған жөн.Фентанил дозасын түзету қажет болуы мүмкін.ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштері: Флуконазолды және CYP3A4 арқылы метаболизденетін ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштерін (аторвастатин және симвастатин)
• немесе CYP2C9 арқылы метаболизденетін ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштерін (флувастатин) бір мезгілде қолдану миопатияның және рабдомиолиздің даму қаупін арттырады.Осы препараттарды бір мезгілде қолдану қажет болғанда миопатия және рабдомиолиз симптомдарының пайда болуына қатысты пациентті мұқият қадағалаған және креатинкиназа деңгейіне мониторинг жүргізген жөн.Креатинкиаза деңгейі жоғарылаған жағдайда
• сондай-ақ миопатия/рабдомиолиз диагностикаланғанда немесе оған күдіктенгенде ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштерін қолдануды тоқтату керек

• флуконазол сияқты CYP3A4 орташа тежегіштері плазмадағы ибрутиниб концентрациясын арттырады және уыттылық қаупін жоғарылатуы мүмкін.Егер препараттарды біріктіріп қолданбауға болмайтын болса, тежегішті қолдану кезеңінде ибрутинибтің дозасын тәулігіне бір рет 280 мг (2 капсулаға) дейін азайту және мұқият клиникалық мониторингті қамтамасыз ету керек.Ивакафтор: ивакафтормен, муковисцидозда трансжарғақша өткізгіштігінің реттегішімен бір мезгілде қолданғанда ивафактордың концентрациясы 3 есе және гидроксиметил-ивакафтордың концентрациясы (М1) 1,9 есе артты.Флуконазол және эритромицин сияқты CYP3A ферментінің орта тежегіштерін бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерде ивакафтордың дозасын тәулігіне 150 мг-ге дейін төмендету ұсынылады.Олапариб: флуконазол сияқты CYP3A4 орташа тежегіштері қан плазмасындағы олапариб концентрациясын арттырады
• бір мезгілде қолдану ұсынылмайды.Егер аталған препараттарды біріктірмеуге болмайтын болса, олапарибтің дозасын тәулігіне екі рет 200 мг дейін шектеу керек.Иммуносупрессорлар (мысалы, циклоспорин, эверолимус, сиролимус және такролимус): Циклоспорин: Флуконазол циклоспориннің концентрациясын және AUC мәнін едәуір арттырады.Тәулігіне 200 мг доза флуконазолды және тәулігіне 2,7 мг/кг доза циклоспоринді бір мезгілде қолданғанда циклоспориннің AUC мәнінің 1,8 есе артқаны тіркелді.Бұл препараттарды циклоспориннің дозасын концентрациясына байланысты төмендеткен жағдайда бір мезгілде қолдануға болады.Эверолимус: in vitro және in vivo зерттеулер жүргізілмесе де, флуконазол CYP3А4 бәсеңдету арқылы қан плазмасында эверолимустың концентрациясын арттыруы мүмкін.Сиролимус: Флуконазол қан плазмасында сиролимустың концентрациясын CYP3A4 ферментімен және P-гликопротеинмен сиролимустың метаболизмін бәсеңдету жолымен арттыруы мүмкін.Бұл препараттарды сиролимустың дозасын концентрациясына және препараттың әсеріне байланысты түзеткен жағдайда бір мезгілде қолдануға болады.Такролимус: Флуконазол, оны ішекте CYP3A4 ферментімен такролимустың метаболизмін бәсеңдету жолымен пероральді қолданғанда, қан плазмасында такролимустың концентрациясын 5 есе арттыруы мүмкін.Такролимусты в/і қолданғанда фармакокинетикасында елеулі өзгерістер байқалған жоқ.Такролимустың жоғары деңгейі нефроуыттылықпен астасады.Пероральді қолдануға арналған такролимустың дозасын такролимустың концентрациясына байланысты төмендеткен жөн.Лозартан: Флуконазол лозартанның метаболизмін оның белсенді метаболитіне дейін (E3174) бәсеңдетеді, ол негізінен лозартанды қолданған кезде ангиотензин II рецепторларына антагонизмімен жүзеге асады.Пациенттерде АҚ ұдайы мониторингілеуді жүзеге асыру ұсынылады.Метадон: Флуконазол қан плазмасында метадонның концентрациясын арттыруы мүмкін.Метадонның дозасын түзету қажет болуы мүмкін.Қабынуға қарсы стероидты емес препараттар: Флуконазолмен бір мезгілде қолданғанда, флурбипрофенді ғана қолданған кездегі ұқсас көрсеткіштермен салыстырғанда, флурбипрофеннің Cmax және AUC мәндері, сәйкесінше, 23 және 81%-ға жоғарылады.Флуконазолды рацемиялық ибупрофенмен (400 мг) бір мезгілде қолданғанда, тек рацемиялық ибупрофенді қолданған кездегі ұқсас көрсеткіштермен салыстырғанда ибупрофеннің фармакологиялық белсенді S-(+) изомерінің Cmax және AUC мәндері, сәйкесінше, 15 және 82%-ға жоғарылады.Арнайы зерттеулер жүргізілмесе де, флуконазол CYP2C9 арқылы метаболизденетін басқа да ҚҚСП-тің (мысалы, напроксеннің, лорноксикамның, мелоксикамның, диклофенактің) жүйелік экспозициясын арттыруға әлеуетті түрде қабілетті.ҚҚСП-пен байланысты жағымсыз реакцияларға және уытты біліністерге жиі мониторинг жасауды жүзеге асыру ұсынылады.ҚҚСП дозасын түзету керек болуы мүмкін.Фенитоин: Флуконазол бауырда фенитоинның метаболизмін бәсеңдетеді.200 мг флуконазолды және 250 мг фенитоинды в/і көп рет бір мезгілде қолдану фенитоинның AUC24 75%-ға және Сmin 128%-ға артуына әкелді.Осы дәрілік заттарды бір мезгілде қолданғанда фенитоинның уытты әсерінің дамуының бар-жоқтығын анықтау үшін қан плазмасында фенитоинның концентрациясына мониторинг жүргізген жөн.Преднизон: Бауыр трансплантациясынан кейін пациентте преднизонды қолдану аясында флуконазолмен 3 айлық емдеу курсын тоқтатқаннан кейін бүйрекүсті безі қыртысының жедел жеткіліксіздігінің даму жағдайлары жөнінде мәлімделді.Флуконазолды қолдануды тоқтату CYP3A4 белсенділігінің жоғарылауына әкелуі мүмкін, бұл преднизонның метаболизмін жылдамдатты.Флуконазол мен преднизонды ұзақ уақыт бойы біріктіріп қолданған пациенттерді, флуконазолды тоқтатқаннан кейін бүйрекүсті безі қыртысы жеткіліксіздігінің дамуына жол бермеу мақсатында, мұқият қадағалаған жөн.Рифабутин: Флуконазол қан плазмасында рифабутиннің концентрациясын арттырады, ол рифабутиннің AUС мәнінің 80%-ға артуына әкеледі.Флуконазол мен рифабутинді бір мезгілде қолданғанда увеиттің даму жағдайлары жөнінде мәлімделді.Дәрілік заттардың осындай біріктірілімін қолданған кезде рифабутиннің уытты әсерінің симптомдарын ескерген жөн

• Флуконазол бауырда саквинавирдің метаболизмін CYP3A4 ферментімен бәсеңдету және P-гликопротеинді тежеу жолымен саквинавирдің AUC және Cmax мәндерін, сәйкесінше, шамамен 50%-ға және 55%-ға арттырады.Саквинавирмен/ритонавирмен өзара әрекеттесулері зерттелген жоқ, сондықтан олар айқынырақ болуы мүмкін.Сульфонилмочевина туындылары: Дені сау еріктілерге бір мезгілде қолданған кезде флуконазол сульфонилмочевинаның ішуге арналған туындыларының (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид және толбутамид) сарысудан жартылай шығарылу кезеңін ұзартады.Флуконазолмен бір мезгілде қолданғанда қандағы глюкозаға жиі бақылау жүргізу және сульфонилмочевина туындыларының дозасын тиісінше төмендету ұсынылады.Теофиллин: Препараттардың өзара әрекеттесуіне жүргізілген плацебо-бақыланатын зерттеулерде 14 күн бойы 200 мг флуконазолды қолдану қан плазмасындағы теофиллиннің орташа клиренсінің 18%-ға төмендеуіне әкелді.Теофиллинді жоғары дозаларда қолданып жүрген немесе басқа себептерге байланысты теофиллиннің уытты көріністерінің даму қаупі жоғарылаған пациенттерді, флуконазолды қолданған кезде теофиллиннің уытты әсерлерінің белгілерін анықтау тұрғысынан, мұқият қадағалаған жөн.Уыттылық белгілері пайда болған кезде емдеуді өзгерту керек.Толваптан: CYP3A4 субстраты толваптанды CYP3A4 орташа тежегіші флуконазолмен, бір мезгілде қолданғанда, жағымсыз реакциялардың айтарлықтай жоғарылауы, әсіресе елеулі диурез, сусыздану және бүйректің жедел жеткіліксіздігі қаупімен, толваптанның экспозициясы едәуір (AUC 200 %
• Cmax 80 %) жоғарылайды.Бір мезгілде қолданған жағдайда толваптанның дозасын, толваптанды қолдану жөніндегі нұсқаулықта көрсетілгендей азайту керек, және пациентті толваптанмен байланысты кез келген жағымсыз реакцияларға қатысты жиі қадағалау керек.Тофацитиниб: CYP3A4 орташа тежелуіне және CYP2C19 күшті тежелуіне алып келетін дәрілік препараттармен (мысалы, флуконазол) бір мезгілде тағайындағанда, тофацитинибтің экспозициясы жоғарылайды.Сол себепті, аталған препараттармен бірге тағайындағанда тофацитинибтің дозасын күніне бір рет 5 мг дейін азайту ұсынылады.Қабіршөп алкалоиды: тиісінше зерттеулер жүргізілмегендігіне қарамастан, флуконазол қабіршөп алкалоидының (мысалы, винкристин және винбластин) плазмалық деңгейлерін арттыруы және, CYP3A4-ке тежегіштік әсеріне байланысты, нейроуыттылыққа алып келуі мүмкіндігі белгілі.А дәрумені: Клиникалық тәжірибеде трансретиной қышқылын (A дәруменінің қышқылдық түрі) және флуконазолды бір мезгілде қабылдаған пациентте мидың жалған ісігі түріндегі ОЖЖ тарапынан жағымсыз реакциялардың пайда болғаны хабарланды, ол флуконазолды тоқтатқаннан кейін жойылған.Бұл дәрілік заттарды бір мезгілде қолдануға болады, бірақ ОЖЖ тарапынан жағымсыз реакциялардың даму қаупін есте ұстау керек.Вориконазол (CYP2C9, CYP2C19 және CYP3A4 изоферменттерінің тежегіші): вориконазолды (алғашқы күні әрбір 12 сағат сайын 400 мг-ден, содан кейін 2,5 күн бойы әрбір 12 сағат сайын 200 мг) және флуконазолды алғашқы күні (400 мг, содан кейін 200 мг-ден 4 күн бойы әрбір 24 сағат сайын) ішке бір мезгілде қолдану дені сау 8 ерікті еркекте вориконазолдың концентрациясының және AUC мәнінің, сәйкесінше, 57%-ға (90% C1: 20%, 107%) және 79%-ға (90% C1: 40%, 128%) артуына әкелді.Бұл әсер дозаны және/немесе препараттардың кез келгенін қабылдау санын азайтқан кезде сақталатынын көрсетті.Вориконазолды флуконазолдан кейін бірден қабылдағанда вориконазолмен астасқан жағымсыз реакцияларға мониторинг жүргізу ұсынылған.Зидовудин: Флуконазол зидовудиннің Сmax және AUC мәндерін, сәйкесінше, 84 және 74%-ға арттырады, бұл ішу арқылы қолданған кезде зидовудин клиренсінің шамамен 45%-ға төмендеуінен болады.Флуконазолмен біріктіріп қолданғаннан кейін зидовудиннің жартылай шығарылу кезеңі де шамамен 128%-ға ұзарды.Дәрілік заттардың осындай біріктірілімін қолданып жүрген пациенттерді, зидовудинді қолданумен байланысты жағымсыз реакциялардың дамуына қатысты, бақылауға алған жөн.Зидовудиннің дозасын төмендетудің мақсатқа лайықтылығын қарастыруға болады.Азитромицин: дені сау 18 ерікті қатысқан ашық рандомизацияланған үш жақты айқаспалы зерттеу барысында азитромициннің және флуконазолдың, сәйкесінше, 1200 және 800 мг дозаларын бір мезгілде бір рет пероральді қолданғанда, олардың бір-бірінің фармакокинетикасына ықпалына баға берілді.Ешқандай маңызды фармакокинетикалық өзара әрекеттесулер байқалған жоқ.Оральді контрацептивтер: біріктірілген оральді контрацептивтерді және флуконазолдың көп реттік дозасын бірге қолдануға кинетикалық екі зерттеу жүргізілді.Флуконазолдың 50 мг дозасында гормондардың деңгейіне елеулі әсерлері байқалмады, бірақ тәулігіне 200 мг дозада этинил эстрадиолдың және левоноргестрелдің AUC мәндері, сәйкесінше, 40%-ға және 24%-ға артты.Сонымен, флуконазолды осындай дозаларда көп реттік қолдану біріктірілген оральді контрацептивтердің тиімділігіне ықпалын тигізуі екіталай.Противопоказано сочетанное применение нижеуказанных лекарственных средств:
  
  Цизаприд: Сообщалось о развитии побочных реакций со стороны сердца, в том числе о пароксизмальной желудочковой тахикардии типа пируэт у пациентов, одновременно принимающих флуконазол и цизаприд.Результаты контролируемого исследования продемонстрировали, что одновременное применение 200 мг флуконазола 1 раз в сутки и 20 мг цизаприда 4 раза в сутки приводило к значительному повышению уровня цизаприда в плазме крови и удлинению интервала QT.Одновременное применение флуконазола и цизаприда противопоказано.Терфенадин: Из-за наличия случаев развития тяжелых сердечных аритмий, вызванных удлинением интервала QT у пациентов, которые применяют азольные противогрибковые лекарственные средства одновременно с терфенадином, проведены исследования взаимодействия этих препаратов.В ходе одного исследования применения флуконазола в дозе 200 мг/сут не выявлено удлинения интервала QT.Данные другого исследования применения флуконазола в дозах 400 и 800 мг/сут продемонстрировали, что прием флуконазола в дозе ≥400 мг/сут значительно повышает уровень терфенадина в плазме крови при одновременном применении этих препаратов.Сочетанное применение флуконазола в дозе ≥400 мг/сут с терфенадином противопоказано.При применении флуконазола в дозе <
• 400 мг/сут одновременно с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента.Астемизол: Сочетанное применение флуконазола и астемизола может снизить клиренс астемизола.Вызванное этим повышение концентрации астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях - к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа пируэт.Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано.Пимозид: Сочетанное применение флуконазола и пимозида может приводить к угнетению метаболизма пимозида, хотя соответствующих исследований in vitro и in vivo не проводили.Повышение концентрации пимозида в плазме крови может вызывать удлинение интервала QT и в редких случаях приводить к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии типа пируэт.Одновременное применение флуконазола и пимозида противопоказано.Хинидин: Сочетанное применение флуконазола и хинидина может приводить к угнетению метаболизма хинидина, хотя соответствующих исследований in vitro и in vivo не проводили.Повышение концентрации хинидина в плазме крови может вызывать удлинение интервала QT и в редких случаях приводить к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии типа пируэт.Одновременное применение флуконазола и хинидина противопоказано.Эритромицин: Одновременное применение флуконазола и эритромицина потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа пируэт) и, как следствие, - к внезапной сердечной смерти.Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано.Не рекомендуется одновременное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств.Галофантрин: Флуконазол может вызвать повышение концентрации галофантрина в плазме крови за счет угнетения CYP3A4.Одновременное применение флуконазола и галофантрина потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа пируэт) и, как следствие, - к внезапной сердечной смерти.Следует избегать применения комбинации данных лекарственных средств.Амиодарон: Одновременное применение флуконазола и амиодарона может сопровождаться удлинением QT интервала.Следует соблюдать осторожность при сочетании обоих препаратов, особенно с флуконазолом в высоких дозах (800 мг).Сочетанное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств требует осторожности и коррекции дозы.Влияние других лекарственных средств на флуконазол.Рифампицин: Одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к уменьшению AUC на 25% и сокращению периода полувыведения флуконазола на 20%.Поэтому для пациентов, принимающих рифампицин, следует рассмотреть целесообразность повышения дозы флуконазола.Исследования взаимодействия показали, что одновременный прием флуконазола с пищей, циметидином, антацидами или последующее облучение всего тела для пересадки костного мозга не имеет клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола при его пероральном применении.Гидрохлоротиазид: Исследование фармакокинетического взаимодействия выявило, что одновременное применение многократных доз гидрохлортиазида у здоровых добровольцев, получающих флуконазол, привело к повышению концентраций последнего в плазме крови на 40%.Эффект такого действия не должен обуславливать необходимость изменения режима дозирования флуконазола у субъектов, принимающих одновременно диуретики.Влияние флуконазола на другие лекарственные средства.Флуконазол является мощным ингибитором изофермента 2C9 цитохрома P450 (CYP) и умеренным ингибитором CYP3A4.Также флуконазол является ингибитором изофермента CYP2C19.Кроме отмеченных/документально подтвержденных взаимодействий, описанных ниже, при одновременном применении с флуконазолом существует риск повышения в плазме крови концентраций других соединений, которые метаболизируются CYP2C9 и CYP3A4.Поэтому применять такие комбинации препаратов следует с осторожностью
• при этом необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов.Угнетающее действие флуконазола на ферменты сохраняется в течение 4-5 сут после отмены применения флуконазола в связи с его длительным периодом полувыведения.Альфентанил: При одновременном применении флуконазола в дозе 400 мг и альфентанила в дозе 20 мкг/кг внутривенно у здоровых добровольцев отмечали двукратное увеличение AUC10, возможно, из-за ингибирования CYP3A4.Может быть необходима коррекция дозы альфентанила.Амитриптилин, нортриптилин: Флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина.Рекомендуется определять концентрации 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 неделю лечения.При необходимости следует откорректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.Амфотерицин В: Одновременное применение флуконазола и амфотерицина В у инфицированных мышей с нормальным и сниженным иммунитетом привело к таким результатам: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции C.albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции Aspergillus fumigatus.Клиническое значение результатов, полученных в ходе этих исследований, неизвестно.Антикоагулянты: Постмаркетинговый опыт применения показал, что, как и при применении других азольных противогрибковых средств, при одновременном приеме флуконазола и варфарина сообщалось о развитии кровотечений (гематомы, носовое кровотечение, желудочно-кишечные кровотечения, гематурия и мелена) в сочетании с увеличением протромбинового времени.При одновременном применении флуконазола и варфарина отмечали двукратное увеличение протромбинового времени, вероятно, вследствие угнетения метаболизма варфарина посредством CYP2С9.Следует тщательно контролировать протромбиновое время у пациентов, одновременно принимающих антикоагулянты кумаринового ряда или индандионовые антикоагулянты с флуконазолом.Может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта.Бензодиазепины (короткого действия), например мидазолам, триазолам: Назначение флуконазола после перорального применения мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и к усилению психомоторных эффектов.Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг перорально приводило к увеличению AUC и периода полувыведения в 3,7 и 2,2 раза соответственно.Применение флуконазола в дозе 200 мг/сут и 0,25 мг триазолама перорально приводило к увеличению AUC триазолама и периода полувыведения в 4,4 и 2,3 раза соответственно.При одновременном применении флуконазола и триазолама отмечали потенцирование и пролонгацию эффектов триазолама.Если пациенту, который проходит курс лечения флуконазолом, необходимо одновременно назначить терапию бензодиазепинами, дозу последних следует снизить и тщательно наблюдать за состоянием пациента.Карбамазепин: Флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и вызывает повышение уровня карбамазепина в сыворотке крови на 30%.Существует риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина.Может быть необходима коррекция дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действия препарата.Блокаторы кальциевых каналов: Некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4.Флуконазол потенциально может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов.Рекомендуется тщательный мониторинг развития побочных реакций.Целекоксиб: При одновременном применении флуконазола (200 мг/сут) и целекоксиба (200 мг) Cmax и AUC целекоксиба увеличивались на 68% и 134% соответственно.При одновременном применении целекоксиба и флуконазола может потребоваться снижение дозы целекоксиба вдвое.Циклофосфамид: Одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в плазме крови.Эти препараты можно применять одновременно, учитывая риск повышения концентрации билирубина и креатинина в плазме крови.Фентанил: Сообщалось об одном летальном случае вследствие интоксикации фентанилом из-за возможного взаимодействия фентанила и флуконазола.К тому же, в исследовании с участием здоровых добровольцев продемонстрировано, что флуконазол значительно замедлял элиминацию фентанила.Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания.Состояние пациента следует тщательно контролировать ввиду потенциального риска развития дыхательной недостаточности.Может потребоваться коррекция дозы фентанила.Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: Одновременное применение флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP3A4 (аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP2C9 (флувастатин), повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза.При необходимости одновременного применения этих препаратов следует тщательно наблюдать пациента относительно возникновения симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня креатинкиназы.В случае повышения уровня креатинкиазы, а также при диагностировании или подозрении на миопатию/рабдомиолиз применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.Ибрутиниб: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, увеличивают концентрации ибрутиниба в плазме и могут повышать риск токсичности.Если применения препаратов в комбинации не удается избежать, необходимо на период применения ингибитора уменьшить дозу ибрутиниба до 280 мг один раз в сутки (2 капсулы) и обеспечить тщательный клинический мониторинг.Ивакафтор: при одновременном применении с ивакафтором, регулятором трансмембранной проводимости при муковисцидозе, увеличивалась концентрация ивафактора в 3 раза и гидроксиметил ивакафтора (М1) в 1,9 раз.Снижение дозы ивакафтора до 150 мг/сут рекомендуется пациентам, одновременно принимающим умеренные ингибиторы изофермента CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин.Олапариб: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, повышают концентрацию олапариба в плазме крови
• одновременное применение не рекомендуется.Если сочетания данных препаратов нельзя избежать, дозу олапариба следует ограничить до 200 мг два раза в сутки.Иммуносупрессоры (например, циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус): Циклоспорин: Флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина.При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и циклоспорина в дозе 2,7 мг/кг/сут регистрировали увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза.Эти препараты можно применять одновременно при условии снижения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.Эверолимус: Хотя исследований in vitro и in vivo не проводили, флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в плазме крови через угнетение CYP3А4.Сиролимус: Флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, путем угнетения метаболизма сиролимуса ферментом CYP3A4 и P-гликопротеином.Эти препараты можно применять одновременно при условии коррекции дозы сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и эффектов препарата.Такролимус: Флуконазол может повышать концентрацию такролимуса в плазме крови в 5 раз при его пероральном применении посредством угнетения метаболизма такролимуса ферментом CYP3A4 в кишечнике.При в/в применении такролимуса не отмечено значительных изменений фармакокинетики.Повышенный уровень такролимуса ассоциируется с нефротоксичностью.Дозу такролимуса для перорального применения следует снижать в зависимости от концентрации такролимуса.Лозартан: Флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (E3174), что в основном обусловливает антагонизм к рецепторам ангиотензина II при применении лозартана.Рекомендуется осуществлять постоянный мониторинг АД у пациентов.Метадон: Флуконазол может повышать концентрацию метадона в плазме крови.Может быть необходима коррекция дозы метадона.Нестероидные противовоспалительные препараты: При одновременном применении с флуконазолом Cmax и AUC флурбипрофена повышались на 23 и 81% соответственно по сравнению с аналогичными показателями при применении только флурбипрофена.При одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) Cmax и AUC фармакологически активного изомера S-(+)-ибупрофена повышались на 15 и 82% соответственно по сравнению с аналогичными показателями при применении только рацемического ибупрофена.Хотя специальных исследований не проводили, флуконазол потенциально способен повышать системную экспозицию других НПВП, которые метаболизируются CYP2C9 (например, напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака).Рекомендуется осуществлять частый мониторинг побочных реакций и токсических проявлений, связанных с НПВП.Может понадобиться коррекция дозы НПВП.Фенитоин: Флуконазол угнетает метаболизм фенитоина в печени.Одновременное многократное применение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина в/в приводит к увеличению AUC24 фенитоина на 75% и Сmin - на 128%.При одновременном применении этих лекарственных средств следует проводить мониторинг концентрации фенитоина в плазме крови для исключения развития токсического действия фенитоина.Преднизон: Сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников после прекращения 3-месячного курса терапии флуконазолом.Прекращение применения флуконазола, вероятно, вызвало повышение активности CYP3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизона.Следует тщательно наблюдать пациентов, которые в течение длительного времени сочетанно применяют флуконазол и преднизон, с целью предупреждения развития недостаточности коры надпочечников после отмены флуконазола.Рифабутин: Флуконазол повышает концентрацию рифабутина в пл