МЕТОТРЕКСАТ 0,0025 N50 ТАБЛ П/О ВАЛЕНТА

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой, 2,5 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество:

• метотрексат (в пересчете на 100% вещество) - 2
• 5 мг
• вспомогательные вещества: сахароза (сахар)
• крахмал картофельный
• тальк
• кальция стеарат
• кросповидон
• повидон
  
  состав внутренней оболочки: сахароза (сахар)
• магния карбонат легкий
• мука пшеничная
  
  состав внешней оболочки: сахароза (сахар)
• магния карбонат легкий
• мука пшеничная
• повидон
• желатин
• краситель азорубин Е 122
• титана диоксид Е 171
• воск
• тальк

Фармакодинамика

Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов -аналогов фолиевой кислоты. Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных).

Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз. Особо чувствительны к действию быстропролиферирующие ткани:

• клетки злокачественных опухолей
• костного мозга
• эмбриональные клетки
• эпителиальные клетки слизистой оболочки кишечника
• мочевого пузыря
• полости рта

Наряду с противоопухолевым обладает иммунодепрессивным действием.

Фармакокинетика

Всасывание при пероральном приеме зависит от дозы:

• при приеме 30 мг/м2 всасывается хорошо
• средняя биодоступность - 60%

Всасывание снижается при приеме в дозах, превышающих 80 мг/м2.

У детей с лейкемией абсорбция колеблется от 23% до 95%.Время достижения максимальной концентрации (ТCmax) – от 40 мин до 4 ч.Пища замедляет всасывание и снижает Cmax.Связь с белками плазмы крови около 50%, преимущественно с альбумином.

После распределения в тканях высокие концентрации метотрексата в форме полиглутаматов обнаруживаются в печени, почках и особенно в селезенке, в которых метотрексат может удерживаться в течение нескольких недель или даже месяцев.

При приеме в терапевтических дозах практически не проникает через гематоэнцефалический барьер.Проникает в грудное молоко.

После перорального введения частично метаболизируется кишечной флорой, основная часть - в печени (независимо от пути введения) с образованием фармакологически активной полиглутаминовой формы, также ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина.

Период полувыведения (T1/2) у больных, получающих менее 30 мг/м2 препарата, в начальной фазе составляет 2-4 ч, а в конечной фазе (которая является продолжительной) - 3-10 ч при использовании малых и 8-15 ч - при использовании больших доз препарата.При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения препарата могут быть значительно пролонгированы.

Выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, с желчью выводится до 10% (с последующей реабсорбцией в кишечнике).Выведение препарата у больных с нарушением функции почек, выраженным асцитом или транссудатом значительно замедлено.При повторном введении накапливается в тканях в виде полиглутаматов.

Побочные действия

Часто

- лейкопения;

- анорексия, тошнота, рвота, стоматит, диарея;

- повышение активности "печеночных" трансаминаз;

- головная боль, головокружение, утомляемость;

- инфекции;

- эритематозная сыпь, алопеция.

Не часто

- анемия (в том числе апластическая), тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз, панцитопения;

- носовое кровотечение;

- фиброз легких, интерстициальный пневмонит (в том числе фатальный);

- опортунистические инфекции;

- тяжелая нефропатия или почечная недостаточность;

- язвы влагалища;

- лимфома (в том числе обратимая);

- зуд кожи, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз;

- аллергические реакции вплоть до анафилактического шока;

Редко

- гингивит, фарингит, энтерит, эрозивно-язвенные поражения и кровотечение из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ);

- гемипарез;

- депрессия, спутанность сознания;

- снижение артериального давления, тромбоэмболия (в том числе артериальный тромбоз, тромбоз церебральных сосудов, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки, тромбофлебит, легочная эмболия);

- одышка;

- Herpes zoster и сепсис (в том числе фатальный);

- снижение либидо, импотенция, дисменорея;

- артралгия, миалгия, остеопороз, увеличение количества ревматоидных узелков;

- сахарный диабет;

- фоточувствительность, угри, нарушение пигментации кожи, крапивница, мультиформная эритема, изъязвление и некроз кожи;

- при лечении псориаза – ощущение жжения кожи, болезненные эрозивные бляшки на коже.

Очень редко

- гипогаммаглобулинемия;

- гематемезис;

- гепатотоксичность (острый гепатит, фиброз и цирроз печени);

- дизартрия, афазия, раздражительность, летаргия;

- конъюнктивит, нарушение зрения (в том числе преходящая слепота);

- перикардит, перикардиальный выпот;

- васкулит;

- пневмоцистная пневмония, хроническая обструктивная болезнь легких, сухой непродуктивный кашель, плеврит;

- дизурия, азотемия, цистит, гематурия;

- нарушение спермато- и овогенеза, транзиторная олигоспермия, бесплодие, вагинальные выделения, гинекомастия;

- телеангиоэктазия, фурункулез, экхимоз.

Частота не известна

- эозинофилия, лимфопролиферативные заболевания, лимфаденопатия;

- мелена;

-гипоальбуминемия;

- панкреатит;

- сонливость, судороги; при использовании в высоких дозах - транзиторное нарушение когнитивных функций, эмоциональная лабильность; необычная краниальная чувствительность, энцефалопатия (в том числе лейкоэнцефалопатия);

- дыхательная недостаточность, альвеолит;

- Herpes simplex (в том числе диссеминированный герпес);

- протеинурия;

- выкидыш, гибель плода, дефекты развития плода;

- эксфолиативный дерматит;

- остеонекроз, переломы;

- синдром лизиса опухоли;

- некроз мягких тканей;

- внезапная смерть;

- цитомегаловирусные (ЦМВ) инфекции (в том числе ЦМВ-пневмония), нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз;

- повышенная потливость.

Особенности продажи

рецептурные

Особые условия

Метотрексат является цитотоксичным препаратом, поэтому в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность. Препарат должен назначаться врачом, имеющим опыт применения метотрексата и знакомым с его свойствами и особенностями действия. Ввиду возможного развития тяжелых и даже фатальных побочных реакций, пациенты должны быть полностью информированы врачом о возможных рисках и рекомендуемых мерах безопасности. За проходящими терапию метотрексатом пациентами следует осуществлять надлежащее наблюдение с тем, чтобы признаки возможного токсического воздействия и побочных реакций выявлялись и оценивались своевременно.

Имеются сообщения о смертельных случаях при лечении псориаза с использованием метотрексата. При лечении псориаза метотрексат должен быть назначен только в случае упорного его течения, с возникновением нетрудоспособности, отсутствии ответа на другие виды терапии, когда диагноз установлен на основании биопсии и/или консультации дерматолога.

Пациенту нужно сообщить, что при лечении псориаза и ревматоидного артрита прием препарата в большинстве случаев проводится один раз в неделю. Пациенты должны быть проинформированы, что нарушение режима дозирования связано с риском возникновения токсических эффектов.

Наблюдение за пациентами, принимающими метотрексат, должно быть организовано так, чтобы признаки возможных токсичных эффектов или побочных реакций были обнаружены и оценены с минимальной задержкой.

Сообщалось о смертельных случаях при приеме метотрексата вследствие острого и хронического пневмонита, который часто был связан с эозинофилией. Признаки пневмонита как правило включают одышку, кашель (особенно сухой кашель) и лихорадку. Пациентам необходимо сообщить о риске пневмонита и необходимости сообщать о непроходящем кашле или одышке. Наличие данных симптомов нужно контролировать при каждом посещении пациента (в случае их наличия метотрексат необходимо отменить до исключения пневмонита). В случае подтверждения связи заболевания с приемом метотрексата необходимо проводить лечение пневмонита с использованием кортикостероидов и исключить повторное назначение метотрексата в будущем.

Перед началом или возобновлением терапии метотрексатом, а также во время терапии и после ее завершения должен быть выполнен полный общий анализ крови с определением гематокрита, уровня лейкоцитов и тромбоцитов, биохимический анализ крови с определением значений ферментов печени, билирубина, сывороточного альбумина, исследование функции почек (азот мочевины, клиренс креатинина и/или креатинин сыворотки), концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови). До начала терапии метотрексатом также рекомендуется провести рентгенологическое обследование грудной клетки.

В случае клинически значимого снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов метотрексат должен быть немедленно отменен. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости сообщать о любых признаках возникновения инфекционных заболеваний.

Метотрексат потенциально может привести к развитию симптомов острой или хронической гепатотоксичности (в том числе к атрофии, фиброзу и циррозу печени), особенно в больших дозах или при длительной терапии.

Пациенты должны быть проинформирован относительно риска токсических эффектов со стороны печени.

Курс лечения не должен быть начат или должен быть прекращен в случае отклонения в лабораторных показателях функции печени. Такие отклонения должны возвратиться к нормальным значениям в течение двух недель, после чего лечение может быть возобновлено на усмотрение врача.

Частота отклонения лабораторных показателей в два или три раза при биохимическом анализе крови с определением значений ферментов печени составляет 13-20%. В случае постоянного увеличения таких показателей необходимо решить вопрос о снижении дозы или прекращении терапии.

Хроническая гепатотоксичность обычно развивается после длительного применения метотрексата (обычно в течение 2 или более лет) или достижения общей кумулятивной дозы не менее 1,5 г и может привести к неблагоприятному исходу. Гепатотоксический эффект может быть также обусловлен отягощенным сопутствующим анамнезом (алкоголизм, ожирение, сахарный диабет) и старческим возрастом. Ввиду токсического воздействия препарата на печень во время лечения следует воздерживаться от назначения пациентам других гепатотоксических препаратов за исключением случаев очевидной необходимости. За пациентами, принимающими другие гепатотоксические препараты (например, лефлуномид), необходимо осуществлять тщательное наблюдение.

Для объективизации функции печени наряду с биохимическими параметрами рекомендуется проведение биопсии печени перед началом или через 2-4 месяца после начала лечения; при общей кумулятивной дозе 1,5 г и после каждых дополнительных 1-1,5 г. При умеренном фиброзе печени или любой степени цирроза терапию метотрексатом отменяют; при фиброзе легкой формы обычно рекомендуют повторную биопсию через 6 мес. Во время первоначальной терапии возможны незначительные гистологические изменения печени (незначительные портальное воспаление и жировые изменения), что не является основанием для отказа или прекращения лечения, но указывает на необходимость соблюдения осторожности при применении препарата.

Биопсию печени не проводят в следующих случаях:

• - пожилые пациенты
  
  - пациенты с острыми заболеваниями
  
  - пациенты с противопоказанием для биопсии печени (например
• сердечная недостаточность
• нарушения свертывания крови)
  
  - пациенты с низким прогнозом выживаемости
  
  Данных о необходимости и целесообразности проведения биопсии печени при лечении метотрексатом ревматоидного артрита недостаточно

Более частые биопсии печени могут быть необходимы в следующих случаях:

• - во время начальной фазы лечения
  
  - в случае увеличения дозы метотрексата
  
  - в случае риска увеличения уровня метотрексата в плазме крови (например
• при обезвоживании
• риске снижения функции почек вследствие дополнения или увеличения дозы сопутствующих препаратов
• например НПВП)

Метотрексат применяют с осторожностью при асците, выпоте в плевральную полость, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, обезвоживании, подагре или нефролитиазе в анамнезе, ранее проводившейся лучевой терапии или химиотерапии, инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы, а также у пациентов молодого и пожилого возраста.
Метотрексат выделяется в основном почками.Его применение в случае нарушения функции почек может привести к токсическим эффектам или даже дополнительному повреждению почек.Большие дозы могут вызвать накопление метотрексата или его метаболитов в почечных трубочках.У пациентов с заболеваниями почек доза метотрексата должна быть уменьшена.С целью профилактики (диуретического эффекта и подщелачивания мочи до рН 6,5 – 7,0) рекомендуется, пероральный прием (по 5 таблеток по 625 мг каждые три часа) или внутривенное введение бикарбоната натрия или ацетазоламида (по 500 мг четыре раза в день).
Имеются сообщения о серьезных побочных реакциях включая смертельные случаи при совместном применении метотрексата и НПВП.
При лечении метотрексатом ревматоидного артрита возможно использование ацетилсалициловой кислоты, НПВП, а также стероидных препаратов в малой дозе.Тем не менее, необходимо учитывать, что совместное применение НПВП и метотрексата связано с повышенным риском токсичности.Доза стероидных препаратов у пациентов с положительным ответом на терапию метотрексатом может быть уменьшена.
Взаимодействие между метотрексатом и такими противоревматическими лекарственными средствами, как пеницилламин, гидроксихлорохин, сульфасалазин, препараты золота - не изучено.Необходимо учитывать, что их совместный прием с метотрексатом может увеличить частоту побочных реакций.
Имеются данные о развитии в редких случаях острой мегалобластной панцитопении при совместном применении метотрексата и антагонистов фолиевой кислоты, таких как триметоприм-сульфаметоксазол.
После всасывания метотрексат частично связывается альбуминами и его токсичность может увеличиваться за счет вытеснения из этой связи при приеме салицилатов, сульфамидов, фенитоина и некоторых антибиотиков, таких как тетрациклин, хлорамфеникол и пара-аминобензойная кислота.Данные лекарственные средства, особенно салицилаты и сульфамиды, должны назначаться совместно с метотрексатом только, если потенциальная польза от их применения превышает возможный риск.
Необходимо учитывать, что гематотоксический эффект метотрексата может проявиться внезапно, когда пациент принимает предположительно безопасную дозу препарата, поэтому любое значительное снижение клеток крови требует прекращения приема метотрексата.Серьезное снижение гематопоэтической активности костного мозга может потребовать переливание крови или тромбоцитарной массы.
При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать вследствие высокого риска развития геморрагического энтерита и прободения стенки кишечника, которые могут привести к гибели больного.
Не следует подвергать незащищенную кожу слишком длительному солнечному облучению или злоупотреблять лампой УФО (возможна реакция фотосенсибилизации).
Ввиду влияния на иммунную систему метотрексат может ухудшать реакцию на вакцинацию и воздействовать на результаты иммунологических тестов.Необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом) в интервале от 3 до 12 мес после приема препарата; другим членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот).Особое внимание должно быть обращено на неактивные хронические инфекции у пациентов (например, опоясывающий лишай, туберкулез, гепатит В и С) из-за их потенциальной активации.
У пациентов, получающих низкие дозы метотрексата, могут диагностироваться злокачественные лимфомы.Терапия метотрексатом в этом случае должна быть прекращена.Отсутствие признаков спонтанного регресса лимфомы требует проведения терапии цитотоксическими препаратами.
Имеются данные, что метотрексат может вызывать олигоспермию, нарушения менструального цикла (в том числе аменорею) во время и в течение короткого периода после прекращения терапии.
Пациенты детородного возраста обоих полов и их партнеры должны применять надежные меры контрацепции во время лечения метотрексатом и после лечения в течение как минимум 3 месяцев – мужчины и не менее одного овуляционного цикла - женщины.
Прием витаминных препаратов, содержащих фолиевую кислоту или ее производные, может изменить ответ на терапию метотрексатом.
Назначение фолиевой кислоты может потребоваться в случае острой токсичности метотрексата.
После проведения курса лечения высокими дозами метотрексата для уменьшения его токсичности рекомендуется применение кальция фолината.
Беременность и период лактации

Обладает тератогенным действием:

• способен вызывать смерть плода
• врожденные уродства

В случае, если женщина забеременела во время терапии метотрексатом, следует решить вопрос о прерывании беременности в связи с риском побочного воздействия на плод.Метотрексат выделяется с грудным молоком, на период всего курса лечения грудное вскармливание следует прекратить.Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять

транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Поскольку метотрексат способен оказывать влияние на центральную нервную систему (ощущение усталости, головокружение), пациентам, принимающим препарат, следует воздержаться от управления транспортными средствами или потенциально опасными механизмами.

Показания

• активное течение ревматоидного артрита у взрослых пациентов

• тяжелые формы простого (бляшковидного) псориаза не поддающиеся лечению ретиноидами, светолечению и PUVA-терапии

Противопоказания

–повышенная чувствительность к метотрексату или другим компонентам препарата

–выраженные нарушения функций почек и печени

–гематологические расстройства (гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, анемия)

–тяжелые острые или хронические инфекции

–алкоголизм

–синдром иммунодефицита

–беременность и период лактации

–детский и подростковый возраст до 18 лет

–вакцинация живыми вакцинами во время терапии метотрексатом

Лекарственное взаимодействие

Повышает антикоагулянтную активность производных кумарина или индандиона и/или повышает риск кровотечений за счет снижения синтеза в печени прокоагулянтного фактора и нарушения образования тромбоцитов.

Повышает концентрацию мочевой кислоты в крови, поэтому при лечении больных с сопутствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться коррекция дозы противоподагрических лекарственных средств (аллопуринол, колхицин, сульфинпиразон); применение урикозурических противоподагрических лекарственных средств может увеличивать риск развития нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты на фоне лечения метотрексатом (предпочтительно использовать аллопуринол).

Одновременный прием салицилатов, фенилбутазона, фенитоина, сульфаниламидов, производных сульфонилмочевины, аминобензойной кислоты, пириметамина или триметоприма, ряда антибиотиков (пенициллин, тетрациклин, хлорамфеникол), непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических лекарственных средств (колестирамин) усиливает токсичность за счет вытеснения метотрексата из связи с альбуминами и/или снижения канальцевой секреции, что в ряде случаев может обусловливать развитие тяжелого токсического действия, иногда даже с летальным исходом.

При решении вопроса о совместном назначении фенитоина и метотрексата следует учитывать, что риск усиления судорог вследствие уменьшения абсорбции фенитоина при приеме с цитотоксическими препаратами или риск токсичности превышает возможную эффективность метотрексата.

Одновременный прием метотрексата в сочетании с лефлуномидом может увеличить риск панцитопении.

Цисплатин может нарушать выведение через почки метотрексата и усиливать его токсичность.

Следует соблюдать осторожность при сочетании нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) с низкими дозами метотрексата (возможно снижение выведения метотрексата почечными канальцами). Лечение ревматоидного артрита метотрексатом в сочетании с НПВП обычно не сопровождается токсическими эффектами. Однако, следует учитывать, что дозы метотрексата, используемые для лечения ревматоидного артрита (7,5 - 15 мг в неделю), ниже, чем используемые для лечения псориаза и что более высокие дозы могут привести к неожиданной токсичности.

Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию (например, пробенецид), повышают токсичность метотрексата за счет уменьшения выведения его почками.

Антибиотики, плохо всасывающиеся в ЖКТ (тетрациклины, хлорамфеникол), снижают абсорбцию метотрексата и нарушают его метаболизм вследствие подавления нормальной микрофлоры кишечника.

Ретиноиды, азатиоприн, сульфасалазин, лефлуномид, этанол и другие гепатотоксические лекарственные средства повышают риск развития гепатотоксичности.

Одновременное применение метотрексата и омепразола увеличивает время выведения метотрексата. При сочетанном применении метотрексата и ингибиторов протонной помпы (омепразола или пантопразола) возможно развитие нежелательного взаимодействиям.

L-аспарагиназа снижает выраженность противоопухолевого действия метотрексата за счет ингибирования репликации клеток.

Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита.

Применение цитарабина за 48 ч до или в течение 10 мин после начала терапии метотрексатом может обусловливать развитие синергидного цитотоксического эффекта (коррекцию режима дозирования рекомендуется проводить на основании контроля гематологических показателей).

Гематотоксические лекарственные средства повышают риск развития гематотоксичности метотрексата.

Метотрексат снижает клиренс теофилина. При одновременном применении с метотрексатом необходимо контролировать уровень теофиллина в плазме крови.

При одновременном применении с метотрексатом наблюдается повышение концентрации меркаптопурина в плазме крови (совместное применение может потребовать коррекцию доз).

Неомицин для приема внутрь может снижать абсорбцию метотрексата.

У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и ультрафиолетовое облучение (УФО)), был выявлен рак кожи.

Сочетание с лучевой терапией может увеличивать риск угнетения костного мозга.

Метотрексат может снижать иммунный ответ на вакцинацию живыми и инактивированными вирусными вакцинами. Вакцинация живой вакциной может привести к тяжелым и смертельным инфекциям. Сопутствующее использование метотрексата с живой вакциной не рекомендуется.

Циклоспорин может усиливать эффективность и токсичность метотрексата. В случае использования данной комбинации существует риск избыточной иммунодепрессии с риском лимфопролиферации.

Назначение амиодарона пациентам, получающим терапию метотрексатом по поводу псориаза, может вызывать изъявление кожи.

Фолатсодержащие лекарственные средства (в том числе поливитамины) могут снизить эффективность терапии метотрексатом.