СИЛДЕМАКС 0,1 N4 ТАБЛ П/О

Состав

дозировка 100 мг:

• действующее вещество: силденафила цитрат 140,5 мг в пересчете на силденафил - 100 мг
  
  вспомогательные вещества (ядро): целлюлоза микрокристаллическая 102 - 83,5 мг
• кроскармеллоза натрия (примеллоза) - 15,0 мг
• лактозы моногидрат (сахар молочный) - 43,0 мг
• повидон К 30 (поливинилпирролидон среднемолекулярный) - 15,0 мг
• магния стеарат - 3,0 мг
• вспомогательные вещества (оболочка): гипромеллоза - 4,8 мг
• полисорбат-80 (твин-80) - 1,9 мг
• тальк - 1,9 мг
• титана диоксид Е 171 - 0,35 мг
• алюминиевый лак на основе красителя бриллиантовый голубой Е 133 - 0,05 мг

Фармакодинамика

Силденафил мощный селективный ингибитор циклогуанозинмонофосфат (цГМФ)-специфической фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ5).



Механизм действия



Реализация физиологического механизма эрекции связана с высвобождением оксида азота (NO) в кавернозном теле во время сексуальной стимуляции. Это, в свою очередь, приводит к увеличению уровня цГМФ, последующему расслаблению гладкомышечной ткани кавернозного тела и увеличению притока крови.



Силденафил не оказывает прямого расслабляющего действия на изолированное кавернозное тело человека, но усиливает эффект оксида азота (NO) посредством ингибирования ФДЭ5, которая отвечает за деградацию цГМФ.



Силденафил селективен в отношении ФДЭ5 in vitro, его активность в отношении ФДЭ5 превосходит активность в отношении других известных изоферментов фосфодиэстеразы:

• ФДЭ6 - в 10 раз
• ФДЭ1 более чем в 80 раз
• ФДЭ2, ФДЭ4, ФДЭ7-ФДЭ11 более чем в 700 раз

Силденафил в 4000 раз более селективен в отношении ФДЭ5 по сравнению с ФДЭ3, что имеет важнейшее значение, поскольку ФДЭ3 является одним из ключевых ферментов регуляции сократимости миокарда.



Обязательным условием эффективности силденафита является сексуальная стимуляция.



Силденафил восстанавливает нарушенную эректильную функцию в условиях сексуальной стимуляции за счет увеличения притока крови к кавернозным телам полового члена.



Клинические данные



Эффективность



Эффективность и безопасность силденафила оценивали в 21 рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании продолжительностью до 6 месяцев у 3000 пациентов в возрасте от 19 до 87, с эректильной дисфункцией различной этиологии (органической, психогенной или смешанной).



Эффективность препарата оценивали глобально с использованием дневника эрекций, международного индекса эректильной функции (валидированный опросник о состоянии сексуальной функции) и опроса партнера.Эффективность силденафила, определенная как способность достигать и поддерживать эрекцию, достаточную для удовлетворительного полового акта, была продемонстрирована во всех проведенных исследованиях и была подтверждена в долгосрочных исследованиях продолжительностью 1 год.В исследованиях с применением фиксированной дозы соотношение пациентов, сообщивших, что терапия улучшила их эрекцию, составляло:

• 62 % (доза силденафила 25 мг)
• 74 % (доза силденафила 50 мг) и 82 % (доза силденафила 100 мг) по сравнению с 25 % в группе плацебо.Анализ международного индекса эректильной функции показал
• что дополнительно к улучшению эрекции лечение силденафилом также повышало качество оргазма
• позволяло достичь удовлетворения от полового акта и общего удовлетворения

Согласно обобщенным данным, среди пациентов, сообщивших об улучшении эрекции на фоне применения силденафила 59 % пациенты с сахарным диабетом, 43 % пациентов, перенесших радикальную простатэктомию и 83 % пациентов с повреждениями спинного мозга (против 16%, 15 % и 12 % в группе плацебо, соответственно).


Исследования зрительных нарушений



У некоторых пациентов через 1 час после приема силденафила в дозе 100 мг с помощью теста Фарнсворта-Мунселя 100 выявлено легкое и преходящее нарушение способности различать оттенки цвета (синего/зеленого).


Через 2 часа после приема препарата эти изменения отсутствовали.Считается, что нарушение цветового зрения вызывается ингибированием ФДЭ6, которая участвует в процессе передачи света в сетчатке глаза.Силденафил не оказывал влияния на остроту зрения, восприятие контрастности, электроретинограмму, внутриглазное давление или диаметр зрачка.


В плацебоконтролируемом перекрестном исследовании пациентов с доказанной ранневозрастной макулярной дегенерацией (n=9) силденафил в однократной дозе 100 мг переносился хорошо.Не было выявлено никаких клинически значимых изменений зрения, оцениваемых по специальным визуальным тестам (острота зрения, решетка Амслер, цветовое восприятие, моделирование прохождения цвета, периметр Хэмфри и фотостресс).


Кардиологические исследования



Применение силденафила в дозах до 100 мг не приводило к клинически значимым изменениям ЭКГ у здоровых добровольцев.Максимальное снижение систолического давления в положении лежа после приема силденафила в дозе 100 мг составило 8,3 мм рт.ст., а диастолического давления - 5,3 мм.рт.ст..Более выраженный, но также преходящий эффект на артериальное давление (АД) отмечался у пациентов, принимавших нитраты (см.разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).


В исследовании гемодинамического эффекта силденафила в однократной дозе 100 мг у 14 пациентов с тяжелой ишемической болезнью сердца (ИБС) (более чем у 70 % пациентов был стеноз, по крайней мере, одной коронарной артерии),систолическое и диастолическое давление в состоянии покоя уменьшалось на 7 % и 6%, соответственно, а легочное систолическое давление снижалось на 9%.Силденафил не влиял на сердечный выброс и не нарушал кровоток в стенозированных коронарных артериях, а также приводил к увеличению (примерно на 13%) аденозин-индуцированного коронарного потока как в стенозированных, так и в интактных коронарных артериях.


В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании 144 пациента с эректильной дисфункцией и стабильной стенокардией, принимающих антиангинальные препараты (кроме нитратов) выполняли физические упражнения до того момента, когда выраженность симптомов стенокардии уменьшилась.Продолжительность выполнения упражнения была достоверно больше (19,9 секунд; 0.9 - 38.9 секунд) у пациентов, принимавших силденафил в однократной дозе 100 мг по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.


В рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании изучали эффект переменой дозы силденафила (до 100 мг) у мужчин (n=568) с эректильной дисфункцией и артериальной гипертензией, принимающих более 2 гипотензивных препаратов.Силденафил улучшил эрекцию у 71 % мужчин по сравнению с 18% в группе плацебо.Частота нежелательных реакций была сравнима с таковой в других группах пациентов, так же как у пациентов, принимающих более 3 гипотензивных препаратов.

Фармакокинетика

Фармакокинетика силденафила в рекомендуемом диапазоне доз носит линейный характер.



Всасывание



После приема внутрь силденафил быстро всасывается. Абсолютная биодоступность в среднем составляет около 40 % (от 25 % до 63%). In vitro силденафил в концентрации около 1,7 нг/мл (3,5 нм) подавляет активность ФДЭ5 человека на 50%.



После однократного приема силденафила в дозе 100 мг средняя максимальная концентрация свободного силденафила в плазме крови (Сmах) мужчин составляет около 18 нг/мл (38 нм). Стах при приеме силденафила внутрь натощак достигается в среднем в течение 60 мин (от 30 мин до 120 мин). При приеме в сочетании с жирной пищей скорость всасывания снижается:

• Стах уменьшается в среднем на 29%
• а время достижения максимальной концентрации (Тmах) увеличивается на 60 мин
• однако степень абсорбции достоверно не изменяется (площадь под фармакокинетической кривой концентрация-время (AUC) снижается на 11%)

Распределение



Объем распределения силденафила в равновесном состоянии составляет в среднем 105 л.Связь силденафила и его основного циркулирующего N-деметильного метаболита с белками плазмы крови составляет около 96 % и не зависит от общей концентрации препарата.Менее 0,0002 % дозы силденафила (в среднем 188 нг) обнаружено в сперме через 90 мин после приема препарата.



Метаболизм



Силденафил метаболизируется, главным образом, в печени под действием изоферментов системы цитохрома Р450:

• СYРЗА4 (основной путь) и СУР2С9 (дополнительный путь).Основной циркулирующий активный метаболит
• образующийся в результате №деметилирования силденафила
• подвергается дальнейшему метаболизму.Селективность действия этого метаболита в отношении ФДЭ сопоставима с таковой силденафила
• а его активность в отношении ФДЭ5 in vitro составляет около 50 % активности силденафила

Концентрация метаболита в плазме крови здоровых добровольцев составляла около 40 % от концентрации силденафила.ТЧ-деметильный метаболит подвергается дальнейшему метаболизму; период его полувыведения (Т 1/2) составляет около 4 час.


Выведение



Общий клиренс силденафила составляет 41 л/час, а конечный Т1/2 - 3-5 час.После приема внутрь также как после внутривенного введения силденафил выводится в виде метаболитов, в основном, через кишечник (около 80% пероральной дозы) и, в меньшей степени, почками (около 13% пероральной дозы).


Фармакокинетика у особых групп пациентов



Пожилые пациенты



У здоровых пожилых пациентов (старше 65 лет) клиренс силденафила снижен, а концентрация свободного силденафила в плазме крови примерно на 40 % выше, чем у молодых (18-45 лет).Возраст не оказывает клинически значимого влияния Сна частоту возникновения нежелательных реакций.


Нарушения функции почек



У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени (клиренс креатинина [КК] 60-89 мл/мин) и средней степени тяжести (КК - 30-59 мл/мин) фармакокинетика силденафила после однократного приема внутрь в дозе 50 мг не изменяется.У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) клиренс силденафила снижается, что приводит к примерно двукратному увеличению значения AUC (100%) и Сmах (88%) по сравнению с таковыми показателями при нормальной функции почек у пациентов той же возрастной группы.


Нарушения функции печени



У пациентов с циррозом печени (стадии А и В по классификации Чайлд-Пью) клиренс силденафила снижается, что приводит к повышению значения AUC (84%) и Сmах (47%) по сравнению с таковыми показателями при нормальной функции печени у пациентов той же возрастной группы.Фармакокинетика силденафила у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (стадия С по классификации Чайлд-Пью) не изучалась.

Особенности продажи

рецептурные

Показания

Лечение эректильной дисфункции, характеризующейся неспособностью к достижению или сохранению эрекции полового члена, достаточной для удовлетворительного полового акта.



Силденафил эффективен только при сексуальной стимуляции.

Противопоказания

Гиперчувствительность к силденафилу и/или любому из вспомогательных веществ препарата.



Применение у пациентов, получающих постоянно или с перерывами донаторы оксида азота, органические нитраты или нитриты в любых формах, поскольку силденафил усиливает гипотензивное действие нитратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»)



Совместное применение ингибиторов ФДЭ5, включая силденафил, со стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат, так как это может приводить к симптоматической гипотензии.



Безопасность и эффективность силденафила при совместном применении с другими средствами лечения нарушений эрекции не изучались, поэтому одновременное применение подобных комбинаций не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»).



Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.



Печеночная недостаточность тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью).



Одновременный прием ритонавира.



Препарат не следует применять у мужчин, которым не рекомендуется сексуальная активность (например, у пациентов с тяжелыми сердечнососудистыми заболеваниями, такими как нестабильная стенокардия или хроническая сердечная недостаточность тяжелой степени).



Перенесенные в течение последних 6 месяцев инфаркт миокарда или инсульт, жизнеугрожающие аритмии, артериальная гипотензия (АД менее 90/50 мм рт,ст.) или артериальная гипертензия (АГ) - АД более 170/100 мм рт.ст, У пациентов с эпизодами развития передней неартериитной ишемической нейропатии зрительного нерва с потерей зрения на один глаз, независимо от того, были ли эти эпизоды связаны с предыдущим применением ингибитора ФДЭ5.



Диагностированные наследственные заболевания сетчатки, в том числе пигментный ретинит (см. раздел «Особые указания»).



По зарегистрированному показанию силденафил не предназначен для применения у детей и подростков до 18 лет.



По зарегистрированному показанию силденафил не предназначен для применения у женщин.

Лекарственное взаимодействие

Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику силденафила



Метаболизм силденафила происходит в основном под действием изофермента CYPЗА4 (основной путь) и CYP2С9, поэтому ингибиторы этих изоферментов могут уменьшать клиренс силденафила, а индукторы, соответственно, увеличивать клиренс силденафила. Отмечено снижение клиренса силденафила при одновременном применении ингибиторов изофермента CYPЗА4 (кетоконазол, эритромицин, циметидин). Циметидин (800 мг), неспецифический ингибитор изофермента CYPЗА4, при совместном приеме с силденафилом (50 мг) вызывает повышение концентрации силденафила в плазме на 56%. Однократный прием 100 мг силденафила совместно с эритромицином (по 500 мг/сутки 2 раза в день в течение 5 дней), умеренным ингибитором изофермента CYPЗА4, на фоне достижения постоянной концентрации эритромицина в крови, приводит к увеличению AUC силденафила на 182%. При совместном приеме силденафила (однократно 100 мг) и саквинавира (1200 мг/день З раза в день), ингибитора ВИЧ-протеазы и изофермента CYPЗА4, на фоне достижения постоянной концентрации саквинавира в крови Сmах силденафила повышалась на 140%, а AUC увеличивалась на 210%. Силденафил не оказывает влияния на фармакокинетику саквинавира. Более сильные ингибиторы изофермента CYPЗА4, такие как кетоконазол и итраконазол, могут вызывать и более сильные изменения фармакокинетики силденафила.



Одновременное применение силденафила (однократно 100 мг) и ритонавира (по 500 мг 2 раза в сутки), ингибитора ВИЧ-протеазы и сильного ингибитора изоферментов системы цитохрома Р450, на фоне достижения постоянной концентрации ритонавира в крови приводит к увеличению Стах силденафила на 300% (в 4 раза), а AUC на 1000% (в 11 раз). Через 24 часа концентрация силденафила в плазме крови составляет около 200 нг/мл (после однократного применения одного силденафила 5 нг/мл). Это согласуется с эффектом ритонавира на широкий диапазон субстратов цитохрома Р450. Силденафил не влияет на фармакокинетику ритонавира.



Учитывая эти данные, одновременный прием ритонавира и силденафила противопоказан.



Если силденафил принимают в рекомендуемых дозах пациенты, получающие одновременно сильные ингибиторы изофермента СУРЗА4, то Сmах свободного силденафила не превышает 200 нм, и препарат хорошо переносится.



Однократный прием антацида (магния гидроксида/алюминия гидроксида) не влияет на биодоступность силденафила.



В исследованиях с участием здоровых добровольцев при одновременном применении антагониста эндотелиновых рецепторов, бозентана (индуктор изофермента CYPЗА4 (умеренный), CYP2С9 и, возможно, CYP2А19) в равновесной концентрации (125 мг два раза в сутки) и силденафила в равновесной концентрации (80 мг три раза в сутки) отмечалось снижение AUC и Сmах силденафила на 62,6% и 52,4%, соответственно. Силденафил увеличивал AUC и Сmах бозентана на 49,8% и 42%, соответственно. Предполагается, что одновременное применение силденафила с мощными индукторами изофермента CYPЗА4, такими как рифампицин, может приводить к большему снижению концентрации силденафила в плазме крови.



Ингибиторы изофермента CYP2С9 (толбутамид, варфарин), изофермента CYP2D6 (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты), тиазидные и тиазидоподобные диуретики, ингибиторы АПФ и антагонисты кальция, не оказывают влияния на фармакокинетику силденафила.



Азитромицин (500 мг/сут в течение З дней) не оказывает влияния на AUC, Сmax, Тmax, константу скорости выведения и Т1/2 силденафила или его основного циркулирующего метаболита.



Влияние силденафила на другие лекарственные средства



Силденафил является слабым ингибитором изоферментов системы цитохрома Р450 - 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2Е1 и ЗА4 (ИК50>150 мкмоль). при приеме силденафила в рекомендуемых дозах его Сmах составляет около 1 мкмоль, поэтому маловероятно, что силденафил может повлиять на клиренс субстратов этих изоферментов.



Силденафил усиливает гипотензивное действие нитратов как при длительном применении последних, так и при их назначении по острым показаниям. В связи с этим, применение силденафила в сочетании с нитратами или донаторами оксида азота противопоказано.



При одновременном приеме n-адреноблокатора доксазозина (4 мг и 8 мг) и силденафила (25 мг, 50 мг и 100 мг) у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы со стабильной гемодинамикой среднее дополнительное снижение систолического/диастолического АД в положении лежа на спине составляло 7/7 мм рт. ст., 9/5 мм рт.ст. и 8/4 мм рт.ст. соответственно, а в положении стоя - 6/6 мм рт.ст., 11/4 мм рт.ст. и 4/5 мм рт.ст. соответственно. Сообщается о редких случаях развития у таких пациентов симптоматической постуральной гипотензии, проявлявшейся в виде головокружений (без обморока). У отдельных чувствительных пациентов, получающих а-адреноблокаторы, одновременное применение силденафила может привести к симптоматической гипотензии.



Признаков значительного взаимодействия с толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг), которые метаболизируются изоферментом CYP2С9, не выявлено.



Силденафил (100 мг) не оказывает влияния на фармакокинетику ингибиторов ВИЧ-протеазы, саквинавира и ритонавира, являющихся субстратами изофермента СУРЗА4, при их постоянном уровне в крови.



Одновременное применение силденафила в равновесном состоянии (80 мг три раза в сутки) приводит к повышению AUC и Сmах бозентана (125 мг два раза в сутки) на 49,8 % и 42%, соответственно.



Силденафил (50 мг) не вызывает дополнительного увеличения времени кровотечения при приеме ацетилсалициловой кислоты (150 мг).



Силденафил (50 мг) не усиливает гипотензивное действие алкоголя у здоровых добровольцев при максимальной концентрации алкоголя в крови в среднем 0,08% (80 мг/дл).



У пациентов с артериальной гипертензией признаков взаимодействия силденафила (100 мг) с амлодипином не выявлено. Среднее дополнительное снижение АД в положении лежа составляет 8 мм рт. ст. (систолического) и 7 мм рт.ст. (диастолического).



Применение силденафила в сочетании с гипотензивными средствами не приводит к возникновению дополнительных нежелательных реакций.