РОЗУЛИП 0,01 N28 ТАБЛ П/О

Лекарственная форма

Қабықпен қапталған 10 мг таблеткалар



Таблетки, покрытые оболочкой, 10 мг

Состав

Бір таблетканың құрамында

белсенді зат - 10 мг розувастатин (10,68 мг мырыш розувастатиніне баламалы),

Қосымша заттар:

• Лудипресс (лактоза моногидраты
• повидон
• кросповидон)
  
  Кросповидон (ХL10)
• магний стеараты
• Оpadry II ақ 85F 18422 (поливинил спирті
• титанның қостотығы (Е 171)
• макрогол 3350
• тальк)

Одна таблетка содержит

активное вещество - розувастатин 10 мг (эквивалентно 10,68 мг розувастатина цинка, соответственно),

вспомогательные вещества:

• лудипресс (лактозы моногидрат
• повидон
• кросповидон)
• кросповидон (ХL10)
• магния стеарат
• Оpadry II белый 85F 18422 (спирт поливиниловый
• титана диоксид Е 171
• макрогол 3350
• тальк

Фармакодинамика

Розулип ГМГ-КоА-редуктазаның - 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзимнің А мевалонатқа өзгеруін катализдейтін ферментінің селективті, бәсекелес тежегіші, холестериннің ізашары. Розувастатин әсерінің негізгі нысанасы бауыр болып табылады, мұнда холестериннің синтезі (ХС) және тығыздығы төмен липопротеиндердің (ТТЛП) катаболизмі жүзеге асырылады.

Розувастатин жасушалардың беткейіндегі ТТЛП бауыр рецепторларының санын ұлғайтады, оның есебінен ТТЛП қармауы және катаболизмі күшейеді және бауырда тығыздығы өте төмен липопротеидтердiң (ТӨТЛП) синтезі басылады. Нәтижесінде ТӨТЛП және ТТЛП жалпы саны төмендейді.

Фармакодинамикалық әсерлері

Розулип ТТЛП холестеринінің (Хс-ТТЛП), жалпы холестериннің және триглицеридтердің (ТГ), жоғары құрамын төмендетеді, тығыздығы жоғары липопротеидтер холестеринінің (Хс-ТЖЛП) деңгейін жоғарылатады, сондай-ақ аполипопротеин В (АпоВ), ТЖЛП емес холестерині (Хс-ТЖЛП), ТӨТЛП холестерині (Хс-ТӨТЛП), ТӨТЛП триглицеридтері (ТГ-ТӨТЛП) құрамын төмендетеді және А-I аполипопротеині (АпоА-I) құрамын ұлғайтады, Хс-ТТЛП/Хс-ТЖЛП арақатынасын төмендетеді, жалпы холестерин/Хс-ТЖЛП, Хс-ТЖЛП емес/Хс-ТЖЛП және АпоВ/АпоА-I төмендетеді (2-кестені қараңыз).



2-кесте. Алғашқы гиперхолестеринемиясы бар (IIа және IIb типті) пациенттердi емдеу кезiнде препараттың әртүрлі дозаларының әсерлері (бастапқы деңгеймен салыстырғанда түзетiлген орташа пайыздық өзгерiстер)

Дозасы N Хс-ТТЛП Жалпы холестерин Хс- ТЖЛП Триглицеридтер Хс- ТЖЛП емес АпоВ АпоА I

Плацебо 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0

5 мг 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4

10 мг 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4

20 мг 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5

40 мг 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0



Емдік әсері препаратпен емдей бастағаннан кейiн бiр апта iшiнде айқындалады, 2 апта емдегеннен кейiн барынша мүмкiн болатын әсердің 90%-на жетедi. Ең жоғары емдік әсерге әдетте 4-ші аптаға таман жетедi және жүйелi қабылдау кезінде сақталып тұрады.

Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі

Розувастатин ересек пациенттерде, сондай-ақ, пациенттердің арнайы тобында, мысалы қант диабеті немесе тұқым қуалайтын отбасылық гиперхолестеринемиясы бар пациенттерде триглицеринемияның болуымен немесе онсыз жүретін гиперхолестеринемияны емдеу үшін тиімді препарат болып табылады. Бұл әсері пациенттердің нәсілдік ерекшеліктеріне, жынысы мен жас шамасына тәуелді емес.

III фазадағы топтастырылған клиникалық зерттеулерде көрсетілгендей, Розулип IIа және IIb типті гиперхолестеринемиямен пациенттердің көпшілігін емдеу кезінде тиімді (Хс-ТТЛП орташа бастапқы деңгейі шамамен 4,8 ммоль/л құрайды) және Еуропалық атеросклерозды зерделеу қоғамының ұсынымдарында берілген мақсатты көрсеткіштерге сәйкес келеді (European Atherosclerosis Society, EAS; 1998). Дозасы 10 мг препаратты қабылдайтын пациенттердің шамамен 80%-ы Хс-ТТЛП (<3 ммоль/л) мақсатты деңгейіне жеттi.

Тиімді дозаларды іздеу жөніндегі ірі зерттеулердің бірінде гетерозиготалы тұқым қуалайтын гиперхолестеринемиясы бар 435 пациент розувастатинді 20-дан 80 мг дейінгі дозаларда мәжбүрлеп дозаларды титрлеу режимінде қабылдады. Барлық дозалар мақсатты көрсеткіштерге сәйкес келді және липидтік бейіннің көрсеткіштеріне оң ықпалымен сипатталды. Препараттың тәуліктік дозасын 40 мг дейін бірте-бірте (емнің 12 аптасы) арттырғаннан кейін Хс-ТТЛП деңгейі орта есеппен 53% төмендеді. Шамамен 33% пациенттер Хс-ТТЛП EAS (<3 ммоль/л) мақсатты деңгейіне жетті.

Дозаны мәжбүрлеп титрлеумен ашық зерттеу аясында гетерозиготалы тұқым қуалайтын гиперхолестеринемиядан зардап шеккен 42 пациентте (олардың 7-нің нәтижелері пайдаланылған 8 педиатриялық пациентті қоса) розувастатинмен (20-40 мг) емнің тиімділігі зерттелді. Хс-ТТЛП деңгейі жалпы популяцияда орта есеппен 22% төмендеді.

Қатысушылардың саны шектеулі клиникалық зерттеулерде розувастатин фенофибратпен біріктіріп пайдаланған кезде триглицеридтер деңгейіне (төмендеу) және ниацинмен біріктіріп қолданған кезде Хс-ТЖЛП концентрациясына (ұлғаю) аддитивті ықпалымен сипатталды (4.4 бөлімін қараңыз).

Көп орталықты салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын клиникалық зерттеуде (METEOR) жүректің ишемиялық ауруының даму қаупі төмен (Фрамингемнің қауіп шкаласы бойынша 10 жыл ішінде <10%), Хс-ТТЛП орташа мөлшері 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл) және ұйқы артериясының интим-медиа кешенінің қалыңдығы бойынша диагностикаланған атеросклероздың симптомсыз ағымымен 45-тен 70 жасқа дейінгі 984 пациент розувастатинмен 40 мг дозада күніне бір рет немесе плацебомен ем топтарына кездейсоқ тәртіппен бөлінді. Емнің ұзақтығы 2 жылды құрады. Плацебо қабылдаумен салыстырғанда, розувастатинмен емдеу интим-медиа кешенінің ең жоғары қалыңдығының ұлғаюын ұйқы артериясының 12 сегментінде айтарлықтай баяулатты (розувастатинмен және плацебомен емнің арасындағы айырмашылық:

• -0,0145 мм/жыл [95% сенімді аралық -0,0196, -0,0093
• р <
• 0,0001])

Бастапқы деңгеймен салыстырғандағы өзгерістер розувастатинмен ем тобында -0,0014 мм/жылға (-0,12%/жыл [елеусіз]) және плацебо тобында +0,0131 мм/жылға (1,12%/жыл [р <0,0001]) жетті.Ұйқы артериясының интим-медиа кешені қалыңдығының азаюы мен жүрек-қантамырлық асқынулар қаупінің төмендеуі арасындағы тікелей өзара байланыс дәлелденген жоқ.METEOR зерттеуіне қатысқан пациенттер жүректің ишемиялық ауруының даму қаупі төмен топқа жатады.Олар 40 мг дозадағы розувастатинмен емдеудің мақсатты популяциясының өкілдері емес.Осы дозада препаратты ауыр гиперхолестеринемиядан зардап шегетін және жүрек-қантамырлық патологиялардың даму қаупі жоғары топқа жататын пациенттерге ғана тағайындау керек (4.2 бөлімін қараңыз).

JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention.An International Trial Evaluating Rosuvastatin) зерттеуінде розувастатиннің атеросклероздан туындаған негізгі жүрек-қантамырлық асқынулардың дамуына әсері 17 802 ер адамда (≥50 жас) және әйелдерде (≥60 жас) зерттелді.Пациенттер күніне бір рет 20 мг дозада розувастатинмен (n=8901) немесе плацебомен (n=8901) емдеу топтарына кездейсоқ тәртіппен бөлінді.Емнің ұзақтығы 2 жылды құрады.

Розувастатин қабылдаған топта, Хс-ТТЛП деңгейі плацебо тобымен салымтырғанда 45%-ға (р˂0.001) төмендеді.

Жоғары қауіп тобындағы 1558 пациенттің ретроспективті талдауында (Фрамингемнің қауіп шкаласы бойынша >20%) розувастатин қабылдаған пациенттерде плацебомен салыстырғанда жүрек-қантамырлық өлімді, инсультті және миокард инфарктісін қамтитын зерттеудің (р=0.028) кешенді ақырғы нүктесі параметрлерінің статистикалық сенімді төмендеуі байқалды.Оқиғалар жиілігі/1000 пациент-жыл өзгерісі ретінде көрсетілетін қауіптің абсолютті төмендеуі 8,8 құрады.Бұл жоғары қауіп тобындағы жалпы өлім көрсеткіші өзгерген жоқ (р=0.193).

Жоғары қауіп тобындағы науқастардың қосалқы тобының (барлығы 9302 адам) ретроспективті талдауында (Фрамингемнің қауіп шкаласы бойынша ≥5%, 65 жастан асқан тұлғаларға экстраполяциямен) розувастатин қабылдаған пациенттерде плацебомен салыстырғанда жүрек-қантамырлық өлімді, инсультті және миокард инфарктісін қамтитын зерттеудің (р=0.003) кешенді ақырғы нүктесі параметрлерінің статистикалық сенімді төмендеуі байқалды.Оқиғалар жиілігі/1000 пациент-жыл өзгерісі ретінде көрсетілетін қауіптің абсолютті төмендеуі 5,1 құрады.Бұл жоғары қауіп тобындағы жалпы өлім көрсеткіші өзгерген жоқ (р=0.076).

JUPITER зерттеуінде розувастатин алған 6.6% адам, және плацебо тобынан 6.2% пациент жағымсыз әсерлердің дамуына байланысты зерттеуден шығып қалды.Зерттеуден шығуға әсер еткен ең жиі байқалған жағымсыз әсерлер мыналар болды:

• миалгия (розувастатин 0.3%
• плацебо 0.2%)
• іштің ауыруы (розувастатин 0.03%
• плацебо 0.02%) және тері бөртпесі (розувастатин 0.02%
• плацебо 0.03%).Плацебо тобындағы осындайдан жоғары немесе оған тең болған ең жиі жағымсыз реакциялар мыналар болды: несеп шығару жолдарының инфекциялары (розувастатин 8.7%
• плацебо 8.6%)
• назофарингит (розувастатин 7.6%
• плацебо 7.2%)
• арқаның ауыруы (розувастатин 7.6%
• плацебо 6.9%) және миалгия (розувастатин 7.6%
• плацебо 6.6%)

Балалар мен жасөспірімдер

12 аптаға созылған салыстырмалы жасырын, рандомизацияланған, көп орталықты зерттеуде (n=176, 97 ұл, 79 қыз), одан кейін әсерінің дозаға тәуелділігінің 40 аптаға созылған ашық зерттеуінде (n=173, 96 ұл, 77 қыз) отбасылық гиперхолестеринемиядан зардап шегетін 10-нан 17 жасқа дейінгі пациенттер (Таннер шкаласы бойынша даму сатысы II-IV, қыздарда - етеккір басталғаннан кейін кемінде бір жыл өткен соң) 5, 10 немесе 20 мг розувастатинді немесе плацебоны 12 апта бойы қабылдады, содан соң барлық пациенттер күн сайын розувастатинді 40 апта бойы алды.Зерттеуге қосылған кезде шамамен 30% пациент 10-13 жаста болды.Таннер бойынша даму сатысы:

• 17%-ға жуығы II саты
• 18% - III саты
• 40% IV саты және 25% - V саты

5, 10 және 20 мг дозаларда розувастатинмен емдеу аясында Хс-ТТЛП деңгейі плацебо тобындағы 0.7%-бен салыстырғанда сәйкесінше 38.3%, 44.6% және 50.0% төмендеді.Мақсатты доза іріктеп алынған және ең жоғары доза тәулігіне 20 мг болған ашық зерттеуде 40 аптаның аяғына қарай 173 пациенттің 70-де (40.5%) Хс-ТТЛП 2.8 ммоль/л-ден төмен мақсатты деңгейіне қол жетті.52 апта емдеуден кейін өсуге, дене салмағына, дене салмағының индексіне немесе жыныстық дамуға әсері байқалған жоқ (4.4 бөлімін қараңыз).Бұл зерттеу (n=176) сирек жағымсыз реакцияларды салыстыру үшін жарамсыз.Розувастатин сондай-ақ гетерозиготалы тұқым қуалайтын гиперхолестеринемиясы бар 6-17 жастағы 198 баланың (88 ұл және 110 қыз бала, Таннер бойынша даму сатысы ˂II - V) қатысуымен жүргізілген, дозаларды мақсатты дозаларға жеткенге дейін титрлеумен 2 жылдық ашық клиникалық зерттеуде де зерттелді.Розувастатиннің бастапқы дозасы тәулігіне 5 мг құрады.6-9 жастағы пациенттерде (n=64) дозаларды титрлеу тәулігіне 10 мг ең жоғарғысына дейін, ал 10-17 жастағы балалар мен жасөспірімдерде (n=134) - тәулігіне 20 мг ең жоғарғы дозаға дейін жүргізілді.Розувастатинмен 24 ай емдегеннен кейін ТТЛП концентрациясының төмендеуі, ең аз квадраттар әдісін (ЕКӘ) пайдалана отырып бастапқы деңгеймен салыстырғанда, 43% құрады (бастапқы жағдайда 236 мг/100 мл, 24 айдан кейін 133 мг/мл).Әрбір жас тобы үшін (6 - <10 жас, 10 - <14 жас және 14 - <18 жас) ТТЛП деңгейінің %-дық төмендеуі сәйкесінше мыналарды құрады:

• -43% (бастапқы жағдайда 234 мг/100 мл, 24 айдан кейін 124 мг/мл)
• -45% (бастапқы жағдайда 234 мг/100 мл, 24 айдан кейін 124 мг/мл)
• және -35% (бастапқы жағдайда 241 мг/100 мл, 24 айдан кейін 153 мг/мл).Сондай-ақ 5 мг, 10 мг және 20 мг дозаларда тағайындалған розувастатин екіншілік липидтік айнымалылардың деңгейіне де, бастапқы деңгеймен салыстырғанда статистикалық тұрғыда елеулі ықпалын тигізді (ТЖЛП, жалпы холестерин /ЖХ/, ТЖЛП емес, ТТЛП/ТЖЛП, ЖХ/ТЖЛП, триглицерид/ТЖЛП, ТЖЛП емес/ТЖЛП және ApoB, ApoB/ApoA-1 арақатынасы).Барлық өзгерістер липидтік бейіннің жақсаруын көрсетті және 2 жыл бойы сақталды.24 ай емдеуден кейін розувастатиннің өсуге, дене салмағына, дене салмағының индексіне немесе жыныстық дамуға әсері байқалған жоқ (4.4 бөлімін қараңыз).Розувастатин тәулігіне бір рет 20 мг дозада плацебомен салыстырғанда рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, көп орталықты плацебо бақыланатын зерттеуде гомозиготалы тұқым қуалайтын гиперхолестеролемиясы бар 14 бала мен жасөспірімде (6-дан 17 жасқа дейінгі) зерттелді.Зерттеу 4 апталық диетаның белсенді кіріспе фазасынан басталды, оның барысында пациенттер розувастатинді 10 мг дозада қабылдады.Содан кейін 6 апталық айқаспалы фазаға жалғасты, оның барысында әуелі немесе соңынан плацебо тағайындаумен қатар розувастатин 20 мг дозада тағайындалды.Содан соң 12 апталық демеуші фазаға ұласты, оның барысында барлық пациенттер розувастатинді 20 мг дозада қабылдады.Зерттеудің осыған дейін эзетимиб немесе аферез қабылдаған қатысушылары бұл емді бүкіл зерттеу кезеңі бойы жалғастырды.Розувастатинмен (20 мг) 6 апталық емдеу кезеңінен кейін плацебомен салыстырғанда ТТЛП статистикалық елеулі (р=0.005) төмендеуі байқалды (22.3%, 85.4 мг% немесе 2.2 ммоль/л).Сондай-ақ жалпы холестериннің (ЖХ) (20.1%, p=0.003), ТЖЛП емес (22.9%, p=0.003) және АроВ (17.1%, p=0.024) статистикалық елеулі төмендеуі байқалды.Бұдан басқа, 20 мг дозада розувастатинмен 6 апталық емдеуден кейін плацебомен салыстырғанда ТГ, ТТЛП/ТЖЛП, ЖХ/ТЖЛП, ТЖЛП емес/ТЖЛП және АроВ/АроА-1 қатынасының төмендеуі де байқалды.20 мг дозада розувастатинмен 6 апталық емдеуден және одан әрі 6 апта плацебо қолданудан кейін кейін ТТЛП төмендеуі 12 апталық демеуші емдеу кезеңі бойы сақталды

Гомозиготалы тұқым қуалайтын гиперхолестеринемиясы бар, нәтижелерін талдауға мүмкіндік болған (жоғарыда келтірілген деректерді қараңыз) 7 бала мен жасөспірімдегі (8-ден 17 жасқа дейінгі) дозаны мәжбүрлеп титрлеген ашық зерттеу аясында ТТЛП (21%), ЖХ (19,2%) және ТЖЛП емес (21%) бастапқы мәндерімен салыстырғанда %-дық төмендеуі розувастатинмен 20 мг дозада 6 апталық емдеуден кейін гомозиготалы тұқым қуалайтын гиперхолестеринемиясы бар балалар мен жасөспірімдер қатысқан жоғарыда келтірілген клиникалық зерттеуде алынған нәтижелерге сәйкес келді.Дәрілік заттар жөніндегі еуропалық агенттік (ЕМА) өндірушіні барлық педиатриялық қосалқы топтарда гомозиготалы тұқым қуалайтын гиперхолестеринемияны, бастапқы біріккен (аралас) дислипидемияны емдеу үшін және жүрек-қантамыр ауруларының профилактикасы үшін розувастатинді қолданудың клиникалық зерттеу нәтижелерін ұсыну міндеттемесінен босатты.

Розулип – селективный, конкурентный ингибитор HMG-CoA-редуктазы –фермента, катализирующего превращение 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А в мевалонат, предшественник холестерина.Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез холестерина (ХС) и катаболизм липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, за счет чего усиливается захват и катаболизм ЛПНП и подавляется синтез липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) в печени.В результате снижается общее количество ЛПОНП и ЛПНП.Розулип снижает повышенное содержание холестерина ЛПНП (Хс-ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов (ТГ), повышает уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (Хс-ЛПВП), а также снижает содержание аполипопротеина В (АпоВ), холестерина неЛПВП (Хс-неЛПВП), холестерина ЛПОНП (Хс-ЛПОНП), триглицеридов ЛПОНП (ТГ-ЛПОНП) и увеличивает содержание аполипопротеина А-I (АпоА-I), снижает соотношение Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП, общий холестерин/Хс-ЛПВП, Хс-неЛПВП/Хс-ЛПВП и АпоВ/АпоА-I.(см.Таблицу 1). Таблица 1.Эффекты различных доз препарата при лечении пациентов с первичной гиперхолестеринемией (тип IIа и IIb) (скорректированные средние процентные изменения по сравнению с исходным уровнем)

Доза N Хс-ЛПНП Общий холестерин Хс-ЛПВП Триглицериды Хс-неЛПВП АпоВ АпоА I

Плацебо 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0

5 мг 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4

10 мг 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4

20 мг 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5

40 мг 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0



Терапевтический эффект проявляется в течение одной недели после начала терапии препаратом, через 2 недели лечения достигает 90% от максимально возможного эффекта.Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4-ой неделе и поддерживается при регулярном приёме.Розулип эффективен при лечении большинства пациентов с гиперхолестеринемией IIа и IIb типа (средний исходный уровень Хс-ЛПНП составляет приблизительно 4,8 ммоль/л) и соответствует целевым показателям, представленным в рекомендациях Европейского общества изучения атеросклероза (European Atherosclerosis Society, EAS; 1998).Приблизительно 80% пациентов, принимающих препарат в дозе 10 мг, достигли целевого уровня Хс-ЛПНП (<3 ммоль/л).

Фармакокинетика

Сіңірілуі

Қан плазмасында розувастатиннің ең жоғары концентрациясына ішке қабылдағаннан кейін шамамен 5 сағаттан соң жетеді. Абсолютті биожетімділігі шамамен 20% құрайды.

Таралуы

Розувастатиннің басым бөлігі бауырмен сіңіріледі, мұнда холестериннің негізгі синтезі және Хс-ТТЛП шығарылуы жүреді. Розувастатиннің таралу көлемі шамамен 134 л құрайды. Розувастатиннің 90%-ға жуығы плазма ақуыздарымен, басым бөлігі альбуминмен байланысады.

Биотрансформациясы

Розувастатин болмашы дәрежеде метаболизмге ұшырайды (10%-ға жуығы). Розувастатин Р450 цитохромы жүйесінің изоферменттері үшін бейінді емес субстрат болып табылады. CYP2C9 розувастатиннің метаболизміне қатысатын негізгі ферменті болып табылады. CYP2С19, CYP3А4 және CYP2D6 ферменттері метаболизмге аз дәрежеде қамтылған. Розувастатиннің негізгі метаболиттері N-десметил және лактонды метаболиттер болып табылады. Розувастатинмен салыстырғанда, N-десметил белсенділігі шамамен 50%-ға төмен, лактонды туындылар фармакологиялық белсенді емес. Розувастатин айналымдағы 90%-дан асатын ГМГ-КоА-редуктазаның белсендiлiгiн басуды қамтамасыз етедi.

Элиминациясы

Розувастатин дозасының 90%-ға жуығы нәжіспен (сіңген және сіңірілмеген розувастатинді қоса) өзгермеген түрде шығарылады. Дозаның қалған бөлігі несеппен шығарылады. Препарат дозасының 5%-ға жуығы несеппен өзгермеген түрде шығарылады. Қан плазмасынан препараттың жартылай шығарылу кезеңі шамамен 19 сағатты құрайды. Жартылай шығарылу кезеңі препараттың дозасын ұлғайту кезінде өзгермейді. Орташа геометриялық плазмалық клиренсі шамамен сағатына 50 литр құрайды (ауытқу коэффициенті 21.7%). ГМГ-КоА-редуктазасының басқа тежегіштері жағдайындағы сияқты, розувастатиннің бауырлық қармау үдерісіне Розулиптің бауырдан шығарылуында маңызды рөл атқаратын С (OATP-C) типті органикалық аниондарының жарғақшалық ақуыз-тасымалдағышы қатысады.

Дозаға тәуелділігі/тәуелсіздігі

Розувастатиннің жүйелі биожетімділігі дозаға пропорционалды артады. Препаратты тәулігіне бірнеше рет қолданған кезде фармакокинетикалық параметрлері өзгермейді.

Розувастатиннің жүйелі экспозициясы дозаға пропорционалды ұлғаяды.

Пациенттердің ерекше топтары

Жасы және жынысы:

• Розувастатиннің фармакокинетикалық қасиеттеріне жасының және жынысының клиникалық елеулі әсері байқалмады

Отбасылық гетерозиготалы гиперхолестеринемиясы бар балаларға және жасөспірімдерге қолданған кезде розувастатиннің фармакокинетикасы ересек пациенттердің фармакокинетикасына ұқсас болған.

Этностық шығу тегі:

• Фармакокинетикалық зерттеулердің нәтижелері еуропалық нәсілді тұлғалармен салыстырғанда
• азиялық нәсілді тұлғаларда (жапон
• қытай
• филиппин
• вьетнам және корей) «концентрация-уақыт» қисығы астындағы орташа ауданы (area under the curve
• AUC) және қан плазмасында препараттың ең жоғары концентрациясы (Cmax) шамамен 2 есе жоғары екенін айғақтайды.Азиялық үнділіктерде бұл көрсеткіштер еуропалық нәсілді тұлғаларға қарағанда
• шамамен 1
• 3 есе жоғары.Популяциялық фармакокинетиканы талдау еуропалық және негроидты нәсілдердің арасында розувастатиннің фармакокинетикалық параметрлерінде клиникалық елеулі ерекшеліктерді анықтамаған

Бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттер.Бүйрек функциясының жеңіл немесе орташа бұзылуы қан плазмасында розувастатиннің немесе N-десметил-метаболиттің концентрациясына әсер етпеген.Бүйректің ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде (креатинин клиренсі <30 мл/мин) розувастатиннің және N-десметил-метаболиттің концентрациясы дені сау пациенттерге қарағанда, тиісінше 3 және 9 есе жоғары болған.Гемодиализ сеансын қабылдайтын пациенттерде розувастатиннің плазмалық концентрациясы тепе-теңдік жағдайында дені сау пациенттерге қарағанда 50%-ға жоғары болған.

Бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттер.Зерттеулердің нәтижелеріне сәйкес, бауыр функциясы бұзылуларының түрлі дәрежелері бар пациенттер популяциясында, Child-Pugh шкаласы бойынша бағалануы 7 балл немесе одан төмен болған кезде розувастатиннің биожетімділігінің арту белгілері болмаған.Дегенмен, Child-Pugh шкаласы бойынша бағасы 8 және 9 балл болған екі пациентте, аталған шкала бойынша балл сомасы төменірек пациенттермен салыстырғанда, жүйелі биожетімділігінің кемінде 2 есе артқаны байқалды.Розувастатиннің Child-Pugh шкаласы бойынша бағасы 9 балдан асатын пациенттерде қолданылу тәжірибесі жоқ.
Генетикалық полиморфизм.OATP1B1 және BCRP тасымалдаушы ақуыздар ГМГ-КоА-редуктазаның оның ішінде розувастатиннің де тежегіштерін шығаруға қатысады.SLCO1B1 (OATP1B1) және/немесе ABCG2 (BCRP) генетикалық полиморфизмімен пациенттерде розувастатин экспозициясының жоғарылау қаупі бар.SLCO1B1 c.521CC және ABCG2 c.421AA жекелей полиморфизмі үшін розувастатиннің экспозициясының (AUC) SLCO1B1 c.521TT және ABCG2 c.421CC генотиптерімен салыстырғанда сәйкесінше 1.7 есе және 2.4 есе жоғарылауы тән.Генотиптің мұндай спецификалық анықталуы клиникалық тәжірибеде мақұлданбаған, алайда, егер пациентте ондай полиморфизм бар екені белгілі болса, розувастатиннің төменірек тәуліктік дозасы ұсынылады.
Балалар мен жасөспірімдер.Гетерозиготалы тұқым қуалаған гиперхолестеринемиясы бар 10-17 жастағы және 6-17 жастағы пациенттердегі розувастатиннің фармакокинетикалық зерттеулерінде, балалардағы биожетімділігі ересектерге тән биожетімділігіне ұқсас немесе төмен екені көрсетілген.Бұдан басқа, 2 жыл бойы зерттеу кезеңінде доза/уақыт пропорционалдығының айтарлықтай ауытқуы күтілмейтінін нәтижелер көрсетті.


Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 часов после перорального применения.Абсолютная биодоступность составляет около 20%.Розувастатин поглощается, преимущественно, печенью, где происходит основной синтез холестерина и выведение Хс-ЛПНП.Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л.Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы, преимущественно с альбумином.Розувастатин в незначительной степени подвергается метаболизму (около 10%).Розувастатин является непрофильным субстратом для изоферментов системы цитохрома Р450. Основным ферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является CYP2C9.Ферменты CYP2С19, CYP3А4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени.Основными производными розувастатина являются N-десметил и лактоновые метаболиты.N-десметил примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые производные фармакологически не активны.Розувастатин обеспечивает подавление активности более чем 90% циркулирующей HMG-CoA-редуктазы.Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с фекалиями (включая абсорбированный и не абсорбированный розувастатин).Остальная часть дозы выводится с мочой.Около 5% дозы препарата экскретируется с мочой в неизмененном состоянии.Период полувыведения препарата из плазмы крови составляет примерно 19 часов.Период полувыведения не изменяется при увеличении дозы препарата.Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 литров/час (коэффициент вариации 21.7%).Как и в случае других ингибиторов HMG-CoA-редуктазы, в процесс печеночного захвата розувастатина вовлечен мембранный белок-переносчик органических анионов типа С (OATP-C), выполняющий важную роль в печеночной элиминации Розулипа.Системная биодоступность розувастатина увеличивается пропорционально дозе.При использовании препарата несколько раз в сутки фармакокинетические параметры не изменяются.
Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе.

Особые группы пациентов

Возраст и пол:

• Клинически значимого влияния возраста и половой принадлежности на фармакокинетические свойства розувастатина не отмечалось.Фармакокинетика розувастатина при применении у детей и подростков с семейной гетерозиготной гиперхолестеринемией была сходна с фармакокинетикой взрослых пациентов

Расовая принадлежность:

• Результаты фармакокинетических исследований свидетельствуют, что по сравнению с лицами европеоидной расы, у лиц азиатской расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) средняя площадь под кривой «концентрация-время» (area under the curve, AUC) и максимальная концентрация препарата в плазме крови (Cmax) приблизительно в 2 раза выше.У индийцев эти показатели ориентировочно в 1,3 раза выше, чем у лиц европеоидной расы.Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах розувастатина между лицами европеоидной и негроидной расы.Пациенты с нарушением функции почек.Легкое или умеренное нарушение функции почек не оказывало влияния на концентрацию розувастатина или N-десметил-метаболита в плазме крови.У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <
• 30 мл/мин) концентрация розувастатина и N-десметил-метаболита была, соответственно, в 3 и 9 раз выше, чем у здоровых пациентов.У пациентов, получающих сеансы гемодиализа, плазменная концентрация розувастатина в равновесном состоянии была на 50% выше, чем у здоровых пациентов.Генетический полиморфизм.Транспортные белки OATP1B1 и BCRP участвуют в выведении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе и розувастатина.У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) имеется риск повышения экспозиции розувастатина.Для индивидуального полиморфизма SLCO1B1 c.521CC и ABCG2 c.421AA характерно повышение экспозиции (AUC) розувастатина соответственно в 1.7 раза и 2.4 раза, по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT и ABCG2 c.421CC.Дети и подростки.В фармакокинетических исследованиях розувастатина у пациентов в возрасте 10-17 лет и 6-17 лет, с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией было показано, что экспозиция у детей сходна или ниже экспозиции, характерной для взрослых.Кроме того, результаты показали, что не ожидается значительных отклонений в пропорциональности доз/времени в течение 2-летнего периода исследования

Побочные действия

Қауіпсіздік бейінінің түйіндемесі

Розувастатинді қабылдағанда байқалатын қолайсыз реакциялар әдетте өтпелі және ауырлығы азырақ болады. Бақыланатын клиникалық зерттеулерде қолайсыз құбылыстар салдарынан розувастатинді тоқтату жиілігі 4%-дан азды құрады.

Төменде жағымсыз реакциялар бейіні клиникалық зерттеу деректері және препаратты тіркеуден кейінгі кезеңде қолданудың ауқымды тәжірибесі негізінде ұсынылған.

Жиі

- қант диабеті1

- бас ауыруы, бас айналуы

- іш қату, жүрек айну, іштің ауыруы

- миалгия

- астения

Жиі емес

- қышыну, бөртпе, есекжем

Сирек

- тромбоцитопения

- аса жоғары сезімталдық реакциялары, ангионевроздық ісінуді қоса

- панкреатит

- бауыр ферменттерінің (трансаминазалар) жоғарылауы

- миопатия (миозитті қоса), рабдомиолиз, жегі тәрізді синдром, бұлшықет үзілуі

Өте сирек

- полинейропатия, жадыны жоғалту

- сарғаю, гепатит

- артралгия

- гематурия

- гинекомастия

Белгісіз (қолда бар деректер негізінде бағалау мүмкін емес)

- Депрессия

- шеткері нейропатия, ұйқының бұзылуы, оның ішінде ұйқысыздық және түнгі қорқынышты түстер

- жөтел, ентігу

- диарея

- Стивенс-Джонсон синдромы, эозинофилиямен және жүйелі симптомдармен дәрілік реакция (DRESS)

- кейде олардың үзілуімен асқынатын сіңірлер тарапынан бұзылулар, иммундық сипаттағы некрозданатын миопатия

- ісіну



1 Жиілігі қауіп факторының болуына немесе болмауына тәуелді (ашқарынға глюкоза деңгейі ≥ 5.6 ммоль/л, дене салмағының индексі >30 кг/м2, триглицеридтер деңгейінің жоғарылауы, анамнезіндегі гипертония)

ГМГ-КоА-редуктазаның басқа да тежегіштерін қолданғандағыдай, дәрілерге жағымсыз реакциялар жиілігі дозаға байланысты сипатқа ие.

Бүйрек тарапынан жағымсыз әсерлер

Розувастатин қабылдаған пациенттерде индикаторлық жолақ тест көмегімен анықталатын, көптеген жағдайда пайда болу тегі бойынша өзекшелік болатын протеинурия байқалды. Несептегі ақуыздың өзгеруі оның толық болмауы немесе ++ дейін аздаған немесе одан жоғары мөлшері 10 мг немесе 20 мг дозамен емделу кезінде 1% пациенттерде және 40 мг дозамен емделу кезінде 3% пациенттерде байқалды. Толық болмауынан аздап жоғарылауы немесе + дейін аздаған мөлшері 20 мг дозаны қабылдағанда байқалды. Көптеген жағдайларда жүйелі емделуде протеинурия азаяды немесе басылады. Клиникалық зерттеулер, және тіркелуден кейінгі тәжірибе жолымен алынған ақпарат негізінде протеинурия мен жедел немесе үдемелі бүйрек жеткіліксіздігі арасында өзара байланыстың жоғы анықталды. Розулип қабылдаған кейбір пациенттерде сирек жағдайларда гематурия анықталды.

Қаңқа бұлшықеттері тарапынан жағымсыз әсерлер

Қаңқа бұлшықеті тарапынан жағымсыз әсерлер, мысалы, миалгия, миопатия (миозитті қоса) және, сирек жағдайларда рабдомиолиз розувастатинді әртүрлі дозада, әсіресе жиі, 20 мг-ден асатын дозаларда қабылдаған пациенттерде байқалды.

Препаратты қабылдайтын кейбір пациенттерде креатинкиназа белсенділігінің дозаға байланысты жоғарылауы байқалды. Көп жағдайларда осы көрініс жеңіл, симптомсыз және қайтымды сипатқа ие.

Креатинкиназаның қан сарысуындағы жоғары белсенділігінде (ҚЖШ мен салыстырғанда 5 еседен аса) Розулиппен емді тоқтату керек.

Бауыр тарапынан жағымсыз әсерлер

ГМГ-КоА-редуктазаның басқа тежегіштерін қабылдаған жағдайдағыдай, Розулип қабылдаған пациенттердің аздаған бөлігінде қан сарысуында трансаминазалар белсенділігінің дозаға тәуелді жоғарылауы байқалды, олар көп жағдайларда жеңіл, симптомсыз және өтпелі сипатта болды.

Кейбір статиндермен емдеу аясында келесі жағымсыз әсерлер тіркелген

- сексуалдық функцияның бұзылуы;

- негізінен статиндермен ұзақ уақыт емдеуде өкпенің интерстициальді ауруларының өте сирек жағдайлары тіркелген.

Рабдомиолиздің, бүйрек функциясының айқын бұзылуы және бауыр тарапынан елеулі бұзылулардың (негізінен трансаминазалар концентрациясының жоғарылауымен көрсетілген) даму жиілігі препаратты 40 мг дозада қолданғанда жоғары.

Креатинкиназа белсенділігінің қалыптың жоғары шегінен 10 есе артық жоғарылауы, сондай-ақ жаттығулар немесе жоғары дене жүктемесінен кейінгі бұлшықет симптомдары 52 апталық клиникалық зерттеулерде ересектермен салыстырғанда балалар мен жасөспірімдерде жиірек байқалды. Басқа көрсеткіштері бойынша розувастатиннің қауіпсіздігін зерттеу нәтижелері балаларда, жасөспірімдерде және ересектерде сәйкес келеді.



Часто (от >1/100 до <1/10)

- головная боль, головокружение

- запор, тошнота, боль в животе

- миалгия

- сахарный диабет1

Нечасто (от >1/1000 до <1/100)

- зуд, сыпь, крапивница

Редко (от >1/10000 до < 1/1000)

- тромбоцитопения

-реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек

- миопатия (включая миозит) и рабдомиолиз

- повышение уровня «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови, панкреатит

Очень редко (<1/10000)

- полинейропатия

- нарушение памяти

- желтуха, гепатит

- артралгия

- гематурия

- гинекомастия

Частота неизвестна (невозможно определить исходя из доступных данных)

-нарушения сна, в том числе бессоница и кошмарные сновидения

-депрессия

- кашель, одышка

- диарея

- синдром Стивенса-Джонсона

- отек

- некротизирующая миопатия иммунного характера

- нарушения со стороны сухожилий, иногда осложняющиеся их разрывом

1 Частота случаев сахарного диабета будет зависеть от наличия или отсутствия факторов риска (показатель глюкозы натощак ? 5.6 ммоль/л, индекс массы тела >30кг/м2, увеличение уровня триглицеридов, повышенное артериальное давление).

Как и при применении других ингибиторов HMG-CoA-редуктазы, частота возникновения побочных эффектов носит дозозависимый характер.

У пациентов, принимающих розувастатин, наблюдалась протеинурия, в большинстве случаев канальцевая по происхождениию, определяемая тестом при помощи индикаторной полоски. Изменения в белке мочи от полного его отсутствия или небольшого количества до ++ или более наблюдалось у 1% пациентов во время лечения дозировкой 10 мг или 20мг и примерно у 3% пациентов, принимающих дозу 40мг. Небольшое увеличение от полного отсутствия или небольшого количества до + наблюдалось при приеме дозы 20мг. В большинстве случаев при постоянном лечении протеинурия уменьшалась или исчезала. На основании информации, полученной в ходе клинических исследований, и пострегистрационного опыта до сегодняшнего дня установлено отсутствие взаимосвязи между протеинурией и острой или прогрессирующей почечной недостаточностью. У некоторых пациентов, принимавших Розулип, в редких случаях была обнаружена гематурия.

Нежелательные эффекты со стороны скелетной мускулатуры, например, миалгия, миопатия (включая миозит) и, в редких случаях, рабдомиолиз наблюдались у пациентов, которые получали розувастатин в любых дозах, а особенно часто, в дозах, превышающих 20 мг.

У некоторых пациентов, принимавших препарат, было обнаружено дозозависимое увеличение концентрации креатинкиназы. В большинстве случаев, это явление носило легкий, бессимптомный и преходящий характер. При повышенной концентрации креатинкиназы в сыворотке крови (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) терапию Розулипом следует прекратить.

Как и в случае приема других ингибиторов HMG-CoA-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших Розулип, наблюдалось дозозависимое увеличение содержания трансаминаз в сыворотке крови, которое в большинстве случаев, носило легкий, бессимптомный и преходящий характер.

На фоне терапии некоторыми статинами были зарегистрированы следующие побочные явления:

• нарушения половой функции
• очень редкие случаи интерстициального заболевания легких, зарегистрированные в основном при долговременной терапии статинами

Частота развития рабдомиолиза, выраженных нарушений функции почек и серьезных нарушений со стороны печени (которые в основном представлены увеличением концентрации трансаминаз) выше при использовании препарата в дозе 40 мг.

Увеличение уровня креатинкиназы в 10 раз больше верхней границы нормы, а также мышечные симптомы, следующие за упражнениями или повышенной физической нагрузкой, наблюдались более часто во время 52-хнедельного клинического исследования детей и подростков, по сравнению с взрослыми.По остальным показателям результаты исследования безопасности розувастатина у детей, подростков и взрослых совпадают.

Особенности продажи

рецептурные

Особые условия

Тері тарапынан ауыр жағымсыз реакциялар

Розувастатинді қолданған кезде Стивенс-Джонсон синдромын (СДС) және эозинофилиямен және жүйелі симптомдармен дәрілік реакцияны (DRESS) қоса, өліммен аяқталуы мүмкін тері тарапынан ауыр реакциялардың дамығаны туралы хабарланды. Розувастатинді тағайындаған кезде пациентті терінің ауыр реакцияларының белгілері мен симптомдары туралы хабардар ету және мұқият бақылау керек. Осындай реакцияларға тән белгілер мен симптомдар пайда болған кезде розувастатинді дереу тоқтату және баламалы ем тағайындау керек.

Розувастатинді қолданған кезде пациентте СДС немесе DRESS сияқты терінің ауыр реакциялары дамыса, ондай пациентті розувастатинмен емдеуді ешқашанда қайта жаңғыртуға болмайды.

Бүйрек функциясына әсері

Розувастатин қабылдаған (әсіресе 40 мг дозада) кейбір пациенттерде экспресс-тестілеуде негізінен табиғаты өзекшелік протеинурия байқалды. Протеинурия қайтымды немесе алма-кезек сипат иеленген. Көптеген жағдайларда протеинурия емдеу барысында азаяды немесе жоғалады және бүйректің жедел ауруының пайда болуын және қазіргі кезде бар ауруының үдеуін білдірмейді.

Этностық шығу тегі

Фармакокинетикалық зерттеулердің нәтижелері еуропалық нәсілді тұлғаларға қарағанда, шығу тегі азиялық тұлғаларда Розулиптің биожетімділігі жоғары екенін растайды.

Қаңқа бұлшықеттеріне әсері

Қаңқа бұлшық еттері тарапынан жағымсыз құбылыстары (мысалы, миалгия, миопатия, және сирек жағдайларда рабдомиолиз препаратты кез келген дозаларда, әсiресе жиi 20 мг-ден асатын дозаларда қабылдаған пациенттерде байқалған.

Рабдомиолиз өте сирек эзетимибпен және ГМГ-КоА-редуктазасының тежегіштерімен қатар емдеу кезінде дамыды. Фармакодинамикалық өзара әрекеттесуді жоққа шығаруға болмайтындықтан (4.5 бөлімін қараңыз), бұл препараттарды бір мезгілде қолданған кезде сақ болған жөн. ГМГ-КоА-редуктазаның басқа тежегіштерімен емдеген жағдайдағы сияқты, рабдомиолиздің даму жиілігі препаратты 40 мг дозада пайдаланған кезде жоғарырақ.

Креатинкиназаның белсенділігін анықтау

Бұл нәтижелердiң интерпретациясын қиындата алатындықтан, қан сарысуындағы креатинкиназаның деңгейiн анықтауды қарқынды дене жүктемесінен кейiн немесе креатинкиназа концентрациясы ұлғаюының басқа мүмкін болатын себептерiнiң болуы кезінде жүргiзуге болмайды. Егер креатинкиназаның бастапқы деңгейі едәуiр жоғары (қалыптың жоғарғы шегіне қарағанда 5 есе жоғары) болса, 5-7 күннен кейiн қайтадан өлшеу жүргiзу керек. Егер қайтадан тест креатинкиназаның бастапқы деңгейiн растаса (қалыптың жоғарғы шегімен салыстырғанда 5 есе жоғары), емдеуді бастауға болмайды.

Ем басталғанға дейін

ГМГ-КоА-редуктазасының басқа тежегіштері тәрізді, Розулипті миопатия (рабдомиолиз) дамуына бейiмдейтiн факторлары бар пациенттерге сақтықпен тағайындау қажет:

• бүйрек функциясының бұзылуы
• гипотиреоз
• пациенттегі немесе оның жақын туыстарындағы бұлшықет жүйесiнiң тұқым қуалаған патологиясы
• ГМГ-КоА-редуктазасының басқа тежегішін немесе анамнездегі фибратты қабылдауға байланысты бұлшықеттерге уытты әсері
• алкогольді шамадан тыс тұтыну
• 70 жастан асқандар
• қан плазмасында розувастатин концентрациясының ұлғаюына әкелетін жағдайлар
• бір мезгілде фибраттарды пайдалану

Мұндай пациенттерге препаратты тағайындау кезінде емнің қаупі мен мүмкін болатын пайдасын мұқият салыстыру қажет.Бұдан өзге клиникалық мониторингті жүргізу ұсынылады.Егер креатинкиназа деңгейі бастапқыда едәуір жоғары (қалыптың жоғарғы шегінен 5 есе жоғары) болса, розувастатинмен емдеуді бастауға болмайды.

Ем кезінде

Бұлшықет ауруларының, бұлшықет әлсiздiгінің немесе түйілулердің кенеттен байқалу жағдайлары туралы, әсiресе егер олар дімкәстікпен және қызбамен бірге болса, дәрiгерге дереу хабарлау қажеттiгi туралы пациентке хабарлау керек.Мұндай пациенттерде қан сарысуындағы креатинкиназаның белсенділігін анықтау керек.Егер креатинкиназаның белсенділігі едәуір ұлғайған (қалыптың жоғарғы шегімен салыстырғанда 5 еседен жоғары болса) немесе егер бұлшықет тарапынан симптомдар кенет айқын және күнделікті қолайсыздық туғызған (тіпті егер креатинкиназаның белсенділігі қалыптың жоғарғы шегімен салыстырғанда 5 есе кем болса) жағдайда ем тоқтатылуы керек.Егер симптомдар жоғалса және креатинкиназаның белсенділігі қалыпқа қайта келсе, пациентті мұқият бақылау кезінде аз дозаларда Розулип препаратын немесе ГМГ-КоА-редуктазаның басқа тежегіштерін қайтадан тағайындау туралы мәселені қарастыру керек. Креатинкиназаны дағдылы бақылау симптомдар болмаған кезде орынды емес.

Проксимальді бұлшықеттердің ұзаққа созылған әлсіздігі және статиндермен (оның ішінде розувастатинмен де) емдеу аясында немесе емді тоқтатқаннан кейін сарысу креатинкиназасы белсенділігінің жоғарылауы түріндегі клиникалық біліністермен сипатталатын иммунологиялық шығу тегімен некроздалған миопатия дамуы туралы өте сирек хабарлар бар.Осындай жағдайларда одан әрі жүйке-бұлшықеттік функциясын зерттеу, серологиялық тестілер жасау және иммуносупрессиялық ем тағайындау қажеттілігі туындауы мүмкін.

Пациенттердің аздаған саны қатысқан клиникалық зерттеулерде Розулипті қатар жүретін еммен қабылдаған кезінде қаңқа бұлшықетіне әсерінің ұлғаю белгiлерi анықталмаған.Фибрин қышқылының туындыларымен, гемфиброзилды қоса, циклоспоринмен, никотин қышқылымен, азолдық зеңге қарсы дәрілермен, протеаза тежегіштерімен және макролидті антибиотиктермен қатар ГМГ-КоА-редуктазаның басқа тежегіштерін қабылдаған пациенттерде миозит және миопатия жағдайларының ұлғаюы туралы хабарланған.Гемфиброзил ГМГ-КоА-редуктазаның кейбiр тежегіштерімен біріктіріп тағайындау кезінде миопатияның пайда болу қаупін арттырады.Сондықтан, Розулип пен гемфиброзилді бiр мезгілде тағайындау ұсынылмайды.Розулип препараты мен фибраттарды немесе ниацинді бiрге қолдану кезінде қауіп пен мүмкiн болатын пайданың арақатынасын мұқият салыстыру керек.Фибраттармен бiрге емдеу кезінде 40 мг дозадағы Розулип препаратын қабылдауға болмайды.

Фузид қышқылы

Розулип таблеткаларын фузид қышқылымен жүйелі қолдану үшін немесе фузид қышқылымен емдеу тоқтатылғаннан кейін 7 күннің ішінде бірге қолдануға болмайды.Фузид қышқылымен емдеуді қажет ететін пациенттерде розувастатинді бүкіл емдеу кезеңі бойы тоқтату керек.Розувастатин мен фузид қышқылын бірге қабылдаған пациенттерде рабдомиолиздің (кейбір жағдайларда өліммен аяқталған) дамығаны туралы хабарланды.Пациенттер бұлшықет әлсіздігі, ауыру немесе бұлшықеттің сезімталдығы дамығанда дереу дәрігерге қаралу керектігі туралы хабардар болуы тиіс.

Фузид қышқылының соңғы дозасын енгізгеннен кейін 7 күннен соң розувастатинмен емді қайта бастауға болады.

Фузид қышқылымен ұзақ емдеу қажет болған ерекше жағдайларда, мысалы, ауыр инфекцияларда, фузид қышқылы мен розувастатинді бірге қолдану қажеттілігі туралы шешім емнің әлеуетті қаупі мен ықтимал пайдасын салыстыра отырып, пациенттің жағдайын мұқият бақылаумен жекелей қабылдануы тиіс.

Розулип препаратын миопатияның дамуын немесе рабдомиолизден туындаған бүйрек жеткіліксіздігінің даму мүмкіндігін айғақтайтын жедел, күрделі бұзылыстары (мысалы, сепсис, гипотензия, ауқымды хирургиялық араласым, жарақат, ауыр метаболизмдік, эндокриндік немесе электролиттік бұзылулар, басылмайтын құрысулар) бар пациенттерді емдеу үшін қолданбау керек.

Бауыр функциясына әсері

ГМГ-КоА-редуктазаның басқа тежегіштері тәрізді, Розулипті алкоголь ішімдіктеріне салынған тұлғаларды және бауырдың бастапқы патологиясы бар пациенттерді емдеу кезінде сақтықпен пайдалану керек.

Емдеу басталғанға дейін және емдеу басталғаннан кейін 3 айдан соң функционалдық бауыр сынамаларын бағалауды орындау ұсынылады.Егер қан сарысуында трансаминазалардың деңгейі қалыптың жоғары шегінен 3 есе асса, Розулип қабылдауды тоқтату немесе оның дозасын төмендету қажет.Тіркеуден кейінгі кезеңде бауыр тарапынан күрделі жағымсыз құбылыстар (негізінен, қан сарысуында трансаминазалардың жоғары деңгейі) дозасы 40 мг препаратты қабылдайтын пациенттерде жиі байқалған.Гипотиреоздың немесе нефроздық синдромның салдарынан болған салдарлы гиперхолестеринемиясы бар пациенттерде негізгі ауруларды емдеу Розулип препаратымен емдеу басталғанға дейін жүргізілуге тиіс.

Протеазалар тежегіштері

Розувастатинді протеолитикалық ферменттердің әртүрлі тежегіштерімен және ритонавирмен біріктіргенде розувастатиннің жүйелі экспозициясының жоғарылауы байқалды.Протеаза тежегіштерін қабылдайтын АИТВ науқастарда, Розулип препаратын тағайындағанда липидтер деңгейінің төмендеуінің пайдасы мен емнің басында және осы пациенттерде препарат дозасын әрі қарай таңдауда қан плазмасындағы розувастатин деңгейінің жоғарылау мүмкіндігін саралау керек.Розувастатиннің дозаларына түзету жүргізу жағдайларын қоспағанда, протеазаның кейбір тежегіштерімен біріктірілімі ұсынылмайды.

Өкпенің интерстициальді ауруы

Өкпенің интерстициальді ауыруының өте сирек жағдайлары статин тобынан кейбiр препараттарды қабылдаған пациенттерде тiркелген.Әдетте, бұл жағдайлар статиндермен ұзақ уақыт емдеу кезінде байқалған (4.8 бөлімін қараңыз).Өкпенің интерстициальді ауруы ентiгумен, өнiмсiз жөтелмен және жалпы жағдайдың нашарлауымен (қатты қажу, дене салмағының төмендеуi және қызба) білінеді.Егер пациентте өкпенің интерстициальді ауруының дамуына күдік болса, статиндермен емдеуді тоқтату керек.

Қант диабеті

Қолда бар деректер негізінде статиндер класс ретінде қандағы қант деңгейін жоғарылатады, сондай-ақ қант диабетінің дамуының жоғары қаупі бар пациенттерде диабетке қарсы емді қажет ететін гипергликемия туындатуы мүмкін. Әйтсе де осындай жағдайларда статиндерді тоқтатуға негіз жоқ, өйткені қантамырлар ауруларының даму қаупінің төмендеуімен байланысты пайдасы гипергликемияның даму қаупінен жоғары.Қауіп тобына жататын пациенттерге (ашқарынға глюкозаның концентрациясы 5.6-6.9 ммоль/л, дене салмағының индексі >30 кг/м2, триглицеридтер деңгейінің жоғарылауы, гипертония), қолданыстағы ұлттық ұсыныстарға сәйкес клиникалық және биохимиялық мониторинг жүргізу керек.ЮПИТЕР зерттеулерінде қант диабетінің хабарланған жағдайларының жалпы жиілігі розувастатин мен плацебо қабылдаған пациенттер тобында сәйкесінше 2.8% және 2,3% құрады, әсіресе бұл глюкоза деңгейі ашқарынға 5.6-6.9 ммоль/л пациенттерде байқалды.

Балалар мен жасөспірімдер

Розувастатин қабылдаған 6 жастан 17 жасқа дейінгі балаларда бойын, дене салмағын, дене салмағының индексін анықтау, сондай-ақ Таннер бойынша екіншілік жыныстық белгілерінің дамуы негізінде жыныстық жетілуін бағалау бір жыл уақыт кезеңімен шектелді.2 жыл бойы емдеуден кейін препараттың өсуге, дене салмағына, дене салмағының индексіне және жыныстық жетілуге әсері байқалған жоқ.

Балалар 52 апта бойы розувастатин қабылдаған клиникалық зерттеуде, ересек пациенттердің қатысуымен жүргізілген зерттеулер нәтижесімен салыстырғанда креатинкиназа деңгейінің жоғарылауы (қалыптың жоғарғы шегінен 10 есе жоғары) және бұлшықеттер тарапынан симптомдардың дамуы жиірек байқалды.

Лактоза жақпаушылығы

Сирек тұқым қуалайтын галактозаны көтере алмаушылық, лактазаның толық тапшылығы және глюкоза мен галактоза мальабсорбциясы синдромы бар пациенттерге препаратты қабылдау ұсынылмайды.Қабықпен қапталған 5 мг бір таблеткада - 60,6 мг лактоза моногидраты, 10 мг бір таблеткада - 121,2 мг лактоза моногидраты, 20 мг таблеткада - 242,4 мг лактоза моногидраты бар.

Жүктілік немесе лактация кезінде

Жүктілік

Розулипті жүктілік кезінде қолдануға болмайды.

Розулипті жүктілік және лактация кезеңінде қолдануға болмайды.

Бала туу жасындағы әйелдер контрацепцияның тиімді шараларын қолдануы керек.Холестерин және холестериннiң биосинтезінің басқа өнiмдерi шарананың қалыпты дамуы үшін қажет болғандықтан, ГМГ-КоА-редуктазаның белсендiлiгiн басу қаупі жүктiлiк кезеңінде препаратпен емдеудің артықшылығынан асып түседі.Жүктiлiк Розулип препаратымен емдеу аясында болған жағдайда препаратты қабылдауды дереу тоқтату керек.

Бала емізу

Розулипті лактация кезеңінде қолдануға болмайды.

Розувастатин егеуқұйрықтарда сүтке бөлініп шығады.Розувастатиннің емшек сүтiмен экскрециялануы туралы мәліметтер жоқ.

Препараттың көлік құралын және қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Розулиптің көлік құралын немесе механизмдерді басқару қабілетіне әсерін бағалайтын зерттеулер жүргізілмеді.Автокөлікті басқару немесе қауіптілігі зор механизмдермен жұмыс кезінде емдеу уақытында бас айналудың туындауы мүмкіндігін ескеру керек.



Влияние на функцию почек

У некоторых пациентов, принимавших Розулип (особенно в дозе 40 мг), наблюдалась протеинурия.Протеинурию диагностировали при анализе мочи с помощью индикаторных полосок.В большинстве случаев, она имела канальцевое происхождение, носила преходящий или интермиттирующий характер.Изменения содержания белка от «полного отсутствия» и «следов» до «++» или более наблюдались менее чем у 1% пациентов, получавших препарат в дозе 10 или 20 мг, а также примерно у 3% пациентов, принимавших препарат в дозе 40 мг.Минимальные изменения содержания белка в моче от «полного отсутствия» и «следов» до «+» были обнаружены у пациентов, принимавших препарат в дозе 20 мг.В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает развитие острого или прогрессирования существующего заболевания почек.В рамках стандартного обследования пациентов, получающих препарат в этой дозе, необходимо осуществлять оценку функции почек (по крайней мере каждые 3 месяца).

Влияние на скелетную мускулатуру

Побочные явления со стороны скелетной мускулатуры (например, миалгия, миопатия (включая мозит), и, в редких случаях, рабдомиолиз наблюдались у пациентов, принимавших препарат в любых дозах, особенно часто, в дозах, превышающих 20 мг.Очень редко рабдомиолиз развивался при сопутствующей терапии эзетимибом и ингибиторами HMG-CoA-редуктазы.Так как нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов.

Как и в случае терапии другими ингибиторами HMG-CoA -редуктазы, частота развития рабдомиолиза, выше при использовании препарата в дозе 40 мг.

Определение концентрации креатинкиназы

Определение уровня креатинкиназы в сыворотке крови не следует проводить после интенсивной физической нагрузки или при наличии других возможных причин увеличения концентрации креатинкиназы, поскольку это может затруднять интерпретацию результатов.Если исходный уровень креатинкиназы значительно повышен (в 5 раз выше, чем верхняя граница нормы), через 5– 7 дней следует провести повторное измерение.Не следует начинать терапию, если повторный тест подтверждает исходный уровень креатинкиназы (выше более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы).

До начала терапии

Как и другие ингибиторы HMG-CoA-редуктазы, Розулип необходимо с осторожностью назначать пациентам с факторами, предрасполагающими к развитию миопатии (рабдомиолиза):

• нарушение функции почек
• гипотиреоз
• наследственная патология мышечной системы у пациента или его ближайших родственников
• миопатия, связанная с приемом другого ингибитора HMG-CoA -редуктазы или фибрата в анамнезе
• злоупотребление алкоголем
• возраст старше 70 лет
• состояния, которые могут приводить к повышению плазменной
  
  концентрации розувастатина
• одновременный прием фибратов.При назначении препарата таким пациентам необходимо тщательно взвешивать потенциальный риск терапии и возможную пользу.Кроме того, рекомендуется осуществлять клинический мониторинг

Во время терапии

Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно если они сопровождаются недомоганием и лихорадкой.У таких пациентов следует определять уровень креатинкиназы в сыворотке крови.Терапия должна быть прекращена, если уровень креатинкиназы значительно увеличен (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже, если уровень креатинкиназы в 5 раз меньше по сравнению с верхней границей нормы).Если симптомы исчезают и уровень креатинкиназы возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении Розулипа или других ингибиторов HMG-CoA-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом.Рутинный контроль креатинкиназы при отсутствии симптомов не целесообразен.
Имеются очень редкие сообщения о развитии некротизирующей миопатии иммунологического происхождения, с характерными клиническими проявлениями в форме длительной слабости проксимальных мышц и повышения уровня креатинкиназы сыворотки на фоне или после прекращения лечения статинами (в том числе и розувастатином).В таких случаях может возникнуть необходимость в дальнейшем обследовании нервно-мышечной функции, проведении серологических тестов и назначении иммуносупрессивной терапии.
Не отмечено признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме Розулипа с сопутствующей терапией.Сообщалось об увеличении случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы HMG-CoA-редуктазы в сочетании с производными фибриновой кислоты, включая гемфиброзил; циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми средствами, ингибиторами протеаз и макролидными антибиотиками.Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатии при сочетанном назначении с некоторыми ингибиторами HMG-CoA -редуктазы.Таким образом, не рекомендуется одновременное назначение Розулипа и гемфиброзила.Должно быть тщательно взвешено соотношение риска и возможной пользы при совместном применении Розулипа и фибратов или ниацина.При сопутствующей терапии фибратами прием Розулипа в дозе 40 мг противопоказан.
Розулип не следует применять для лечения пациентов с острыми, серьезными нарушениями, свидетельствующими о развитии миопатии или предрасполагающими факторами к развитию почечной недостаточности, вторичной по отношению к рабдомиолизу (например, сепсис, гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения, некупируемые судороги).
Влияние на функцию печени

Как и другие ингибиторы HMG-CoA-редуктазы, Розулип следует с осторожностью использовать при лечении лиц, злоупотребляющих алкогольными напитками, и пациентов с исходной патологией печени.
До начала терапии и через 3 месяца после начала терапии рекомендуется выполнять оценку функциональных печеночных проб.Если уровень трансаминаз в сыворотке крови превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, прием Розулипа необходимо прекратить или снизить его дозу.

В постмаркетинговом периоде серьезные нежелательные явления со стороны печени (в основном, повышенный уровень трансаминаз в сыворотке крови) чаще наблюдались у пациентов, которые получали препарат в дозе 40 мг.
У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или липоидного нефроза терапия основных заболеваний должна проводиться до начала лечения Розулипом.
Расовая принадлежность

Результаты фармакокинетических исследований свидетельствуют, что у лиц азиатской расы биодоступность Розулипа выше, чем у лиц европеоидной расы.
Ингибиторы протеаз

При комбинации розувастатина с различными ингибиторами протеолитических ферментов и ритонавиром наблюдалось повышение системной экспозиции розувастатина.У больных ВИЧ, получающих ингибиторы протеаз, следует взвешивать пользу от понижения уровня липидов при назначении препарата Розулип и возможность повышения уровня розувастатина в плазме крови в начале лечения и при дальнейшей подборке доз препарата у этих пациентов.Комбинация с некоторыми ингибиторами протеаз не рекомендуется, за исключением случаев, когда проводится коррекция доз препарата Розулип .

Интерстициальное заболевание легких

Очень редкие случаи интерстициального заболевания легких регистрировались у пациентов, получавших некоторые препараты из группы статинов.Как правило, эти случаи наблюдались при долговременной терапии статинами.Интерстициальное заболевание легких проявляется одышкой, непродуктивным кашлем и ухудшением общего состояния (повышенная утомляемость, снижение массы тела и лихорадка).Если имеются подозрения на развитие у пациента интерстициального заболевания легких, терапию статинами нужно прекратить.
Непереносимость лактозы

Препарат не рекомендуется принимать пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы и синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы.
В одной таблетке, покрытой оболочкой 10 мг - содержится 121,2 мг лактозы моногидрата, в таблетке 20 мг - 242,4мг лактозы моногидрата, в таблетке 40 мг - 484,8 мг лактозы моногидрата.
Сахарный диабет

На основании имеющихся данных, статины как класс повышают уровень сахара в крови, а также могут вызвать гипергликемию, требующую антидиабетического лечения, у пациентов с высоким риском развития сахарного диабета.Однако в таких случаях отмена статинов необоснована, так как польза, связанная с понижением риска развития сосудистых заболеваний, превышает риск развития гипергликемии.Пациентам, относящимся к группе риска (концентрация глюкозы натощак 5.6-6.9 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, гипертония), следует проводить клиническое и биохимическое мониторирование в соответствии с имеющимися национальными рекомендациями.
В исследовании JUPITER общая частота сообщенных случаев сахарного диабета соответственно составляла 2.8% и 2,3% в группах, получавших розувастатин и плацебо, в особенности это наблюдалось у лиц с уровнем глюкозы натощак 5.6-6.9 ммоль/л.
Применение в педиатрии

Препарат не рекомендуется применять у детей и подростков в возрасте до 10 лет в связи с отсутствием данных о его безопасности и эффективности применения.
У детей в возрасе от 10 до 17 лет, получавших розувастатин, определение роста, массы тела, индекса массы тела, а также оценка половой зрелости на основании развития вторичных половых признаков по Таннеру ограничивалось периодом времени в один год.После лечения в течение 52 недель не наблюдали влияния препарата на рост, массу тела, индекса массы тела и половую зрелость.

В клиническом исследовании, в котором дети получали розувастатин на протяжении 52 недель, более часто наблюдалось повышение уровня креатинкиназы (>10 x ВГН) и развитие симптомов со стороны мышц, по сравнению с результатами исследований с участием взрослых пациентов

Беременность и кормление грудью

Розулип противопоказан во время беременности и в период лактации.
Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные меры контрацепции.Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина необходимы для нормального развития плода, потенциальный риск подавления активности HMG-CoA-редуктазы превышает преимущества терапии препаратом в период беременности.В случае, если беременность наступила на фоне терапии Розулипом, то прием препарата необходимо немедленно прекратить.Сведения об экскреции розувастатина с грудным молоком отсутствуют.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управления транспортными средствами и потенциально опасными механизмами

Исследования, оценивающие влияние Розулипа на способность к управлению транспортными средствами и механизмами, не проводились.При управлении автомобилем или работе с потенциально опасными механизмами нужно учитывать, что во время терапии может возникать головокружение.

Показания

• Гиперхолестеринемияны емдеу

- ересектердегі, жасөспірімдер мен 6 жас шамасындағы және одан үлкен балалардағы бастапқы гиперхолестеринемияны (II а типі:

• гетерозиготалы тұқым қуалаған гиперхолестеринемияны да қоса) немесе аралас дислипидемияны (IIb типі) диетаға қосымша ретінде
• тамақтануды түзету және басқа да емдеудің дәрі-дәрмектік емес әдістерінің (мысалы
• дене жаттығулары
• дене салмағының төмендеуі) тиімділігі жеткіліксіз болған жағдайларда емдеу

- ересектердегі, жасөспірімдер мен 6 жас шамасындағы және одан үлкен балалардағы гомозиготалы тұқым қуалаған гиперхолестеринемияны емдеуде диетаға және емдеудің басқа әдістеріне және қандағы (мысалы, ТТЛП -аферез) липидтер деңгейін төмендетуге бағытталған басқа әдістерге қосымша ретінде, сондай-ақ осы әдістер тиімділігі жеткіліксіз болған жағдайларда.

• Жүрек-қантамырлық асқынулардың профилактикасы

- басқа қауіп факторларын түзетуге қосымша ретінде, алғашқы жүрек-қантамыр құбылыстарының даму қаупі жоғары пациенттерде негізгі жүрек-қантамырлық оқиғалардың профилактикасында.



• Лечение гиперхолестеринемии

- лечение первичной гиперхолестеринемии у взрослых, подростков и детей в возрасте 6 лет и старше (тип II а:

• включая и гетерозиготную наследственную гиперхолесеринемию) или смешанная дислипидемия (тип IIb) в качестве дополнения к диете
• в случаях
• когда коррекция питания и другие немедикаментозные методы лечения (например
• физические упражнения
• снижение массы тела) недостаточно эффективны
  
  - лечение гомозиготной наследственной гиперхолестеринемии у взрослых
• подростков и детей в возрасте 6 лет и старше
• в качестве дополнения к диете и другим методам лечения
• направленным на снижение уровня липидов в крови (например
• ЛПНП-аферез)
• а также в случаях
• когда эти методы недостаточно эффективны
  
  • Профилактика сердечно-сосудистых осложнений
  
  - профилактика серьезных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов
• с высокой вероятностью предрасположенности к первому сердечно-сосудистому явлению
• как дополнение к коррекции других факторов риска

Противопоказания

- белсенді затқа немесе қосымша заттарының кез келгеніне аса жоғары сезімталдық

- белсенді фазадағы бауыр аурулары, қан сарысуындағы трансаминазалар концентрациясының тұрақты жоғарылауын және қан сарысуындағы трансаминазалар белсенділігінің кез келген (қалыптың жоғары шегімен салыстырғанда 3 еседен аса) жоғарылауын қоса

- бүйрек функциясының айқын бұзылулары (креатинин клиренсі <30 мл/мин)

- миопатиялар

- құрамында софосбивир/ велпатасвир/ воксилапревир бар біріктіріліммен бірге қолдану

- бір уақытта циклоспоринді қабылдау

- жүктілік және лактация кезеңі

- контрацепцияның тиімді әдісін пайдаланбайтын, ұрпақ өрбітетін жастағы әйелдерде қолдану

- 6 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдер

- лактоза жақпаушылығы, лактазаның толықтай тапшылығы, глюкоза-галактоза мальабсорбциясы

40 мг дозадағы Розулип препаратымен емді миопатияның (рабдомиолиздің) дамуына бейімдеуші факторлары бар пациенттерге қолдануға болмайды:

• - орташа дәрежедегі ауырлықтағы бүйрек жеткіліксіздігі (креатинин клиренсі <
• 60 мл/мин)
• - гипотиреоз
  
  - пациенттің немесе оның жақын туыстарының анамнезіндегі миопатия
  
  - анамнезінде ГМГ-КоА-редуктазаның басқа тежегіштерін немесе фибраттарды қабылдаумен байланысты миопатия
  
  - алкогольді шамадан тыс қабылдау
  
  - розувастатиннің плазмалық концентрациясының жоғарылауына әкелуі мүмкін жағдайлар
  
  - шығу тегі азиялық пациенттер
  
  - фибраттарды бір мезгілде қабылдау
  
  - 17 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдер

- гиперчувствительность к розувастатину или любому из компонентов препарата

- заболевания печени в активной фазе, включая стойкое увеличение

концентрации трансаминаз в сыворотке крови и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы)

- выраженные нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин)

- миопатии, предрасположенность к развитию миотоксических осложнений

- одновременный прием циклоспорина

- беременность и период лактации

- применение у женщин репродуктивного возраста, которые не используют эффективных методов контрацепции

- детский возраст до 10 лет

Терапия препаратом Розулип в дозе 40 мг противопоказана:

• - при наличии факторов, предрасполагающих к развитию миопатии (рабдомиолиза)
  
  - почечная недостаточность средней степени тяжести (клиренс креатинина <
• 60 мл/мин)
  
  - гипотиреоз
  
  - миопатия в анамнезе у пациента или его ближайших родственников
  
  - миопатия, связанная с приемом других ингибиторов HMG-CoA -редуктазы или фибратов в анамнезе
  
  - злоупотребление алкоголем
  
  - состояния, которые могут приводить к повышению плазменной концентрации розувастатина
  
  - пациенты азиатской расы
  
  - одновременный приём фибратов
  
  - дети и подростки до 17 лет

Лекарственное взаимодействие

Дәрілік заттарды бірге қолданудың розувастатинге әсері

Тасымалдаушы ақуыздардың тежегіштері

Розувастатин кейбір тасымалдаушы ақуыздардың, оның ішінде ОАТР1В1 бауырдың қармап тасымалдайтын ақуызы және BCRP эффлюксі ақуызының субстраты болып табылады. Розулип препаратын тасымалдаушы ақуыздардың тежегіші болып табылатын препараттармен бір мезгілде қолдану розувастатиннің плазмадағы концентрациясын және миопатия даму қаупін жоғарылатуы мүмкін (1-кестені қараңыз).

Циклоспорин.

Розулип препаратымен бір мезгілде қолдану кезінде розувастатиннің AUC көрсеткіштері дені сау тұлғаларға препаратпен монотерапия кезіндегіге қарағанда, шамамен 7 есе жоғары болған (1-кестені қараңыз). Циклоспоринді қабылдап жүрген пациенттерге розувастатинді қолдануға болмайды. Розувастатин мен циклоспоринді бiр мезгілде қолдану циклоспориннің плазмалық концентрациясына ықпал етпейдi.

АИТВ протеазасы тежегіштері

Өзара әрекеттесуінің нақты механизмі белгісіз екеніне қарамастан, АИТВ протеазасы тежегіштерін бірге қабылдау розувастатинге экспозицияның елеулі артуына алып келуі мүмкін (1-кестені қараңыз). Дені сау еріктілерде 20 мг розувастатиннің, құрамында АИТВ протеазасының екі тежегіші бар (400 мг лопинавир/100 мг ритонавир) біріктірілген препаратпен бір мезгілде қолданылуын фармакокинетикалық зерттеу розувастатиннің AUC (0-24) және Cmax шамамен, сәйкесінше екі есе және бес есе артуына алып келді. Сондықтан розувастатин мен АИТВ протеазасы тежегіштерін бір мезгілде қабылдау ұсынылмайды.

Гемфиброзил және қандағы липидтердің құрамын азайтатын басқа да препараттар

Гемфиброзил мен Розулипті бір мезгілде қолдану розувастатиннің Cmax және AUC екі есе ұлғаюымен бірге жүрді. Спецификалық өзара әрекеттесуі бойынша деректерді негізге алып, фенофибратпен фармакокинетикалық мәнді өзара әрекеттесуі күтiлмейдi, фармакодинамикалық өзара әрекеттесуі мүмкiн. Қандағы липидтердің құрамын азайтатын дозалардағы (тәулігіне 1 г немесе одан артық) гемфиброзил, фенофибрат, басқа фибраттар, сондай-ақ ниацин (никотин қышқылы) ГМГ-КоА-редуктазасының тежегіштерімен бір мезгілде қолдану кезінде миопатияның даму қаупі ұлғаяды, бұл олардың монотерапия ретінде пайдалану кезінде де миопатия туғыза алатынына байланысты болуы мүмкін. Розувастатиннің 40 мг дозасын бір мезгілде фибраттарды қабылдайтын пациенттерге қолдануға болмайды.

Эзетимиб

Розулипті 10 мг дозада және эзетимибті 10 мг дозада біріктіріп қолданғанда гиперхолестеринемиясы бар пациенттерде AUC мәнінің 1.2 есе жоғарылауы байқалды (1-кестені қараңыз). Дегенмен, Розулип пен эзетимибтің арасында жағымсыз әсерлердің дамуымен фармакодинамикалық өзара әрекеттесуді жоққа шығаруға болмайды.

Протеолитикалық ферменттердің тежегіштері

Өзара әрекеттесуінің дәл механизмі белгісіз болуына қарамастан, протеолитикалық ферменттердің тежегіштерін қатарлас қолдану розувастатиннің жүйелі экспозициясын айтарлықтай арттыруы мүмкін (1-кестені қараңыз).

Бір фармакокинетикалық зерттеудің нәтижелеріне сәйкес, розувастатинді 10 мг дозада және протеолитикалық ферменттер тежегіштерінің (300 мг атазанавир/100 мг ритонавир) біріктірілген препаратын бірге қолдану дені сау еріктілер популяциясында розувастатиннің AUC және Смах тепе-теңдік жағдайында сәйкесінше шамамен үш есе және 7 есе жоғарылауымен сипатталды. Протеазалардың кейбір тежегіштерімен розувастатинді біріктіру, соңғысының жүйелі экспозициясының жоғарылауы мүмкін болғандықтан, тек розувастатиннің дозасы мұқият ойластырылып өзгертілгенде ғана қолдануға болады (1-кестені қараңыз).

Антацидтер

Розулип препараты мен құрамында алюминий және магний гидроксиді бар антацид суспензияларын бір мезгілде қолдану қан плазмасында розувастатин концентрациясының шамамен 50%-ға төмендеуімен бірге жүрген. Егер пациенттер Розулиптен кейін 2 сағаттан соң антацид қабылдаса, бұл әсер азайған. Бұл өзара әрекеттесудің клиникалық мәні анықталмаған.

Эритромицин

Розулип препараты мен эритромицинді бір мезгілде қолдану AUC0-t және розувастатиннің Cmax тиісінше 20 және 30%-ға азаюымен сипатталған. Осы өзара әрекеттесу эритромициннің ішек перистальтикасын жоғарылатуының нәтижесі болуы ықтимал.

Р450 цитохромының ферменттері

In vitro және in vivo зерттеулер розувастатиннің Р450 цитохромы изоферменттерінің тежегіші немесе индукторы болып табылмайтынын көрсетті. Бұдан басқа, розувастатин - бұл изоферменттер үшін профильді емес субстрат. Сондықтан, Р450 цитохромы жүйесiнiң изоферменттерi арқылы препараттың метаболизміне байланысты дәрiлік өзара әрекеттесу мүмкіндігі аз. Розувастатин мен флуконазолдың (CYP2C9 және CYP3A4 тежегіші) немесе кетоконазолдың (CYP2A6 және CYP3A4 тежегіші) арасында клиникалық елеулі өзара әрекеттесу байқалмады.

Розувастатиннің дозасын өзгертуді қажет ететін өзара әрекеттесулер (1-кестені қараңыз):

• Олардың розувастатиннің биожетімділігін жоғарылататыны белгілі препараттармен бір мезгілде Розулип препаратын қолдану қажет болғанда
• соңғысының дозасын өзгерту керек

Дәрігерлерге розувастатинмен бірге қолдану жоспарланған дәрілік препараттардың нұсқаулықтарымен танысу ұсынылады.Егер AUC экспозициясының 2 немесе одан артық жоғарылауы күтілсе, онда розувастатинді 5 мг бастапқы дозада тағайындау керек.

Розувастатиннің ең жоғары тәуліктік дозасын розувастатиннің мүмкіндігінше күтілген биожетімділігі, 40 мг розувастатинді өзара әрекеттесуін туындататын препараттарсыз (мысалы, розувастатин 20 мг дозада гемфиброзилмен - 1.9 есе артады; розувастатин 10 мг дозада ритонавир/атазанавирмен біріктірілімде - 3.1 есе жоғарылайды) қабылдағанда бақыланатын мәндерден аспайтындай модификациялау керек.

Егер препарат AUC мәнін 2 еседен аз ұлғайтса, онда бастапқы дозаны азайтудың қажеті жоқ, алайда дозаны 20 мг-ден астам жоғарылатқан кезде сақтық танытқан жөн.



1-кесте.Бір мезгілде қолданылатын препараттардың жарияланған клиникалық зерттеулер негізінде розувастатиннің экспозициясына (AUC-ға, әсерінің азаю ретімен) әсері

Препараттың өзара әрекеттесуді туындататын дозалау режимі Розувастатиннің дозалау режимі Розувастатиннің AUC мәнінің өзгеруі*

Софосбувир/велпатасвир/воксилапревир

(400 мг/100 мг/100 мг) + воксилапревир (100 мг) күніне 1 рет, 15 күн 10 мг күніне 1 рет 7,4 есе ↑

Циклоспорин күніне екі рет 75 мг-ден күніне екі рет 200 мг дейін, 6 ай 10 мг күніне 1 рет,

10 күн 7,1 есе ↑

Даролутамид 600 мг тәулігіне 2 рет, 5 күн 5 мг, бір рет 5,2 есе ↑

Регорафениб 160 мг тәулігіне 1 рет, 14 күн 5 мг, бір рет 3,8 есе ↑

Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг күніне бір рет, 8 күн 10 мг, бір реттік доза 3,1 есе ↑

Велпатасвир 100 мг тәулігіне 1 рет 10 мг бір рет 2,7 есе ↑

Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг күніне 2 рет, 17 күн 20 мг, бір реттік доза 2,1 есе ↑

Глекапревир 400 мг/пибрентасвир 120 мг күніне 1 рет, 7 күн 5 мг тәулігіне 1 рет, 7 тәулік 2,2 есе ↑

Омбитасвир 25 мг /паритапревир 150 мг /ритонавир 100 мг тәулігіне 1 рет /дасабувир 400 мг тәулігіне 2 рет, 14 күн 5 мг бір рет 2,6 есе ↑

Гразопревир 200 мг / эльбасвир 50 мг OD 10 мг бір реттік доза 2,3 есе ↑

Клопидогрел 300 мг қанықтыратын доза, содан кейін тәулігіне 75 мг-ден 20 мг, бір реттік доза 2 есе ↑

Розувастатиннің AUC 2 еседен аз жоғарылауы

Гемфиброзил 600 мг күніне 2 рет, 7 күн 80 мг, бір реттік доза 1,9 есе ↑

Элтромбопаг 75 мг, күніне 1 рет, 10 күн 10 мг, бір реттік доза 1,6 есе ↑

Дарунавир 600мг/ритонавир 100 мг

күніне екі рет, 7 күн 10 мг күніне 1 рет, 7 күн 1,5 есе ↑

Типранавир 500 мг/ ритонавир 200 мг

күніне екі рет, 11 күн 10 мг, бір реттік доза 1,4 есе ↑

Дронедарон 400 мг күніне екі рет деректер жоқ 1,4 есе ↑

Итраконазол 200 мг күніне бір рет, 5 күн 10 мг, бір реттік доза 1,4 есе ↑**

Эзетимиб 10 мг күніне бір рет, 14 күн 10 мг күніне 1 рет, 14 күн 1,2 есе ↑**

Розувастатиннің AUC төмендеуі

Эритромицин 500 мг күніне 4 рет, 7 күн 80 мг, бір реттік доза 20%↓

Байкалин 50 мг күніне үш рет 20 мг, бір реттік доза 47%↓

*х-еселік өзгерістер ретінде берілген деректер тек қана розувастатинді қолданғанда және біріктірілімде алынған нәтижелер арасындағы қарапайым арақатынас болып табылады.% өзгерістер ретінде берілген деректер розувастатинмен монотерапиямен салыстырғанда %- айырмашылығын көрсетеді.

↑ - жоғарылауы, ↓ - төмендеуі, ↔ - өзгерістер жоқ

**Өзара әрекеттесуге кейбір зерттеулер розувастатиннің әртүрлі дозасымен жүргізілді.1-кестеде анағұрлым маңызды арақатынастар берілген.

Розувастатинді келесі препараттармен бірге қолдану розувастатиннің AUC арақатынасының клиникалық маңызды өзгерістерін туындатқан жоқ:

• Алеглитазар 0,3 мг 7 күн
• Фенофибрат 67 мг күніне үш рет, 7 күн
• Флуконазол 200 мг күніне бір рет, 11 күн
• Фозампренавир 700 мг/ ритонавир 100 мг күніне екі рет, 8 күн
• Кетоконазол 200 мг күніне екі рет,
  
  7 күн
• Рифампин 450 мг күніне бір рет, 7 күн
• Силимарин (Silbyum marianum экстрактісі) 140 мг күніне үш рет, 5 күн

Розувастатиннің бірге қабылданатын басқа препараттарға әсері

К дәруменінің антагонистері

ГМГ-КоА-редуктазасының басқа тежегіштерімен емдеу жағдайындағыдай, емдеудің басында немесе К дәруменінің антагонистерін (мысалы, варфарин немесе басқа антикоагулянттар кумарин туындылары) бір мезгілде қабылдайтын пациенттерде Розулип дозасын арттыру халықаралық қалыптасқан қатынастың (ХҚҚ) артуымен бірге жүруі мүмкін.Розулип қабылдауды тоқтатқаннан немесе оның дозасын төмендеткеннен кейін ХҚҚ төмендеуі мүмкін.Мұндай жағдайларда ХҚҚ мониторингі ұсынылады.
Пероральді контрацептивтер/гормон алмастыратын ем (ГАЕ)

Розулипті және ішке қабылданатын контрацептивтердi бiр мезгілде қолдану этинилэстрадиол және норгестрел AUC-ның тиісінше 26 және 34%-ға ұлғаюымен бірге жүрді.Қан плазмасындағы бұл гормондар концентрациясының ұлғаюын ішке қабылданатын контрацептивтердiң дозаларын іріктеу кезінде ескеру қажет.ГАЕ аясындағы Розулип препаратын қолдануды сипаттайтын фармакокинетикалық деректер жоқ, сондықтан жоғарыда сипатталғандарға ұқсас әсерлердің дамуын жоққа шығаруға болмайды.Алайда, мұндай ем клиникалық зерттеулердiң шеңберiнде кең қолданылған және пациенттердің жақсы көтере алушылығымен ерекшеленген.
Басқа дәрілік препараттар

Дигоксин

Розулип препараты мен дигоксиннің клиникалық елеулі өзара әрекеттесу мүмкіндігі аз.
Фузид қышқылы

Розувастатин мен фузид қышқылының өзара әрекеттесуіне зерттеулер жүргізілген жоқ.Фузид қышқылын статиндермен бірге жүйелі қолданған кезде рабдомиолизді қоса, миопатия қаупі жоғарылауы мүмкін.Өзара әрекеттесудің осы механизмі (фармакодинамикалық және/немесе фармакокинетикалық па екені) әлі анықталған жоқ.Мұндай біріктірілімдер қабылдаған пациенттерде рабдомиолиз жағдайлары (кейбір жағдайларда өліммен аяқталған) туралы хабарланды.Егер фузид қышқылымен емдеу қажет болса, онда фузид қышқылымен бүкіл емдеу барысында розувастатинді тоқтату керек.
Балалар және жасөспірімдер

Дәрілік препараттардың өзара әрекеттесуін зерттеулер ересектерде ғана жүргізілген.Балалардағы өзара әрекеттесу дәрежесі белгісіз.


Ингибиторы транспортных белков.Розувастатин является субстратом некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортного белка захвата ОАТР1В1 и белка эффлюкса BCRP.Одновременное применение Розулипа с препаратами, являющимися ингибиторами транспортных белков, может повысить концентрацию розувастатина в плазме и риск развития миопатии.
Циклоспорин.При одновременном применении с Розулипом, показатели AUC розувастатина были приблизительно в 7 раз выше, чем при монотерапии препаратом у здоровых лиц.Одновременное применение розувастатина и циклоспорина не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина.


Антагонисты витамина К.Как и в случае терапии другими ингибиторами HMG-CoA-редуктазы, начало терапии или увеличение дозы Розулипа у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин или другие антикоагулянты, производные кумарина), может сопровождаться увеличением международного нормализованного отношения (МНО).После прекращения приема Розулипа или снижения его дозы, МНО может уменьшиться.В таких случаях рекомендуется мониторинг МНО.
Гемфиброзил и другие препараты, уменьшающие содержание липидов в крови.Одновременное применение гемфиброзила и Розулипа сопровождалось двукратным увеличением Cmax и AUC розувастатина.Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие.Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты, а также ниацин (никотиновая кислота) в дозах, уменьшающих содержание липидов в крови (1 г/сутки или более), увеличивают риск развития миопатии при одновременном применении с ингибиторами HMG-CoA-редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию и при использовании в качестве монотерапии.Терапия Розулипом в дозе 40 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов.При сопутствующей терапии с фибратами рекомендуемая начальная доза розувастатина должна составлять 5 мг.
Эзетимиб.При одновременном применении с Розулипом изменениями AUC или Cmax этих препаратов не отмечалось.При комбинированном применении Розулипа в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг у пациентов с гиперхолестеринемией наблюдалось повышение значения AUC в 1.2 раза.Тем не менее, между Розулипом и эзетимибом нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие с развитием побочных эффектов.
Ингибиторы протеаз.Несмотря на то, что точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеолитических ферментов может приводить к значительному увеличению биодоступности розувастатина.Согласно результатам фармакокинетического исследования при одновременном применении Розулипа в дозе 20 мг и комбинированного препарата ингибиторов протеаз (400 мг лопинавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев отмечалось увеличение AUC0-24 и Cmax розувастатина в равновесном состоянии, соответственно, в 2 и 5 раз.Согласно результатам другого фармакокинетического исследования, одновременное применение Розулипа в дозе 10 мг и комбинированного препарата, оказывающего подавляющее действие на протеолитические ферменты (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира) у здоровых пациентов характеризовалось увеличением AUC0-24 розувастатина в равновесном состоянии примерно в 3 раза.Комбинация розувастатина с некоторыми ингибиторами протеаз возможна только при тщательно продуманном изменении доз розувастатина, исходя из возможности повышения экспозиции последнего.Поэтому одновременный прием розувастатина и ингибиторов протеаз при лечении пациентов с ВИЧ не рекомендуется.
Антациды.Одновременное применение Розулипа и суспензии антацида, содержащей алюминий и магния гидроксид, сопровождалось снижением концентрации розувастатина в плазме крови приблизительно на 50%.Этот эффект уменьшался, если пациенты принимали антацид через 2 часа после Розулипа.Клиническая значимость этого взаимодействия не установлена.
Эритромицин.Одновременное применение Розулипа и эритромицина характеризовалось уменьшением AUC0-t и Cmax розувастатина, соответственно, на 20 и 30%.Это взаимодействие, вероятно, является результатом повышения перистальтики кишечника, вызванной эритромицином.
Пероральные контрацептивы/ гормонозаместительная терапия (ЗГТ).Одновременное применение Розулипа и пероральных контрацептивов сопровождалось увеличением AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 и 34%, соответственно.Увеличение концентрации этих гормонов в плазме крови необходимо учитывать при подборе доз пероральных контрацептивов.Фармакокинетические данные, характеризующие применение Розулипа на фоне ЗГТ отсутствуют, поэтому нельзя исключить развитие эффектов, сходных с вышеописанными.Однако, такая терапия широко применялась в рамках клинических исследований и отличалась хорошей переносимостью пациентами.
Дигоксин.Клинически значимое взаимодействие Розулипа и дигоксина маловероятно.
Фузидиевая кислота.Аналогично терапии другими статинами, при совместном применении розувастатина с фузидиевой кислотой сообщалось о побочных реакциях со стороны мышц, включая рабдомиолиз.Таких пациентов следует тщательно контролировать, и может возникнуть необходимость во временной отмене розувастатина.
Ферменты цитохрома Р450.Розувастатин не является ингибитором или индуктором изоферментов системы цитохрома Р450.Кроме того, розувастатин – непрофильный субстрат для этих изоферментов.Таким образом, лекарственное взаимодействие, связанное с метаболизмом, опосредованным изоферментами системы цитохрома Р450, маловероятно.Между розувастатином и флуконазолом (ингибитор CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитор CYP2A6 и CYP3A4) не наблюдалось клинически значимого взаимодействия.

Взаимодействия, требующие изменения дозы розувастатина (см.таблицу 1):

• При необходимости совместного применения Розулипа с препаратами, о которых известно, что они повышают экспозицию розувастатина, дозу последнего следует изменять.Если ожидается увеличение экспозиции AUC в 2 или более раза, то розувастатин следует назначать в стартовой дозе 5 мг.Максимальную суточную дозу розувастатина следует модифицировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина по возможности не превышала бы значений, наблюдаемых при приеме 40 мг розувастатина без других, вызывающих взаимодействие препаратов (например, розувастатин в дозе 20 мг с гемфиброзилом – увеличение в 1.9 раз
• розувастатин в дозе 10 мг с комбинацией ритонавир/атазанавир – увеличение в 3.1 раза)

Таблица 1.Эффект одновременно принимаемых препаратов на экспозицию розувастатина (на AUC в порядке уменьшения эффекта) на основании опубликованных клинических исследований



Режим дозирования препарата, вызывающего взаимодействие Режим дозирования розувастатина Изменение значения AUC розувастатина*

Циклоспорин от 75 мг два раза в день до 200 мг два раза в день, 6 месяцев 10 мг 1 раз в день,

10 дней 7.1-кратное ^

Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в день, 8 дней 10 мг, однократная доза 3.1-кратное ^

Симепревир 150 мг 1 раз в день, 7 дней 10 мг, однократная доза 2,8-кратное ^

Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в день, 17 дней 20 мг, однократная доза 2.1-кратное ^

Клопидогрел 300 мг насыщающая доза, затем по 75 мг/сутки 20 мг, однократная доза 2-кратное ^

Гемфиброзил 600 мг 2 раза в день, 7 дней 80 мг, однократная доза 1.9-кратное ^

Элтромбопаг 75 мг, 1 раз в день, 10 дней 10 мг, однократная доза 1.6-кратное ^

Дарунавир 600мг/ритонавир 100 мг

два раза в день, 7 дней 10 мг 1 раз в день, 7 дней 1.5-кратное ^

Типранавир 500 мг/ ритонавир 200 мг

два раза в день, 11 дней 10 мг, однократная доза 1.4-кратное ^

Дронедарон 400 мг два раза в день нет данных 1.4-кратное ^

Итраконазол 200 мг один раз в день, 5 дней 10 мг, однократная доза 1.4-кратное ^**

Эзетимиб 10 мг один раз в день, 14 дней 10 мг 1 раз в день, 14 дней 1.2-кратное ^**

Фозампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг два раза в день, 8 дней 10 мг, однократная доза -

Алеглитазар 0.3 мг 7дней 40 мг, 7 дней -

Силимарин (экстракт Silbyum marianum) 140 мг три раза в день, 5 дней 10 мг, однократная доза -

Фенофибрат 67 мг три раза в день, 7 дней 10 мг 7 дней -

Рифампин 450 мг один раз в день, 7 дней 20 мг, однократная доза -

Кетоконазол 200 мг два раза в день, 7 дней 80 мг, однократная доза -

Флуконазол 200 мг один раз в день, 11 дней 80 мг, однократная доза -

Эритромицин 500 мг 4 раза в день, 7 дней 80 мг, однократная доза 20%v

Байкалин 50 мг три раза в день 20 мг, однократная доза 47%v

*Даные, представленные как х-кратные изменения являются простым соотношением между результатами, полученными при комбинации и при применении только розувастатина.Данные, представленные как %-ые изменения показывают %-ое различие, по сравнению с монотерапией розувастатином.^ - увеличение, v - уменьшение, - - изменений нет

**Некоторые исследования на взаимодействие проводили с различными дозами розувастатина.На таблице представлены наиболее важные соотношения.