СПИРИВА РЕСПИМАТ 4МЛ N1Р-Р Д/ИНГАЛЯЦ В КОМПЛ С ИНГ-ОМ

Лекарственная форма

Раствор для ингаляций в комплекте с ингалятором РЕСПИМАТ, 2,5 мкг/ингаляция

Состав

1 ингаляция содержит

активное вещество – тиотропия бромид 2,5 мкг

(эквивалентно 3,124 мкг тиотропия бромида моногидрата)

2 ингаляции соответствуют 1 терапевтической дозе

вспомогательные вещества:

• бензалкония хлорид
• динатрия эдетат
• 1М кислота хлороводородная
• вода очищенная

Фармакодинамика

Механизм действия

Тиотропия бромид является специфическим антагонистом мускариновых рецепторов длительного действия. Обладает аналогичным сродством к M1-M5 подтипам мускариновых рецепторов. В дыхательных путях тиотропия бромид конкурентно и обратимо связывается с М3-рецепторами гладкой мускулатуры бронхов, противодействуя холинергическому (бронхосуживающему) эффекту ацетилхолина, что приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов. Данный эффект зависит от величины дозы и сохраняется более 24 часов. Тиотропия бромид, являясь N-четвертичным антихолинергическим средством, при ингаляционном применении оказывает местное селективное действие (на бронхи) в приемлемом диапазоне терапевтических доз до появления системных антихолинергических эффектов.

Фармакодинамические эффекты

Диссоциация тиотропия от M3-рецепторов происходит очень медленно, что указывает на значительно более длительный период полудиссоциации, чем у ипратропия. Диссоциация тиотропия от M2-рецепторов происходит быстрее, чем от M3-рецепторов, что обуславливает большую селективность (кинетически контролируемую) к рецепторам подтипа М3 по сравнению с М2-рецепторами. Высокая активность, медленная рецепторная диссоциация препарата и селективность при местном ингаляционном введении препарата обуславливают выраженный и долговременный бронходилятирующий эффект у пациентов с ХОБЛ и бронхиальной астмой.

Клиническая эффективность и безопасность при ХОБЛ

Программа клинических исследований в рамках III фазы включала следующие показатели клинических результатов при ХОБЛ:

• измерения функции легких
• одышку
• качество жизни
• связанное со здоровьем
• и влияние на обострения

• 0,113 л
• 95 % доверительный интервал (ДИ): 0,102 – 0,125 л, р <
• 0,0001) по сравнению с плацебо.Улучшение функции легких поддерживалось в течение 24 часов в стабильном состоянии (среднее улучшение ОФВ1: 0,122 л
• 95 % ДИ: 0,106 – 0,138 л, р <
• 0,0001) по сравнению с плацебо, фармакодинамическое равновесное состояние достигалось в течение одной недели

• среднее улучшение утром 22 л/мин
• 95 % ДИ: 18–55 л/мин, p <
• 0,0001
• вечером 26 л/мин
• 95 % ДИ: 23–30 л/мин, p <
• 0,0001), и приводил к снижению применения бронходилататоров экстренной помощи по сравнению с плацебо (среднее снижение применения средств экстренной помощи составило 0,66 раза в день, 95 % ДИ: 0,51–0,81 раза в день, p <
• 0,0001)

• 0,73–1,38 единицы, p <
• 0,0001).Улучшение сохранялось на протяжении всего периода лечения.Качество жизни, связанное со здоровьем
  
  Улучшение средней общей балльной оценки качества жизни согласно оценке пациента при приеме препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ по сравнению с плацебо составило 3,5 единицы (95 % ДИ: 2,1–4,9, p <
• 0,0001).Снижение на 4 единицы считается клинически значимым

• 0,063–0,158 л, p <
• 0,0001) и 0,093 л (95 % ДИ: 0,050–0,137 л, p <
• 0,0001) соответственно.Улучшение функции легких по сравнению с плацебо сохранялось в течение 24 часов.Лечение пациентов с симптомами астмы с применением комбинации интраназальных кортикостероидов и ?2-агонистами длительного действия, добавление тиотропия бромида снизило риск тяжелых обострений астмы.Пациенты детского возраста
  
  Нет данных по применению у пациентов детского возраста с ХОБЛ и бронхиальной астмой.Клиническая эффективность и безопасность при муковисцидозе (МВ)
  
  Программа клинических исследований при МВ включала исследования с участием пациентов в возрасте от 5 месяцев и старше.Результаты показали, что признаки и симптомы, считавшиеся проявлениями МВ, численно (но статистически не значимо), возрастали при приеме тиотропия бромида, особенно у пациентов в возрасте ? 11 лет

Фармакокинетика

Тиотропия бромид - нехиральное соединение четвертичного аммония, умеренно растворимое в воде. Около 40 % ингаляционной дозы осаждается в легких, оставшееся количество – в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ).

Всасывание. После ингаляции около 33 % ингаляционной дозы поступает в системный кровоток. Абсолютная биодоступность растворов тиотропия бромида для приема внутрь составляет 2-3 %. Прием пищи не влияет на абсорбцию тиотропия бромида.

Пиковые концентрации тиотропия бромида в плазме крови наблюдаются через 5-7 мин после ингаляции.

На стадии динамического равновесия пиковая концентрация тиотропия в плазме у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) достигает 10,5 пг/мл и быстро снижается в соответствии с мультикомпонентной моделью. На стадии динамического равновесия минимальная концентрация тиотропия бромида в плазме составляет 1.60 пг/мл.

На стадии динамического равновесия пиковая концентрация тиотропия в плазме, равная 5,15 пг/мл, достигается через 5 минут после применения препарата в такой же терапевтической дозе у больных с бронхиальной астмой.

Распределение. Связывание препарата с белками плазмы составляет 72 %, а объем распределения равен 32 л/кг. Очаг концентрации в легких неизвестен, но способ введения позволяет предположить, что они значительно выше. Доклинические исследования показали, что тиотропия бромид не проникает через гематоэнцефалический барьер в каком-либо значимом объеме.

Биотрансформация. После внутривенного введения 74 % вещества в неизменном виде выводится с мочой, что свидетельствует о низкой степени биотрансформации. Эфир тиотропия бромид неферментативно расщепляется на спирт (N-метилскопин) и дитиенилгликолиевую кислоту, которые не действуют на мускариновые рецепторы.

Исследования in vitro показали, что некоторое количество препарата (<20 % дозы после внутривенного введения) метаболизируется за счет цитохром-Р450 (CYP)-зависимого окисления и последующего конъюгирования с глютатионом с образованием различных метаболитов II фазы.

Данный ферментативный механизм может замедляться ингибиторами CYP 2D6 (и 3A4), хинидином, кетоконазолом и гестодином. Таким образом, CYP 2D6 и 3A4 участвуют в метаболическом пути, через который выводится меньшая часть дозы. Тиотропия бромид даже в сверхтерапевтических концентрациях не ингибирует CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3A в микросомах печени человека.

Выведение. Период полураспада тиотропия бромида после ингаляционного применения варьируется между 27 – 45 часами у здоровых добровольцев и у пациентов с ХОБЛ, у пациентов с бронхиальной астмой составляет 34 часа. Общий клиренс после внутривенного введения составляет 880 мл/мин. При внутривенном введении тиотропий выводится преимущественно в неизменном виде с мочой (74 %).

После ингаляции выведение с мочой составляет 18.6% (0.93 мкг) дозы у пациентов с ХОБЛ, 20.1-29.4 % дозы - у здоровых добровольцев, у пациентов с бронхиальной астмой в течение 24 часов – 11.9 % (0.595 мкг) дозы. Оставшаяся часть неабсорбируемого в кишечнике препарата выводится через ЖКТ. Почечный клиренс тиотропия бромида превышает клиренс креатинина, что указывает на выделение с мочой.

После длительного лечения пациентов с ХОБЛ с применением ингаляций один раз в день, фармакокинетическое равновесное состояние достигается на 7-й день без накопления в последующий период.

Линейность/нелинейность. Тиотропия бромид имеет линейную фармакокинетику в терапевтическом диапазоне в зависимости от лекарственной формы.

Пациенты пожилого возраста.В пожилом возрасте отмечается снижение почечного клиренса тиотропия бромида (от 347 мл/мин у пациентов с ХОБЛ в возрасте < 65 лет и до 275 мл/мин у пациентов с ХОБЛ в возрасте ? 65 лет). Это не привело к соответствующему увеличению значений AUC0-6,ss или Cmax,ss.

Возрастных различий воздействия тиотропия бромида у пациентов с бронхиальной астмой не обнаружено.

Пациенты с нарушениями функции почек. Ингаляционное введение тиотропия один раз в день до достижения равновесного состояния у пациентов с ХОБЛ и легким нарушением функции почек (CLCR 50–80 мл/мин) привело к незначительному повышению AUC0-6,ss (на 1,8–30 % выше) и аналогичному повышению Cmax,ss по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (CLCR > 80 мл/мин).

У пациентов с ХОБЛ c умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 50мл/мин) внутривенное введение разовой дозы тиотропия бромида приводило к удвоению общего воздействия (на 82 % выше AUC0-4ч и на 52 % выше Сmаx), по сравнению с пациентами с ХОБЛ с нормальной функцией почек, которое подтверждалось концентрацией в плазме после ингаляции сухого порошка.

У пациентов с бронхиальной астмой и незначительными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) ингаляция тиотропия бромида не приводила к существенному увеличению концентрации препарата в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек.

Пациенты с нарушениями функции печени. Нарушение функции печени не оказывает существенного влияния на фармакокинетику тиотропия бромида. Тиотропия бромид преимущественно выводится почками (до 74 % у молодых здоровых добровольцев) и путем простого неферментативного расщепления эфира на фармакологически неактивные производные.

Пациенты детского возраста. Пациенты детского возраста не участвовали в программах по ХОБЛ, но исследовались в рамках клинической программы по муковисцидозу (МВ) вместе со взрослыми пациентами. Через 5 мин после ингаляции 5 мкг тиотропия бромида, равновесная концентрация тиотропия бромида в плазме у пациентов с МВ в возрасте ? 5 лет составляла 10,1 пг/мл и быстро снижалась. Уровень у пациентов с МВ в возрасте < 5 лет, использовавших маску и переходник, был ниже в 3-4 раза, чем у пациентов с МВ в возрасте 5 лет и старше. Воздействие тиотропия бромида у пациентов с МВ в возрасте <5 лет зависело от массы тела.

Фармакокинетические/фармакодинамические взаимодействия. Прямая взаимосвязь между фармакокинетикой и фармакодинамикой отсутствует.

Побочные действия

Многие из нижеперечисленных нежелательных явлений могут быть следствием антихолинергических свойств тиотропия бромида.

Побочные действия определены со следующей частотой:

• очень часто: 1/10
• часто: 1/100 <
• 1/10
• нечасто: 1/1,000 <
• 1/100
• редко: 1/10,000 <
• 1/1,000
• очень редко: <
• 1/10,000
• неизвестно: невозможно оценить на основании доступных данных

Особенности продажи

рецептурные

Особые условия

Препарат СПИРИВА РЕСПИМАТ, являющийся бронходилатирующим поддерживающим средством для приема один раз в день, не следует применять в качестве стартовой терапии острых приступов бронхоспазма или для облегчения острых симптомов.

В случае возникновения острых приступов следует использовать быстродействующие в2-агонисты.

СПИРИВА РЕСПИМАТ не следует использовать в качестве монотерапии (препарата первой линии) для лечения бронхиальной астмы. Пациентам, страдающим от бронхиальной астмы, настоятельно рекомендуется продолжать противовоспалительную терапию ингаляционными кортикостероидами без изменений после начала приема препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ даже в случае облегчения симптомов.

После приема СПИРИВА РЕСПИМАТ могут возникать реакции гиперчувствительности немедленного типа.

В связи с его антихолинергической активностью СПИРИВА РЕСПИМАТ должен использоваться с осторожностью у больных с закрытоугольной глаукомой, гиперплазией предстательной железы или обструкцией шейки мочевого пузыря.

Применение ингаляционных препаратов может вызывать бронхоспазм, индуцированный ингаляцией.

СПИРИВА РЕСПИМАТ следует с осторожностью применять у пациентов с известными нарушениями сердечного ритма:

• у пациентов с недавно (менее 6 месяцев назад) перенесенным инфарктом миокарда
• нестабильной или опасной для жизни сердечной аритмией или сердечной аритмией, требовавшей вмешательства или изменения медикаментозной терапии за последний год
• госпитализацией по причине сердечной недостаточности (III или IV класса по NYHA) в течение последнего года

• СПИРИВА РЕСПИМАТ не рекомендуется применять при муковисцидозе (МВ)
• так как тиотропия бромид может усилить признаки и симптомы МВ (например
• серьезные нежелательные явления
• легочные обострения
• инфекции дыхательных путей)
  
  Фертильность
• беременность и период грудного вскармливания:
  
  Беременность.Имеется ограниченное количество данных применения тиотропия бромида у беременных женщин.Доклинические исследования не указывают на прямое или косвенное токсическое воздействие на репродуктивную функцию при клинически значимых дозах.В качестве меры предосторожности следует избегать приема препарата во время беременности

Показания

- поддерживающее лечение пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) для облегчения симптомов

- дополнительное поддерживающее лечение взрослых пациентов с бронхиальной астмой (перенесших одно или несколько тяжелых обострений в течение последнего года при комбинированном лечении ингаляционными кортикостероидами и в2-агонистами длительного действия).

Противопоказания

- гиперчувствительность к тиотропия бромиду, атропину или его производным (ипратропию, окситропию) или к любому компоненту этого препарата

- детский и подростковый возраст до 18 лет

Лекарственное взаимодействие

Допускается применение тиотропия бромида совместно с другими препаратами, обычно применяемыми в лечении ХОБЛ и астмы, включая лечение симпатомиметическими бронходилататорами, метилксантинами, пероральными и ингаляционными стероидами, антигистаминными средствами, муколитиками, модификаторами лейкотриенов, кромонами и анти-IgE антителами без клинических признаков лекарственного взаимодействия.

Изменений воздействия тиотропия за счет в2-агонистов длительного действия) или ингаляционных кортикостероидов (ИКС) не обнаружено.

Не рекомендуется совместное применение СПИРИВА РЕСПИМАТ с другими антихолинергическими препаратами.