ДЮФАСТОН 0,01 N20 ТАБЛ

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой,10 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество:

• дидрогестерон 10 мг
• вспомогательные вещества: лактозы моногидрат
• метилоксипропилцеллюлоза
• крахмал кукурузный
• кремния диоксид безводный коллоидный
• магния стеарат
• оболочка: Opadry белый Y-1-7000 (титана диоксид (Е-171)
• метилгидроксипропилцеллюлоза
• полиэтиленгликоль)

Фармакодинамика

Дидрогестерон - это синтезированный аналог прогестерона, активный при приеме внутрь. Дюфастон® вызывает полную секреторную трансформацию эндометрия в эстроген-сенсибилизированной матке, тем самым обеспечивая защиту эндометрия от гиперплазии и/или рака, риск который повышается при приеме эстрогенов. Дидрогестерон не обладает эстрогенной, андрогенной, анаболической и кортикоидной активностью.

Дюфастон® не подавляет овуляцию. Вследствие этого остается возможность зачатия у женщин репродуктивного возраста, принимающих Дюфастон®.

У женщин в постменопаузе с не удаленной маткой ЗГТ эстрогенами повышает риск гиперплазии и рака эндометрия. Добавление прогестагена предупреждает повышение этого риска.

Фармакокинетика

Абсорбция. После приема внутрь дидрогестерон быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) от 0.5 до 2.5 часов. Абсолютная биодоступность дидрогестерона при дозе 20 мг внутрь (при сравнении с 7.8 мг внутривенно) составляет 28%.

В таблице приведены средние значения фармакокинетических параметров дидрогестерона (Д) и дигидродидрогестерона (ДГД) после многократного приема дидрогестерона внутрь в дозе 10 мг.

Дидрогестерон 10 мг

Д ДГД

Cmax(нг/мл) 2.1 53.0

AUCinf (нг*ч/мл) 7.7 322.0

*:

• из расчета AUC (0-tau)/24
  
  
  
  Распределение

При стабильной концентрации дидрогестерона при внутривенном введении объем распределения около 1400 л.Дидрогестерон и ДГД связываются с протеинами плазмы крови более чем на 90%.

Метаболизм.После приема внутрь дидрогестерон быстро метаболизируется в ДГД.Концентрация основного метаболита 20-?-дигидродидрогестерона (ДГД) достигает пика примерно через 1.5 часа после приема дозы. Концентрация ДГД в плазме крови значительно выше, чем дидрогестерона.Отношения AUC (площади под кривой) и Cmax (максимальной концентрации) ДГД и дидрогестерона составляют примерно 40 и 25, соответственно.Периоды полувыведения дидрогестерона и ДГД в среднем 5–7 часов и 14–17 часов, соответственно.Основной особенностью всех метаболитов дидрогестерона является присутствие 4,6-диен-3-1 конфигурации исходного соединения и отсутствие 17-?-гидроксилирования.Это объясняет отсутствие эстрогенного и андрогенного эффектов дидрогестерона.

Выведение. После приема внутрь меченого дидрогестерона в среднем 63% дозы выводится с мочой. Общий клиренс плазмы 6,4 л/мин.Полное выведение дидрогестерона происходит через 72 часа.ДГД выводится с мочой преимущественно в форме конъюгата глюкуроновой кислоты.

Зависимость от дозы и времени.Фармакокинетика линейна как при однократном, так и многократном дозировании в интервале от 2.5 до 10 мг.Сравнение кинетики однократной и многократных доз показывает, что параметры фармакокинетики Д и ДГД не изменяются в результате повторного приема дозы.Стабильная концентрация достигается после 3 дней лечения.

Побочные действия

Нежелательные побочные реакции, о которых сообщалось наиболее часто во время клинических испытаний у пациенток при использовании дидрогестерона по показаниям без применения эстрогена, были следующими:

• метроррагия
• болезненность/чувствительность молочных желез
• мигрень/головная боль

Следующие нежелательные побочные реакции (с указанием их частоты) наблюдались во время клинических испытаний при использовании дидрогестерона (n=3483) по показаниям без применения эстрогена и были сообщены спонтанно.

- очень часто (? 1/10);

- часто (от ? 1/100 до <1/10);

- нечасто (от ? 1/1000 до < 1/100);

- редко (от ? 1/10000 до < 1/1000)

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы):

• редко – увеличение размеров прогестагензависимых новообразований
• (например
• менингиома)*

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

• редко – гемолитическая анемия*

Нарушения со стороны иммунной системы:

• редко – гиперчувствительность.Нарушения психики: нечасто – депрессия.Нарушения со стороны нервной системы: часто – мигрень/головная боль
• нечасто – головокружение
• редко – сонливость.Нарушения со стороны системы кроветворения и лимфатической системы – гиперчувствительность.Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – тошнота
• нечасто – рвота.Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто – нарушение функции печени (с желтухой, астенией или недомоганием, болью в животе).Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – аллергический дерматит (например, сыпь, зуд, крапивница)
• редко – ангионевротический отек*.Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: часто – менструальные нарушения (включая метроррагию, меноррагию, олиго/аменорею, дисменорею и нерегулярную менструацию).Болезненность/чувствительность молочных желез
• редко – набухание молочных желез.Общие расстройства и нарушения в месте введения: редко – отек.Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: нечасто – увеличение массы тела.* Нежелательные побочные реакции из спонтанных сообщений, которые не наблюдались в клинических испытаниях, были классифицированы как «редкие», основываясь на том факте, что верхний предел 95%-го доверительного интервала частоты оценки не превышает 3/x, где x =3483 (общее число субъектов в клинических испытаниях).Нежелательные побочные реакции, которые могут возникнуть во время эстроген-прогестагеновой терапии (см.также раздел «Особые указания», а также информацию в инструкции по медицинскому применению эстрогена):
  
  - рак молочных желез, гиперплазия эндометрия, рак эндометрия, рак яичников
• - венозная тромбоэмболия
• - инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, ишемический инсульт

Особенности продажи

рецептурные

Особые условия

Перед началом приема Дюфастона для лечения маточного кровотечения необходимо исключить органическую причину его возникновения.

Иногда в течение первых месяцев лечения возможно возникновение прорывных кровотечений. Если прорывные кровотечения или кровомазания возникают после некоторого периода приема препарата или продолжаются после курса лечения, следует установить их причину, сделать биопсию эндометрия с целью исключения злокачественных изменений в эндометрии.

Состояния, требующие прекращения лечения

При появлении одного из нижеперечисленных состояний в первые дни лечения или при усилении их выраженности, следует рассмотреть возможность прекращения терапии:

• - исключительно сильная головная боль
• мигрень или симптомы
• указывающие на ишемию головного мозга
  
  - значительное повышение артериального давления
  
  - признаки венозной тромбоэмболии

При угрожающем аборте или привычном невынашивании беременности следует контролировать прогрессирование беременности и жизнеспособность эмбриона или плода.

Состояния, требующие пристального наблюдения

Известно, что некоторые редко встречающиеся состояния могут быть зависимыми от половых гормонов и могут возникать или ухудшаться во время беременности и приема препаратов, содержащих половые гормоны.Среди них:

• холестатическая желтуха
• герпес беременных
• тяжелый зуд
• отосклероз и порфирия

Пациентки с депрессией в анамнезе нуждаются в тщательном наблюдении.При возникновении признаков депрессии прием Дюфастона следует прекратить.
Другие состояния

Препарат содержит лактозы моногидрат.Пациентки с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, дефицитом лактазы (Лаппа) или синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы не должны принимать Дюфастон®.
В случае назначения Дюфастона в комбинации с эстрогенами (например, для ЗГТ) следует внимательно ознакомиться с противопоказаниями и предупреждениями, связанными с применением эстрогенов.

Особые указания при использовании Дюфастона для предотвращения гиперплазии эндометрия в период постменопаузы

Необходимо учитывать информацию о безопасности для препарата, содержащего эстроген.
Для лечения симптомов менопаузы в качестве заместительной гормональной терапии (ЗГТ) Дюфастон® применяют только тогда, когда симптомы менопаузы значительно ухудшают качество жизни женщины.Периодически, минимум раз в год, необходимо проводить оценку рисков и преимуществ ЗГТ и продолжать лечение тогда, когда преимущества превышают риски.
Медицинское обследование и наблюдение.Перед началом или возобновлением ЗГТ необходимо собрать полный медицинский и семейный анамнез.Медицинский осмотр (включая обследование молочных желез и органов малого таза) проводят с целью выявления возможных противопоказаний и состояний, требующих соблюдения мер предосторожности.Во время лечения препаратом Дюфастон® рекомендуется динамическое наблюдение (частоту и характер исследований определяют индивидуально).Пациентки должны знать, что обо всех изменениях в молочных железах они должны незамедлительно сообщать их лечащему врачу.Регулярное обследование молочных желез, включая маммографию, проводят в соответствии с принятыми нормами скрининга с учетом клинических показаний.
Гиперплазия эндометрия.Риск гиперплазии и рака эндометрия повышается при длительном приеме эстрогенов у женщин с не удаленной маткой.В зависимости от продолжительности лечения и дозы эстрогена риск может быть выше от 2 до 12 раз по сравнению с женщинами, не принимающими эстрогены.После прекращения приема эстрогенов риск может оставаться в течение минимум 10 лет.Это превышение риска можно предотвратить, добавляя прогестагены как минимум на протяжении 12 дней подряд в рамках 28 дневного цикла/месяца.
Кровотечения прорыва могут наблюдаться в течение первых месяцев лечения.Если кровотечение прорыва наблюдается спустя значительное время после начала лечения или после его прекращения, необходимо обследовать женщину, в том числе выполнить биопсию эндометрия, для исключения малигнизации.
Рак молочной железы

Согласно современным данным результатов клинических и эпидемиологических исследований, у женщин, принимающих комбинированные эстроген-прогестагенные препараты и, возможно, моноэстрогенные препараты в качестве ЗГТ, повышен риск рака молочной железы (РМЖ), и это зависит от продолжительности лечения.

Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование WHI (Women's Health Initiative study – исследование Инициатива ради Здоровья Женщин), а также эпидемиологические исследования подтверждают повышение риска РМЖ у женщин, принимавших эстрогены в комбинации с прогестагенами в целях ЗГТ, которое становится значимым через 3 года лечения.После прекращения лечения риск остается повышенным в течение максимум 5 лет.При ЗГТ, особенно комбинированными препаратами, повышается плотность маммографического изображения, что может неблагоприятно сказываться на результатах рентгенологической диагностики РМЖ.
Рак яичника

Рак яичника встречается значительно реже, чем рак молочной железы.Эпидемиологические данные, полученные в результате обширного метаанализа, показали несколько повышенный риск у женщин, применяющих монотерапию эстрогеном или эстрогеном в комбинации с прогестагеном в качестве ЗГТ, который проявляется в течение 5 лет применения и уменьшается со временем после прекращения применения.Некоторые другие исследования, включая WHI, свидетельствуют, что применение комбинированной ЗГТ может быть связано с таким же или несколько меньшим риском.
Венозная тромбоэмболия.ЗГТ ассоциируется с повышением относительного риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть тромбоза глубоких вен и легочной тромбоэмболии, в 1.3-3 раза.Вероятность такого осложнения выше в первый год лечения, чем в более поздний период.

Пациентки с ВТЭ в анамнезе или диагностированными тромбофилическими состояниями имеют повышенный риск ВТЭ, и ЗГТ может повысить этот риск.Поэтому ЗГТ противопоказана данной группе пациенток.
Обычно к факторам риска ВТЭ относят применение эстрогенов, пожилой возраст, обширные хирургические операции, длительную иммобилизацию, ожирение тяжелой степени (ИМТ более 30 кг/м2), беременность и послеродовой период, системную красную волчанку и диагностированные злокачественные новообразования.В настоящее время не существует единого мнения о взаимосвязи варикозного расширения вен и факторов риска ВТЭ.

Необходимо предпринять профилактические меры по предотвращению ВТЭ у пациенток в послеоперационном периоде.Когда предполагается длительная иммобилизация после операции, особенно на органах брюшной полости или ортопедических операциях на нижних конечностях, следует приостановить ЗГТ, по возможности, за 4-6 недель до операции.Возобновление лечения возможно только после полного восстановления двигательной способности у женщины.
Пациенткам с отсутствием ВТЭ в анамнезе, но у которых есть родственники первой линии с анамнезом тромбоза в молодом возрасте, можно предложить скрининг на выявление врожденных дефектов факторов свертывания после тщательного рутинного обследования (скрининг может выявить только определенный спектр тромбофилических аномалий).При выявлении тромбофилического дефекта, обуславливающего случаи тромбоза у членов семьи, или если выявленный дефект серьезный (такой как дефицит антитромбина, протеина S или протеина C или комбинация этих дефектов), ЗГТ противопоказана.
Пациентки, принимающие противосвертывающие препараты, нуждаются в тщательной переоценке соотношения рисков и преимуществ назначения ЗГТ.

Если ВТЭ развилась на фоне ЗГТ, лечение следует остановить.Пациентка должна знать, что при появлении первых возможных симптомов ВТЭ (болезненный отек нижних конечностей, внезапная боль в груди, одышка) ей следует немедленно обратиться к лечащему врачу.
Ишемическая болезнь сердца.Рандомизированные клинические исследования не показали, что женщины с ИБС или без нее, принимавшие препараты для ЗГТ, комбинированные или моноэстрогеновые, были защищены от инфаркта миокарда.

Относительный риск ИБС при использовании комбинированных препаратов при ЗГТ несколько повышен.Так как исходный абсолютный риск ИБС очень сильно зависит от возраста, количество дополнительных случаев развития ИБС при комбинированной ЗГТ среди здоровых женщин с небольшим стажем менопаузы очень невелико, но повышается с возрастом.
Ишемический инсульт.Комбинированная и моноэстрогенная ЗГТ сопровождается повышением риска ишемического инсульта до 1.5 раз.Относительный риск не изменяется с возрастом или стажем менопаузы.Однако исходный риск ишемического инсульта сильно зависит от возраста, общий риск инсульта у женщин, принимающих ЗГТ, повышается с возрастом.
Беременность и лактация.Подсчитано, что около 9 миллионов женщин принимали Дюфастон во время беременности.На сегодняшний день не существует указаний на то, что использование Дюфастона во время беременности имеет вредные последствия.В научной литературе описано исследование, в котором выявлено, что использование некоторых прогестагенов сопровождается повышением риска гипоспадии.Однако, поскольку этот факт не нашел подтверждения в других исследованиях, нельзя сделать окончательного вывода о влиянии прогестагенов на возникновение гипоспадии.

Клинические исследования, в которых ограниченное количество женщин принимали дидрогестерон на ранних сроках беременности, не показали повышения риска гипоспадии.В настоящее время нет других эпидемиологических данных.Эффекты, которые наблюдались во время неклинических исследований на эмбрио-фетальное или постнатальное развитие, совпадают с фармакологическим профилем.Нежелательные эффекты возникали только при воздействии доз, которые существенно превышали максимальные дозы воздействия для человека.

Дюфастон можно назначать во время беременности при наличии четких показаний.
Неизвестно, выделяется ли дидрогестерон с материнским молоком.Специальных исследований для обнаружения дидрогестерона в молоке матери не проводилось.Опыт исследований с другими прогестагенами показывает, что прогестагены и их метаболиты обнаруживаются в небольших количествах в грудном молоке.Риск для грудного ребенка не известен.Поэтому прием Дюфастона во время грудного вскармливания не рекомендуется.

Данные о влиянии дидрогестерона на способность к зачатию отсутствуют.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Дюфастон® оказывает незначительное влияние на способность к управлению автомобилем и потенциально опасными механизмами.
В редких случаях Дюфастон® может вызывать сонливость и/или головокружение, особенно в первые несколько часов после приема.Поэтому следует соблюдать осторожность при вождении автомобиля или работе с механизмами.

Показания

- нарушение менструального цикла

- эндометриоз

- дисменорея

- бесплодие вследствие лютеиновой недостаточности

- поддержка лютеиновой фазы при применении вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ)

- угрожающий выкидыш по причине недостаточности прогестерона

- привычный выкидыш по причине недостаточности прогестерона

- предменструальный синдром

При терапии эстрогенами у женщин с интактной маткой может быть использован в циклическом режиме при следующих состояниях:

• - для предотвращения гиперплазии эндометрия в период постменопаузы
  
  - дисфункциональные маточные кровотечения
  
  - вторичная аменорея

Противопоказания

- следует учитывать противопоказания для эстрогенов, когда они используются в комбинации с прогестагенами, такими как дидрогестерон

- вагинальные кровотечения неустановленной этиологии

- серьезные нарушения функции печени в настоящий момент или в анамнезе до нормализации печеночных тестов

- гиперчувствительность к дидрогестерону или другим компонентам препарата

- диагностированные или подозреваемые прогестаген- или эстрогензависимые злокачественные новообразования (например менингиома).

Лекарственное взаимодействие

Данные исследований in vitro указывают на то, что основной путь метаболизма приводит к образованию основного фармакологически активного метаболита - 20-альфа-дигидродидрогестерона (ДГД), который катализируется альдо-кето редуктазой 1С (AKR 1C) в цитозоле человека. Следующее метаболическое превращение осуществляется с помощью изоферментов системы цитохрома Р450 (CYPs), практически исключительно изоферментом CYP3A4, приводя к образованию различных незначительных метаболитов. Главный активный метаболит ДГД является субстратом для метаболической трансформации изоферментом CYP3A4. Поэтому метаболизм дидрогестерона и ДГД может повышаться при одновременном приеме препаратов, которые повышают синтез ферментов системы цитохрома, например, антиконвульсантов (например, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин), некоторых туберкулостатиков и противовирусных (например, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз), а также растительных препаратов, содержащих экстракты травы зверобоя (Hypericum perforatum), шалфей или гинкго билоба.

Ритонавир и нелфинавир, известные как мощные ингибиторы энзимов цитохрома, наоборот, проявляют свойства индукторов энзимов при одновременном приеме со стероидами.

Клиническое значение повышения метаболизма дидрогестерона заключается в снижении эффективности.

Исследования in vitro показали, что дидрогестерон и ДГД в терапевтических концентрациях не подавляют и не индуцируют энзимы цитохрома.