МЕДОФЛЮКОН 0,15 №1 КАПС (флюконазол)

Лекарственная форма

Капсулалар, 150 мг



Капсулы, 150 мг

Состав

Медофлюкон, 150 мг капсулалар

Бір капсуланың құрамында:

• белсенді зат - флуконазол - 150.0 мг
• қосымша заттар: лактоза моногидраты, желатинделген жүгері
  
  крахмалы, сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы, натрий лаурилсульфаты, магний стеараты
• желатинді капсуланың құрамы, қақпақша: патенттелген көк V (Е 131), титанның қостотығы (Е 171), желатин
• желатинді капсуланың құрамы, корпус: көк патенттелген V (Е 131), титанның қостотығы (Е 171), желатин

• активное вещество - флуконазол - 150.0 мг
• вспомогательные вещества: лактозы моногидрата, крахмал кукурузный
  
  прежелатинизированный, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия лаурилсульфат, магния стеарат
• состав желатиновой капсулы, крышечка: синий патентованный V (Е 131), титана диоксид (Е 171), желатин
• состав желатиновой капсулы, корпус: синий патентованный V (Е 131), титана диоксид (Е 171), желатин

Фармакодинамика

Флуконазол - бұл зеңге қарсы триазольді дәрі. Оның негізгі әсер ету тәсілі - Р-450 цитохромымен байланысты 14 альфа-ланостеролдың зеңдік деметилденуін тежеу, бұл зеңдік эргостерол биосинтезінің маңызды кезеңі болып табылады. 14 альфа-метилстеролдың жинақталуы зеңдік жасушаларының жарғақшасында эргостеролдың жоғалуымен байланысты және флуконазолдың зеңге қарсы белсенділігіне жауап беруі мүмкін. Флуконазол сүтқоректілердің Р-450 цитохромының әртүрлі ферменттік жүйелеріне қарағанда зеңдік Р-450 цитохромының ферменттеріне көбірек селективті екендігі көрсетілген.

28 күн бойы күн сайын 50 мг дозада флуконазол ерлердегі қан плазмасындағы тестостерон концентрациясына немесе бала туу жасындағы әйелдерде стероидтар концентрациясына әсер етпейтіні көрсетілген. Күніне 200-ден 400 мг дейінгі дозадағы флуконазол эндогендік стероидтердің деңгейіне немесе дені сау ер еріктілердегі стимуляцияланған АКТГ жауабына клиникалық маңызды әсер етпейді. Антипиринмен өзара әрекеттесуді зерттеу флуконазолдың 50 мг дозадағы бір немесе бірнеше дозалары оның метаболизміне әсер етпейтінін көрсетеді.



Флуконазол - это триазольное противогрибковое средство. Его основным способом действия является ингибирование грибкового деметилирования 14 альфа-ланостерола, опосредованного цитохромом Р-450, что является важным этапом биосинтеза грибкового эргостерола. Накопление 14 альфа-метилстеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола в мембране грибковых клеток и может быть ответственно за противогрибковую активность флуконазола. Было показано, что флуконазол более селективен к ферментам цитохрома Р-450 грибов, чем к различным ферментным системам цитохрома Р-450 млекопитающих.

Было показано, что флуконазол в дозе 50 мг ежедневно в течение 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе от 200 до 400 мг в день не оказывает клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или на стимулированный АКТГ ответ у здоровых добровольцев мужского пола. Исследования взаимодействия с антипирином показывают, что однократные или многократные дозы флуконазола в дозе 50 мг не влияют на его метаболизм.

Фармакокинетика

Сіңуі

Ішке қабылдағаннан кейін жақсы сіңеді. Тамақтану флуконазолдың сіңуіне әсер етпейді. Препараттың биожетімділігі 90% - дан асады. Қан плазмасындағы концентрация препаратты ішке қабылдағаннан кейін 0,5-1,5 сағаттан соң ең жоғары мәнге жетеді. Плазмадағы концентрация дозаға пропорционалды. Тұрақты деңгейлердің тоқсан пайызы күніне бір рет бірнеше рет қабылдаумен 4-5 күнге жетеді.

Әдеттегі тәуліктік дозадан екі есе артық бірінші күні жүктемелік дозаны тағайындау плазмадағы деңгейді екінші күні тұрақты жай-күй деңгейлерінің шамамен 90% - ына дейін арттырады.

Таралуы

Таралудың айқын көлемі организмдегі судың жалпы мөлшеріне жақындайды. Плазма ақуыздарымен байланысуы төмен (11-12%).

Флуконазол барлық зерттелген организм сұйықтықтарына жақсы енуге жетеді. Сілекей мен қақырықтағы флуконазол деңгейі плазма деңгейіне ұқсас. Зеңдік менингиті бар пациенттерде СМЖ-дегі флуконазол деңгейі плазмадағы тиісті деңгейлердің шамамен 80% - ын құрайды.

Сарысудағы концентрациядан асатын терідегі флуконазолдың жоғары концентрациясына мүйізді қабатта, эпидермисте және тері терінде қол жеткізіледі. Флуконазол мүйізді қабатта жиналады. Күніне бір рет 50 мг дозада флуконазолдың концентрациясы 12 күннен кейін 73 мкг/г құрады, ал емдеуді тоқтатқаннан кейін 7 күннен кейін концентрация тағы 5,8 мкг/г болды. Аптасына бір рет 150 мг дозада 7-ші күні мүйізді қабаттағы флуконазолдың концентрациясы 23,4 мкг/г, ал екінші дозаны енгізгеннен кейін 7 күннен кейін - тағы 7,1 мкг/г құрады. 4 айдан кейін тырнақтардағы флуконазолдың концентрациясы аптасына бір рет 150 мг сау тырнақтарда 4,05 мкг / г және ауру тырнақтарда 1,8 мкг / г құрады; және флуконазолды ем аяқталғаннан кейін 6 айдан кейін тырнақ үлгілерінде өлшеуге болады.

Биотрансформациясы

Флуконазол аз ғана дәрежеде метаболизденеді. Радиоактивті изотоптармен таңбаланған дозаны енгізген кезде организмнен тек 11% ғана өзгертілген түрде несеппен шығарылады. Флуконазол CYP2C9 және CYP3A4 изоферменттерінің селективті тежегіші болып табылады (4.5-бөлімді қараңыз). Флуконазол сонымен қатар CYP2C19 изоферментін тежейді.

Элиминациясы

Флуконазол плазмасынан жартылай шығарылу кезеңі шамамен 30 сағатты құрайды. Препарат негізінен бүйрекпен шығарылады; енгізілген дозаның шамамен 80% несепте өзгермеген түрде анықталады. Флуконазол клиренсі креатинин клиренсіне пропорционалды. Айналымдағы метаболиттер табылған жоқ.

Қан плазмасынан жартылай шығарылуының ұзақ кезеңі флуконазолды қынаптық кандидоз кезінде бір рет және тәулігіне 1 рет немесе аптасына 1 рет басқа көрсетілімдер кезінде қабылдауға мүмкіндік береді.



Абсорбция

После приема внутрь хорошо всасывается. Прием пищи на всасывание флуконазола не влияет. Биодоступность препарата превышает 90 %. Концентрация в плазме крови достигает максимального значения через 0,5-1,5 ч после приема препарата внутрь. Концентрации в плазме пропорциональны дозе. Девяносто процентов устойчивых уровней достигаются к 4-5 дням с многократным приемом один раз в день.

Назначение нагрузочной дозы в первый день, вдвое превышающей обычную суточную дозу, повышает уровень в плазме приблизительно до 90% уровней устойчивого состояния ко второму дню.

Распределение

Кажущийся объем распределения приближается к общему количеству воды в организме. Связывание с белками плазмы низкое (11-12%).

Флуконазол достигает хорошего проникновения во все изученные жидкости организма. Уровни флуконазола в слюне и мокроте аналогичны уровням в плазме. У пациентов с грибковым менингитом уровни флуконазола в СМЖ составляют примерно 80% от соответствующих уровней в плазме.

Высокие концентрации флуконазола в коже, превышающие концентрации в сыворотке, достигаются в роговом слое, эпидермисе и кожном поте. Флуконазол накапливается в роговом слое. При дозе 50 мг один раз в день концентрация флуконазола через 12 дней составляла 73 мкг / г, а через 7 дней после прекращения лечения концентрация была еще 5,8 мкг / г. При дозе 150 мг один раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляла 23,4 мкг / г, а через 7 дней после введения второй дозы - еще 7,1 мкг / г. Концентрация флуконазола в ногтях после 4 месяцев введения 150 мг один раз в неделю составляла 4,05 мкг / г у здоровых и 1,8 мкг / г у больных ногтей; и флуконазол все еще можно было измерить в образцах ногтей через 6 месяцев после окончания терапии.

Биотрансформация

Флуконазол метаболизируется лишь в незначительной степени. При введении дозы, меченной радиоактивными изотопами, только 11 % выводится из организма в измененном виде с мочой. Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4 (см. раздел 4.5). Флуконазол также ингибирует изофермент CYP2C19.

Элиминация

Период полувыведения из плазмы флуконазола составляет около 30 часов. Препарат выводится, в основном, почками; примерно 80% введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.

Длительный период полувыведения из плазмы крови позволяет принимать флуконазол однократно при вагинальном кандидозе и 1 раз в сутки или 1 раз в неделю при других показаниях.

Побочные действия

Жиі (≥1/100-ден < 1/10-ға дейін)

бас ауыру

іштің ауыруы, диарея, жүрек айнуы, құсу

аланинаминотрансферазаның жоғарылауы, аспартатаминотрансферазаның жоғарылауы, қандағы сілтілік фосфатазаның жоғарылауы

тері бөртпесі

Жиі емес (≥1/1000-нан <1/100-ге дейін)

- анемия

- тәбеттің төмендеуі

- ұйқышылдық, ұйқысыздық

- ұстамалар, бас айналу, парестезия, дәм сезудің бұрмалануы

- вестибулярлық бас айналу

- іш қату диспепсия, метеоризм, ауыздың құрғауы

- холестаз, сарғаю, билирубин деңгейінің жоғарылауы

- дәрілік бөртпе, есекжем, қышыну, қатты терлеу

- миалгия

- шаршау, дімкәстану, астения, қызба

Сирек (≥1/10000 < 1/1000 дейін)

агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения

анафилаксия

гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия

тремор

пируэтті тахикардия, QT ұзаруы

бауыр жеткіліксіздігі, гепатоцеллюлярлы некроз, гепатит, гепатоцеллюлярлы зақымдану

уытты эпидермальді некролиз, Стивенс-Джонсон синдромы, жедел жайылған экзантематозды пустулез, эксфолиативті дерматит, ангионевроздық ісіну, беттің ісінуі, алопеция

Белгісіз (қолда бар деректер негізінде бағалау мүмкін емес)

- эозинофилиямен және жүйелік симптомдармен дәрілік реакция

Егер сіз келесі симптомдардың кез келгенін байқасаңыз, Медофлюкон препаратын қолдануды тоқтатыңыз және дереу дәрігерге қаралыңыз:

• кең таралған бөртпе
• дененің жоғары температурасы және үлкейген лимфа түйіндері (DRESS синдромы немесе дәрілік аса жоғары сезімталдық синдромы)
  
  Балалар популяциясы
  
  Педиатриялық клиникалық сынақтарда тіркелген жағымсыз әсерлер мен зертханалық ауытқулардың сипаты мен жиілігі ересектердікімен салыстыруға болады

Особенности продажи

рецептурные

Особые условия

Егер сізде флуконазолды қабылдағаннан кейін қатты тері бөртпесі немесе терінің қабыршақтануы, күлдіреуік және/немесе ауыздың ойық жаралары пайда болса, Медофлюкон препаратын қабылдағанға дейін дәрігермен кеңесу керек.

Флуконазолды қолдану кезінде эозинофилиямен және жүйелік көріністермен дәрілік реакцияны (DRESS) қоса алғанда, елеулі тері реакцияларының дамуы туралы хабарланды. Медофлюкон препаратын қабылдауды тоқтатыңыз және егер сіз осының кез-келгенін байқасаңыз, дереу медициналық көмекке жүгініңіз. Осы ауыр тері реакцияларына байланысты белгілер «жАғымсыз реакциялар» бөлімінде келтірілген.

Жүктілік

Егер сіз жүкті болсаңыз, жүкті болуды жоспарласаңыз немесе емізетін болсаңыз, егер дәрігер сізге бұл туралы айтпаса, Медофлюконды қабылдауға болмайды.

Жүктіліктің бірінші триместрінде қабылданған флуконазол түсік қаупін арттыруы мүмкін. Жүктіліктің бірінші триместрінде төмен дозаларда қабылданатын флуконазол туа біткен сүйек және/немесе бұлшықет ақаулары бар баланың туылу қаупін аздап арттыруы мүмкін.

Жүктіліктің бірінші триместрінде флуконазол қабылдаған әйелдерде өздігінен болатын аборт қаупінің жоғарылағанын көрсетті.

Жаңа туған нәрестелерде (брахицефалияны, құлақ қалқандарының дисплазиясын, алдыңғы еңбектің шамадан тыс ұлғаюын, жамбастың қисықтығын, иық-білек синостозын қоса) көптеген ақаулар жағдайлары сипатталған, олардың аналары кокцидиоидомикозды емдеу үшін үш және одан да көп ай бойы флуконазолды жоғары дозада (күніне 400-800 мг) қабылдаған. Бұл жағдайлардың флуконазолды қабылдаумен себеп-салдарлық байланысы түсініксіз.

Флуконазол стандартты және жоғары дозаларда, қысқа мерзімді емдеу үшін де, ұзақ қолдану үшін де, өмірге қауіп төндіретін инфекциялар жағдайларын қоспағанда, жүктілік кезінде пайдаланылмауы тиіс.

Лактация

Флуконазол емшек сүтіне еніп, қан плазмасына қарағанда төмен концентрацияға жетеді. Бала емізуді флуконазолды әдеттегі дозада бір рет қолданғаннан кейін жалғастыруға болады, ол 200 мг немесе одан азын құрайды. Флуконазолды көп рет қолданғанда немесе оны жоғары дозаларда қолданғанда бала емізу ұсынылмайды. Бала емізудің даму мен денсаулық үшін артықшылықтарын, сондай-ақ ананың флуконазолға клиникалық қажеттілігін және флуконазолды қабылдаудан немесе ананың негізгі жағдайынан емшек сүтіне кез-келген жағымсыз әсерлерді ескеру қажет

Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Флуконазолдың көлік құралдарын басқару немесе басқа механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне әсерін зерттеу жүргізілген жоқ. Пациенттерді препаратты қолдану кезінде бас айналудың немесе құрысудың даму мүмкіндігі туралы хабардар ету керек. Мұндай симптомдар дамыған кезде көлік құралдарын басқару немесе басқа механизмдермен жұмыс істеу ұсынылмайды.



Необходимо проконсультироваться с врачом перед приемом препарата Медофлюкон, если у вас когда-либо развилась сильная кожная сыпь или шелушение кожи, волдыри и/или язвы во рту после приема флуконазола.

При применении флуконазола сообщалось о развитии серьезных кожных реакций, включая лекарственную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Прекратите прием препарата Медофлюкон и немедленно обратитесь за медицинской помощью, если вы заметили что-либо из этого. Симптомы, связанные с этими серьезными кожными реакциями приведены в разделе "Нежелательные реакции".

Беременность

Вы не должны принимать Медофлюкон, если вы беременны, планируете беременность, или кормите грудью, если только ваш врач не сказал вам об этом.

Флуконазол, принимаемый в течение первого триместра беременности, может увеличить риск выкидыша. Флуконазол, принимаемый в низких дозах в течение первого триместра беременности, может незначительно увеличить риск рождения ребенка с врожденными дефектами костей и/или мышц.

Описаны случаи множественных пороков развития у новорожденных (включая брахицефалии, дисплазию ушных раковин, чрезмерное увеличение переднего родничка, искривление бедра, плечелоктевой синостоз), матери которых в течение трех и более месяцев принимали флуконазол в высоких дозах (400-800 мг в день) для лечения кокцидиоидомикоза. Причинно-следственная связь этих случаев с приемом флуконазола неясна.

Флуконазол в стандартных и высоких дозах, как для краткосрочного лечения, так и длительного применения, не должен использоваться при беременности, за исключением случаев потенциально жизнеугрожающих инфекций.

Лактация

Флуконазол проникает в грудное молоко, достигая более низкой концентрации, чем в плазме крови. Кормление грудью можно продолжить после однократного применения флуконазола в обычной дозе, которая составляет 200 мг или меньше. Грудное вскармливание не рекомендуется при многократном применении флуконазола или при применении его в высоких дозах. Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья, а также клиническую потребность матери в флуконазоле и любые потенциальные неблагоприятные воздействия на грудного ребенка от приема флуконазола или от основного состояния матери.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Пациентов следует проинформировать о возможности развития головокружения или судорог во время применения препарата. При развитии таких симптомов не рекомендуется управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.

Показания

Медофлюкон ересек пациенттерге келесі зеңдік инфекцияларды емдеу үшін тағайындалады:

• - криптококкты менингит
  
  - кокцидиоидомикоз
  
  - инвазивті кандидоз
  
  - шырышты қабық кандидозы
• оның ішінде ауыз-жұтқыншақ
• өңеш кандидозы
• кандидурия және созылмалы шырышты-тері кандидоз
  
  - егер ауыз қуысының гигиенасы немесе жергілікті емдеу жеткіліксіз болса
• созылмалы оральді атрофиялық кандидоз (ауыз қуысының ауыруы)
  
  - жергілікті емдеу мүмкін болмаған кезде жедел немесе созылмалы қайталанатын қынаптық кандидоз
  
  - жергілікті емдеу мүмкін болмаған кезде кандидозды баланит
  
  - дерматомикоз
• оның ішінде табан дерматофитиясы (tinea pedis)
• тегіс тері дерматофитиясы (tinea corporis)
• шап дерматофитиясы (tinea cruris)
• кебек тәрізді теміреткі (tinea versicolor) және қажет болған жағдайда жүйелі емдеу терінің кандидозды инфекциясы
  
  - тырнақ дерматофитиясы (онихомикоз)
• басқа препараттармен емдеуге болмайтын кезде

• - рецидивтердің даму қаупі жоғары пациенттерде криптококкты менингиттің рецидиві
  
  - рецидивтің даму қаупі жоғары АИТВ жұқтырған пациенттерде ауыз қуысының
• жұтқыншақтың немесе өңештің шырышты кандидозының рецидиві
  
  - жиілікті төмендету үшін қынаптық кандидоздың рецидивінде (жылына 4 немесе одан да көп эпизодтар дамыған кезде)
  
  - ұзақ нейтропениясы бар пациенттерде кандидозды инфекциялар (мысалы
• химиотерапия алатын гематологиялық қатерлі ісіктері бар пациенттерде немесе гемопоэздік дің жасушаларын трансплантаттауды алатын пациенттерде)
  
  
  
  Медофлюкон назначается взрослым пациентам для лечения следующих грибковых инфекций:
  
  - криптококковый менингит
  
  - кокцидиоидомикоз
  
  - инвазивный кандидоз
  
  - кандидоз слизистых оболочек
• в том числе ротоглоточный
• кандидоз пищевода
• кандидурия и хронический слизисто-кожный кандидоз
  
  - хронический оральный атрофический кандидоз (боль в полости рта)
• если гигиена полости рта или местное лечение недостаточны
  
  - острый или хронический рецидивирующий вагинальный кандидоз
• когда местное лечение невозможно
  
  - кандидозный баланит
• когда местное лечение невозможно
  
  - дерматомикоз
• в том числе дерматофития стоп (tinea pedis)
• дерматофития гладкой кожи (tinea corporis)
• паховая дерматофития (tinea cruris)
• отрубевидный лишай (tinea versicolor) и кандидозные инфекции кожи
• при необходимости системного лечения
  
  - дерматофития ногтей (онихомикоз)
• когда лечение другими препаратами не приемлемо
  
  
  
  Медофлюкон назначается взрослым пациентам для профилактики:
  
  - рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском развития рецидивов
  
  - рецидива кандидоза слизистых полости рта
• глотки или пищевода у пациентов инфицированных ВИЧ с высоким риском развития рецидива
  
  - рецидива вагинального кандидоза для снижения частоты (при развитии 4 или более эпизодов в год эпизодов в год)
  
  - кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (например
• у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями
• получающих химиотерапию
• или пациентов
• получающих трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток)

Противопоказания

- әсер етуші затқа, флуконазолға ұқсас құрылымы бар азольді заттарға немесе қосымша заттардың кез келгеніне жоғары сезімталдық

- тәулігіне 400 мг және одан астам дозада флуконозолды көп рет қолданғанда терфенадинді бір мезгілде қабылдау

- QT аралығын ұзартатын және цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин, амиодарон және эритромицин сияқты CYP3A4 изоферментінің көмегімен метаболизденетін препараттармен бір мезгілде қолдану

- тұқым қуалайтын галактоза көтере алмаушылығы, Lapp (ЛАПП)-лактаза ферментінің тапшылығы, глюкоза-галактоза мальабсорбциясы бар адамдарға

- жүктілік және лактация кезеңі

- балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдер.





- повышенная чувствительность к действующему веществу, азольным веществам со сходной флуконазолу структурой или любому из вспомогательных веществ

- одновременный прием терфенадина при многократном применении флуконозола в дозе 400 мг в сутки и более

- одновременное применение с препаратами, увеличивающими интервал QT и метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A4, такими как цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин, амиодарон и эритромицин

- лицам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента Lapp (ЛАПП)-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы

- беременность и период лактации

- детский и подростковый возраст до 18 лет.

Лекарственное взаимодействие

Флуконазолды келесі препараттармен бір мезгілде қолдануға болмайды:

• Цизаприд: флуконазол мен цизапридті бір мезгілде қолданғанда жүрек тарапынан жағымсыз реакциялар
• оның ішінде полиморфты қарыншалық тахикардия жағдайлары болуы мүмкін

• азольді зеңге қарсы дәрілерді және терфенадинді бір мезгілде қолданғанда QT аралығының ұзаруы нәтижесінде жүрек аритмиясы пайда болуы мүмкін.Флуконазолды терфенадинмен тәулігіне 200 мг дозада қолдану QT аралығының ұзаруын туындатпады
• бірақ флуконазолды тәулігіне 1 рет 400 мг және 800 мг дозада қолданғанда терфенадиннің плазмалық концентрациясының едәуір жоғарылауы байқалды.Терфенадин мен флуконазолды 400 мг және одан көп дозада бір мезгілде қолдануға болмайды.Терфенадин мен флуконазолды тәулігіне 1 рет 400 мг аспайтын дозада бір мезгілде қолдануды мұқият бақылаумен жүргізген жөн

• флуконазол мен астемизолды бір мезгілде қолдану астемизол клиренсінің төмендеуіне әкелуі мүмкін.Астемизолдың жоғары плазмалық концентрациясы QT аралығының ұзаруына және сирек жағдайларда полиморфты қарыншалық тахикардияның пайда болуына әкелуі мүмкін.Оларды бір уақытта қолдануға болмайды

• флуконазол мен пимозидті бір мезгілде қолдану пимозид метаболизмінің тежелуіне әкелуі мүмкін.Пимозидтің жоғары плазмалық концентрациясы QT аралығының ұзаруына және сирек жағдайларда полиморфты қарыншалық тахикардияның пайда болуына әкелуі мүмкін.Оларды бір уақытта қолдануға болмайды

• флуконазол мен хинидинді бір мезгілде қолдану хинидин метаболизмінің бәсеңдеуіне әкелуі мүмкін.Хинидинді қолдану кезінде QT аралығының ұзару жағдайлары және полиморфты қарыншалық тахикардияның сирек жағдайлары байқалды.Оларды бір уақытта қолдануға болмайды.Эритромицин: флуконазол мен эритромицинді бір мезгілде қолдану кардиоуыттылықтың (QT аралығының ұзаруы, полиморфты қарыншалық тахикардия) және соның салдарынан кенеттен жүрек өлімінің әлеуетті қаупін арттырады.Оларды бір уақытта қолдануға болмайды.Флуконазолмен бір мезгілде мынадай дәрілік заттарды қолдану ұсынылмайды:
  
  Галофантрин: флуконазол галофантриннің метаболизмін тежеуі мүмкін, бұл соңғысының қандағы концентрациясының жоғарылауына және кардиоуытты әсерлердің дамуына (QT аралығының ұзаруы, полиморфты қарыншалық тахикардия), жүрек ұстамасына дейін және нәтижесінде кенеттен жүрек өліміне әкеледі.Сақтықпен қолдану керек:
  
  Амиодарон: флуконазол амиодаронның метаболизмін тежейді, бұл QT аралығының ұзаруына әкеледі.Егер флуконазолды және амиодаронды, әсіресе флуконазолды жоғары дозаларда (800 мг) бір мезгілде қолдану қажет болса, сақ болу керек.Флуконазолмен емдеу мынадай дәрілік заттармен бір мезгілде тағайындағанда дәрілік терапия дозасын түзетуді талап етуі мүмкін:
  
  Дәрілік заттардың флуконазолға әсері:
  
  Рифампицин: флуконазолдың фармакокинетикалық қисығы астындағы ауданды орта есеппен 20% - ға және жартылай шығарылу кезеңін 25% - ға азайтады.Қатарлас рифампицин алатын пациенттерде флуконазол дозасын ұлғайту туралы мәселені қарау керек.Өзара әрекеттесуді зерттеу ауыз қуысының флуконазолын тамақпен, циметидинмен, антацидтермен бір мезгілде қабылдағанда немесе сүйек кемігін трансплантациялау үшін организмнің жалпы сәулеленуінен кейін флуконазолдың клиникалық маңызды сіңірілуінің бұзылуы болмайтынын көрсетті.Гидрохлоротиазид: қан плазмасындағы флуконазол концентрациясын 40% - ға арттырды.Мұндай шаманың әсері қатарлас диуретиктер алатын пациенттерде флуконазолды дозалау режимін өзгертуді талап етпеуі тиіс.Флуконазолдың басқа дәрілік заттарға әсері:
  
  Флуконазол CYP2C9 изоферментінің қуатты тежегіші және Р450 цитохромының CYP3A4 және CYP2C19 изоферменттерінің қалыпты тежегіші болып табылады, бұл флуконазолмен бір мезгілде қабылдаған кезде қан плазмасында CYP2C9, CYP2C19 және CYP3A4 изоферменттерінің қатысуымен метаболизденетін басқа дәрілік заттардың концентрациясының жоғарылау қаупін тудырады.Флуконазолдың тежегіштік әсері ұзақ жартылай шығарылу кезеңіне байланысты препаратты тоқтатқаннан кейін 4-5 күн бойы сақталады.Алфентанил: флуконазолды 400 мг дозада пероральді қабылдау және 20 мкг/кг дозада альфентанилді вена ішіне енгізу дені сау еріктілерде фармакокинетикалық қисық астындағы ауданның 2 есе артуына және альфентанил клиренсінің төмендеуіне себеп болды.Қатарлас альфентанил қабылдайтын пациенттерде дозаны түзету қажет болуы мүмкін.Амитриптилин және нортриптилин: флуконазол амитриптилин мен нортриптилиннің әсерін күшейтеді.5-нортриптилинді және/немесе S-амитриптилинді біріктірілген емнің басында және бір аптадан кейін өлшеуге болады.Қажет болса, амитриптилин/нортриптилин дозасын түзету керек.Амфотерицин В: флуконазол мен амфотерицин В бір мезгілде қолдану мынадай нәтижелерге әкелді: C.albicans жүйелі инфекциясы кезінде зеңге қарсы шағын аддитивті әсер, Cryptococcus neoformans бассүйекішілік инфекция кезінде өзара әрекеттесудің болмауы және A.fumigatus жүйелі инфекциясы кезінде екі препараттың антагонизмі.Антикоагулянттар: варфаринмен бір мезгілде флуконазол қабылдаған пациенттерде протромбиндік уақыттың ұлғаюына байланысты басқа азольді зеңге қарсы препараттар жағдайындағыдай маркетингтен кейінгі тәжірибеде қан кету жағдайлары (гематома, эпистаксис, асқазан-ішектен қан кету, гематурия және мелена) хабарланды.Флуконазолмен және варфаринмен бір мезгілде емдеу кезінде протромбин уақыты CYP2C9 арқылы варфарин метаболизмінің тежелуіне байланысты 2 есеге дейін артты.Флуконазолмен бір мезгілде кумаринді немесе индандионды антикоагулянттарды алатын пациенттерде протромбиндік уақытты мұқият бақылау керек.Антикоагулянт дозасын түзету қажет болуы мүмкін.Қысқа әсер ететін бензодиазепиндер (мидазолам, триазолам): флуконазол мидазолам мен триазоламның қандағы концентрациясын олардың психомоторлық әсерін күшейте отырып арттырады.Флуконазолды 200 мг дозада және мидазоламды 7.5 мг дозада бір мезгілде қабылдау фармакокинетикалық қисық астындағы ауданды 3.7 есе және мидазоламның жартылай шығарылу кезеңін 2.2 есе ұлғайтты.Флуконазолды 200 мг дозада және триазоламды 0.25 мг дозада бір мезгілде қабылдау фармакокинетикалық қисық астындағы ауданды 4.4 есе және триазоламның жартылай шығарылу кезеңін 2.3 есе ұлғайтты.Триазоламның күшейтетін және ұзаққа созылатын әсері флуконазолмен бір мезгілде емдеу кезінде байқалды.Егер флуконазол қабылдайтын пациенттерде бензодиазепиндермен қатар емдеу қажет болса, бензодиазепин дозасын төмендету туралы мәселені қарау және пациенттерге тиісті бақылау жүргізу керек.Карбамазепин: флуконазол карбамазепиннің метаболизмін оның қан плазмасындағы концентрациясының 30% - ға дейін артуымен тежейді.Карбамазепиннің уыттылық даму қаупі бар.Карбамазепин дозасын түзету концентрацияны/әсерді өлшеуге байланысты қажет болуы мүмкін.Кальций өзекшелерінің блокаторлары: флуконазол CYP3A4 изоферментінің (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил, фелодипин) қатысуымен метаболизденетін бірқатар кальций өзекшелерінің блокаторлары метаболизмінің әлеуетті тежегіші болып табылады, олардың қандағы концентрациясы мен емдік әсерін арттырады.Жағымсыз реакцияларды жиі бақылау ұсынылады.Целекоксиб: флуконазолды тәулігіне 200 мг дозада және целекоксибті 200 мг дозада бір мезгілде қолданғанда қандағы целекоксибтің фармакокинетикалық қисығы астындағы ең жоғары концентрация және аудан тиісінше 68% және 134% - ға жоғарылады.Флуконазол мен целекоксибті бір мезгілде тағайындау қажет болған кезде целекоксиб дозасын 2 есе төмендету ұсынылады.Циклофосфамид: флуконазолмен бір мезгілде қолданғанда қанда билирубин мен креатинин концентрациясы жоғарылайды.Біріктірілімді қан сарысуындағы билирубин мен креатинин деңгейінің жоғарылау қаупін ескере отырып қолдануға болады.Фентанил: фентанилдің флуконазолмен ықтимал әрекеттесуіне байланысты өліммен аяқталған фентанилмен уыттану жағдайы туралы хабарланды.Сонымен қатар, дені сау еріктілерде флуконазол фентанилдің шығарылуын едәуір кешіктіретіні көрсетілген.Фентанилдің жоғары концентрациясы тыныстың тарылуына әкелуі мүмкін.Пациенттер тыныстың тарылу ықтимал қаупі тұрғысынан мұқият бақылауда болуы тиіс.Фентанил дозасын түзету қажет болуы мүмкін.ГМГ-КоА редуктаза тежегіштері: флуконазол олардың жағымсыз әсерлерін күшейте отырып, CYP3A4 (аторвастатин, симвастатин) және CYP2C9 (флувастатин) изоферментінің қатысуымен метаболизденетін ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштерінің қандағы концентрациясын арттырады.Флуконазолды және ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштерін бір мезгілде тағайындау қажет болған кезде миопатия немесе рабдомиолиз симптомдарының пайда болуын, қандағы креатинкиназа белсенділігін бақылау керек.Егер креатинкиназаның елеулі ұлғаюы байқалса немесе миопатия/рабдомиолиз диагнозы қойылса немесе күдік туындаса, ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштерін тоқтату керек.Ибрутиниб: флуконазол сияқты орташа CYP3A4 тежегіштері қан плазмасындағы ибрутиниб концентрациясын жоғарылатады және уыттылық қаупін арттыруы мүмкін.Егер біріктірілімді қолдануды болдырмау мүмкін болмаса, тежегішті қолданудың бүкіл кезеңі ішінде күніне бір рет (екі капсула) 280 мг-ға дейін ибрутиниб дозасын азайту қажет және мұқият клиникалық мониторингті қамтамасыз ету керек.Ивакафтор: муковисцидоз кезінде трансжарғақшалық өткізгіштік реттегішінің потенциаторы - ивакафтормен (CFTR) бірге енгізу, ивакафордың әсерін 3 есе және гидроксиметил-ивакафтор (M1) әсерін 1.9 есе ұлғайтты.Флуконазол және эритромицин сияқты қатар жүретін орташа CYP3A тежегіштерін қабылдайтын пациенттерге ивакафтор дозасын күніне бір рет 150 мг-ға дейін төмендету ұсынылады.Олапариб: флуконазол сияқты CYP3A4 орташа тежегіштері қан плазмасындағы олапариб концентрациясын арттырады
• бір мезгілде қолдану ұсынылмайды.Егер біріктірілімді қолдануды болдырмау мүмкін болмаса, олапариб дозасын күніне екі рет 200 мг дейін шектеу қажет.Иммуносупрессорлар (мысалы, циклоспорин, эверолимус, сиролимус және такролимус)
  
  Циклоспорин: флуконазол циклоспориннің концентрациясын және AUC айтарлықтай арттырады.Флуконазолды тәулігіне 200 мг дозада және циклоспоринді тәулігіне 2.7 мг/кг дозада бір мезгілде қолданғанда циклоспориннің AUC 1.8 есе артқаны байқалды.Бұл препараттарды оның концентрациясына байланысты циклоспорин дозасы төмендеген жағдайда бір мезгілде қолдануға болады.Эверолимус: флуконазол СУР3А4 басылуына байланысты қан плазмасындағы эверолимус концентрациясын арттыруы мүмкін.Сиролимус: флуконазол қан плазмасындағы сиролимус концентрациясын CYP3A4 ферментімен және P-гликопротеинмен сиролимус метаболизмін тежеу арқылы арттырады.Бұл препараттарды концентрация деңгейіне және препараттың әсеріне байланысты сиролимус дозасын түзеткен жағдайда бір мезгілде қолдануға болады.Такролимус: флуконазол ішектегі CYP3A4 ферментімен такролимус метаболизмінің бәсеңдеуіне байланысты оны пероральді қолданған кезде қан плазмасындағы такролимус концентрациясын 5 есеге дейін арттыруы мүмкін.Такролимусты қолдану кезінде фармакокинетикада елеулі өзгерістер байқалмады.Такролимустың жоғарылаған деңгейі нефроуыттылықпен байланысты.Пероральді такролимус дозасын такролимус концентрациясына байланысты төмендету керек.Лозартан: флуконазол лозартанның метаболизмін оның белсенді метаболитіне (Е-31 74) дейін тежейді, бұл лозартанды қолдану кезінде ангиотензин II рецепторларына антагонизмнің көп бөлігін тудырады.Пациенттерде АҚ тұрақты мониторингін жүзеге асыру ұсынылды.Метадон: флуконазол метадонның қандағы концентрациясын жоғарылатуы мүмкін.Метадон дозасын түзету қажет болуы мүмкін.Қабынуға қарсы стероидты емес препараттар (NSAID)
  
  Флуконазолмен бір мезгілде қолданғанда флурбипрофеннің Cmax және AUC тек флурбипрофенді қолданған кезде ұқсас көрсеткіштермен салыстырғанда тиісінше 23 және 81% - ға жоғарылады.Осыған ұқсас флуконазолды ракемиялық ибупрофенмен (400 мг) Cmax және AUC фармакологиялық белсенді изомерімен бірге қолданғанда S-(+)-ибупрофен тек рацемиялық ибупрофенді қолданған кезде тиісті көрсеткіштермен салыстырғанда тиісінше 15 және 82% - ға жоғарылады.Флуконазол CYP 2C9 (мысалы, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак) метаболизденетін басқа ҚҚСП жүйелік экспозициясын арттыруға әлеуетті қабілетті.ҚҚСП-мен байланысты жағымсыз реакциялар мен уытты көріністеулердің мониторингін мезгіл-мезгіл жүзеге асыру ұсынылды.ҚҚСП дозасын түзету қажет болуы мүмкін.Фенитоин: флуконазол фенитоиннің бауыр метаболизмін тежейді.Флуконазолды 200 мг дозада бір мезгілде қабылдау және фенитоинді 250 мг дозада вена ішіне енгізу қандағы фенитоиннің фармакокинетикалық қисығы астындағы ең жоғары концентрацияның және ауданның тиісінше 128% және 75% - ға артуына әкелді.Бір мезгілде қолданған кезде фенитоиннің уыттылығын болдырмау үшін қан сарысуындағы фенитоин концентрациясының деңгейін бақылау керек.Преднизон: бауыр трансплантациясынан кейін преднизон алған пациентте флуконазолмен емдеу аяқталғаннан кейін 3 айдан кейін бүйрекүсті безі қыртысының жедел жеткіліксіздігі туралы хабарлама бар.Флуконазолды қабылдауды тоқтату CYP3A4 белсенділігінің артуына әкеліп соқты, бұл преднизон метаболизмінің жоғарылауына әкелді.Флуконазолмен және преднизонмен ұзақ емде жүрген пациенттерде флуконазолмен емдеу аяқталғаннан кейін бүйрекүсті безі қыртысының функциясын мұқият мониторингтеу керек.Рифабутин: флуконазол қандағы рифабутин концентрациясын оның фармакокинетикалық қисық астындағы ауданының 80% - ға ұлғаюымен және жағымсыз әсерлердің даму қаупінің өсуімен (бір мезгілде қолданғанда увеит жағдайлары сипатталған) арттырады.Біріктірілген ем кезінде рифабутиннің уыттылық симптомдарын ескеру керек.Саквинавир: флуконазол қандағы ең жоғары концентрацияны және саквинавирдің фармакокинетикалық қисығы астындағы ауданды CYP3A4 бауырындағы саквинавирдің метаболизмінің тежелуіне және Р-гликопротеиннің тежелуіне байланысты тиісінше 50% және 55%-ға арттырады.Саквинавирдің дозасын түзету қажет болуы мүмкін.Сульфонилмочевина туындылары: флуконазол дені сау еріктілерде сульфонилмочевина туындыларының (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид және толбутамид) жартылай шығарылу кезеңін ұзартады, бұл қандағы глюкоза концентрациясының мониторингін және қажет болған жағдайда, гипогликемиялық препараттардың дозасын түзетуді талап етеді.Теофиллин: флуконазол 14 күн бойы 200 мг дозада қабылдаған кезде теофиллин клиренсін 18% - ға төмендетті, бұл теофиллиннің жағымсыз әсерлерінің күшеюін арттыруы мүмкін.Теофиллиннің жоғары дозаларын алатын немесе өзге де түрде теофиллиннің уыттылық қаупі жоғары пациенттер флуконазолды қабылдау кезінде теофиллиннің уыттылық белгілері тұрғысынан бақылануы тиіс.Егер уыттылық белгілері пайда болса, емдеуді қайта қарау керек.Тофацитиниб: тофацитинибтің әсері тофацитинибті CYP3A4 қалыпты тежелуіне, сондай-ақ CYP2C19 күшті тежелуіне (мысалы, флуконазол) әкелетін препараттармен бір мезгілде қолданғанда күшейеді.Сондықтан тофацитиниб дозасын күніне бір рет осы препараттармен біріктірген кезде 5 мг-ға дейін төмендету ұсынылады.Толваптан: толваптанның әсері айтарлықтай артады (AUC бойынша 200%
• Cmax бойынша 80%), CYP3A4 субстраты болып табылатын толваптан орташа CYP3A4 тежегіші - флуконазолмен бірге енгізілгенде жағымсыз реакциялардың, әсіресе елеулі диурездің, сусызданудың қаупі және басқа да жедел бүйрек жеткіліксіздігінің елеулі ұлғаяды.Толваптан дозасын бір мезгілде қолданған жағдайда азайту керек, ал пациентті толваптанмен байланысты кез келген жағымсыз реакцияларға жиі бақылау керек.Қабіршөп алкалоидтары: флуконазолды қабылдау аясында қанда винкристин мен винбластин концентрациясының жоғарылауының және CYP3A4-ке тежейтін әсерімен байланысты болуы мүмкін нейроуыттылықты туындатудың әлеуетті қаупі бар.А дәрумені: трансретин қышқылын (А дәруменінің қышқыл түрі) және флуконазолды бір мезгілде қолданған пациентте флуконазолды тоқтатқаннан кейін жоғалып кеткен мидың жалған ісік түрінде ОЖЖ тарапынан жағымсыз реакциялар байқалғаны хабарланды.Бұл дәрілік заттар бір уақытта қолдануға болады, бірақ орталық жүйке жүйесінің жағымсыз реакцияларының пайда болу қаупін есте тұтқан жөн.Вориконазол (CYP2C9, CYP2C19 және CYP3A4 изоферментерінің тежегіштері) - вориконазолды (1 күнде 400 мг, келесі 2,5 күнде әр 12 сағат сайын 200 мг) және флуконазолды (1 күнде 400 мг, содан кейін 4 күн ішінде 200 мг) бір мезгілде пероральді қабылдау дені сау еріктілерде қандағы вориконазол концентрациясының орташа есеппен 57% - ға (90% CI: 20%, 107%) және 79%-ға (90% CI: 40%, 128%) жоғарылауына әкелді.Бірге қолдану қажет болған жағдайда, флуконазолдан кейін вориконазолды тағайындау ұсынылады.Зидовудин: флуконазол жағымсыз әсерлердің пайда болу қаупінің жоғарылауымен қандағы зидовудин концентрациясын арттырады.Флуконазолды зидовудинмен бір мезгілде қабылдау зидовудиннің ең жоғары концентрацияның және фармакокинетикалық қисық астындағы ауданның тиісінше 84% - ға және 74% - ға артуын, оның клиренсінің 45% - ға төмендеуін, жартылай шығарылу кезеңінің 128% - ға ұзартылуын туындатты.Азитромицин: азитромицин мен флуконазолдың бір-бірінің фармакокинетикасына әсерін бағалау кезінде оларды 1200 және 800 мг дозада бір мезгілде пероральді бір реттік қолдану кезінде маңызды фармакокинетикалық өзара әрекеттесу анықталған жоқ.Оральді контрацептивтер: 50 мг дозадағы флуконазол пероральді қолдануға арналған ұрықтануға қарсы дәрілердің тиімділігіне елеулі әсер етпейді, ал күн сайын 200 мг флуконазолды қабылдаған кезде этинилэстрадиол мен левоноргестрелдің фармакокинетикалық қисық астындағы ауданы 40% - ға және тиісінше 24% - ға ұлғайды.Ивакафтор.Муковисцидоз кезінде трансжарғақшалық өткізгіштік реттегішінің (CFTR) потенциаторы ивакафтормен бірге енгізу, ивакафордың әсерін 3 есе және гидроксиметил-ивакафтор (M1) әсерін 1.9 есе арттыру.Флуконазол және эритромицин сияқты қатар жүретін орташа CYP3A тежегіштерін қабылдайтын пациенттер үшін ивакафтор дозасын күніне бір рет 150 мг-ға дейін төмендету ұсынылады

• Цизаприд: при одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны побочные реакции со стороны сердца, в том числе случаи полиморфной желудочковой тахикардии.Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и цизаприда по 20 мг 4 раза в сутки приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда в крови и увеличению интервала QT.Одновременное их применение противопоказано.Терфенадин: при одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина возможно возникновение сердечных аритмий в результате увеличения интервала QT.Применение флуконазола в дозе 200 мг в сутки с терфенадином не вызывало удлинения интервала QT, но при применении флуконазола в дозе 400 мг и 800 мг 1 раз в сутки, отмечалось значительное повышение плазменных концентраций терфенадина.Одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозах от 400 мг и более противопоказано.Одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозах не превышающих 400 мг 1 раз в сутки следует проводить под тщательным контролем.Астемизол: одновременное применение флуконазола и астемизола может привести к снижению клиренса астемизола.Повышенные плазменные концентрации астемизола могут привести к удлинению интервала QT и, в редких случаях, к возникновению полиморфной желудочковой тахикардии.Одновременное их применение противопоказано.Пимозид: одновременное применение флуконазола и пимозида может привести к ингибированию метаболизма пимозида.Повышенные плазменные концентрации пимозида могут привести к удлинению интервала QT и, в редких случаях, к возникновению полиморфной желудочковой тахикардии.Одновременное их применение противопоказано.Хинидин: одновременное применение флуконазола и хинидина может привести к угнетению метаболизма хинидина.При применении хинидина наблюдались случаи удлинения интервала QT и редкие случаи полиморфной желудочковой тахикардии.Одновременное их применение противопоказано.Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина увеличивает потенциальный риск кардиотоксичности (удлинение интервала QT, полиморфная желудочковая тахикардия) и, как следствие, внезапной сердечной смерти.Одновременное их применение противопоказано.Не рекомендуется одновременное применение с флуконазолом следующих лекарственных средств:
  
  Галофантрин: флуконазол может ингибировать метаболизм галофантрина, что приводит к повышению концентрации последнего в крови и развитию кардиотоксических эффектов (удлинение интервала QT, полиморфная желудочковая тахикардия), вплоть до остановки сердца и, как следствие, внезапной сердечной смерти.Следует применять с осторожностью:
  
  Амиодарон: флуконазол ингибирует метаболизм амиодарона, что приводит к удлинению интервала QT.Следует соблюдать осторожность, если необходимо одновременное применение флуконазола и амиодарона, особенно с флуконазолом в высоких дозах (800 мг).Терапия флуконазолом может потребовать коррекции доз лекарственной терапии при одновременном назначении со следующими лекарственными средствами:
  
  Влияние лекарственных средств на флуконазол:
  
  Рифампицин: уменьшает в среднем на 20 % период полувыведения и на 25 % площадь под фармакокинетической кривой флуконазола.У пациентов, получающих сопутствующий рифампицин, следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы флуконазола.Исследования взаимодействия показали, что при одновременном приеме перорального флуконазола с пищей, циметидином, антацидами или после общего облучения организма для трансплантации костного мозга клинически значимого нарушения всасывания флуконазола не происходит.Гидрохлоротиазид: увеличивает концентрацию флуконазола в плазме крови на 40 %.Эффект такой величины не должен требовать изменения режима дозирования флуконазола у пациентов, получающих сопутствующие диуретики.Влияние флуконазола на другие лекарственные средства:
  
  Флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2C9 и умеренным ингибитором изоферментов CYP3A4 и CYP2C19 цитохрома Р450, что обуславливает при одновременном приеме с флуконазолом риск повышения в плазме крови концентрации других лекарственных средств, метаболизирующихся с участием изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.Ингибирующий эффект флуконазола сохраняется в течение 4-5 дней после отмены препарата в связи с длительным периодом полувыведения.Алфентанил: пероральный прием флуконазола в дозе 400 мг и внутривенное введение алфентанила в дозе 20 мкг/кг вызывали у здоровых добровольцев повышение в 2 раза площади под фармакокинетической кривой и снижение клиренса алфентанила.У пациентов, получающих сопутствующий алфентанил, возможно, потребуется коррекция дозы.Амитриптилин и нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина.5-нортриптилин и/или S-амитриптилин могут быть измерены в начале комбинированной терапии и через одну неделю.При необходимости дозу амитриптилина/нортриптилина следует скорректировать.Амфотерицин В: одновременное применение флуконазола и амфотерицина В приводит к таким результатам: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции C.albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции A.fumigatus.Антикоагулянты: в постмаркетинговом опыте, как и в случае с другими азольными противогрибковыми препаратами, сообщалось о случаях кровотечений (гематома, эпистаксис, желудочно-кишечные кровотечения, гематурия и мелена) в связи с увеличением протромбинового времени у пациентов, получавших флуконазол одновременно с варфарином.При одновременном лечении флуконазолом и варфарином протромбиновое время увеличивалось до 2 раз, вероятно, из-за ингибирования метаболизма варфарина через CYP2C9.У пациентов, получающих кумариновые или индандионовые антикоагулянты одновременно с флуконазолом, следует тщательно контролировать протромбиновое время.Может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта.Бензодиазепины короткого действия (мидазолам, триазолам): флуконазол повышает концентрацию в крови мидазолама и триазолама с усилением их психомоторных эффектов.Одновременный прием флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7.5 мг увеличивал в 3,7 раза площадь под фармакокинетической кривой и в 2.2 раза период полувыведения мидазолама.Одновременный прием флуконазола в дозе 200 мг и триазолама в дозе 0.25 мг увеличивал в 4.4 раза площадь под фармакокинетической кривой и в 2.3 раза период полувыведения триазолама.Усиливающие и пролонгированные эффекты триазолама наблюдались при одновременном лечении флуконазолом.Если у пациентов, получающих флуконазол, необходима сопутствующая терапия бензодиазепинами, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы бензодиазепина и провести соответствующее наблюдение за пациентами.Карбамазепин: флуконазол ингибирует метаболизм карбамазепина с повышением его концентрации в плазме крови до 30 %.Существует риск развития токсичности карбамазепина.Коррекция дозы карбамазепина может потребоваться в зависимости от измерения концентрации/эффекта.Блокаторы кальциевых каналов: флуконазол является потенциальным ингибитором метаболизма ряда блокаторов кальциевых каналов, метаболизирующихся с участием изофермента CYP3A4 (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил, фелодипин), повышая их концентрации в крови и терапевтический эффект.Рекомендуется частое наблюдение за нежелательными реакциями.Целекоксиб: при одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сутки и целекоксиба в дозе 200 мг максимальная концентрация и площадь под фармакокинетической кривой целекоксиба в крови повышались на 68 % и 134 % соответственно.При необходимости одновременного назначения флуконазола и целекоксиба дозу целекоксиба рекомендуется снизить в 2 раза.Циклофосфамид: при одновременном применении с флуконазолом в крови повышается концентрация билирубина и креатинина.Комбинация может быть использована с повышенным учетом риска повышения уровня сывороточного билирубина и креатинина в сыворотке крови.Фентанил: сообщалось о смертельном случае интоксикации фентанилом из-за возможного взаимодействия фентанила с флуконазолом.Кроме того, было показано, что флуконазол значительно задерживает выведение фентанила.Повышенная концентрация фентанила может привести к угнетению дыхания.Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет потенциального риска угнетения дыхания.Может потребоваться коррекция дозы фентанила.Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: флуконазол повышает концентрацию в крови ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся с участием изофермента CYP3A4 (аторвастатин, симвастатин) и CYP2C9 (флувастатин) с усилением их побочных эффектов.При необходимости одновременного назначения флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует контролировать появление симптомов миопатии или рабдомиолиза, активность креатинкиназы в крови.Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы следует отменить, если наблюдается заметное увеличение креатинкиназы или диагностирована или подозревается миопатия/рабдомиолиз.Ибрутиниб: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, повышают концентрацию ибрутиниба в плазме крови и могут повышать риск токсичности.Если применение комбинации избежать невозможно, необходимо уменьшить дозу ибрутиниба до 280 мг один раз в день (две капсулы) в течение всего периода применения ингибитора и необходимо обеспечить тщательный клинический мониторинг.Ивакафтор: совместное применение с ивакафтором, потенциатором регулятора трансмембранной проводимости муковисцидоза (CFTR), увеличило экспозицию ивакафтора в 3 раза и экспозицию гидроксиметил-ивакафтора (M1) в 1.9 раза.Пациентам, принимающим сопутствующие умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снизить дозу ивакафтора до 150 мг один раз в день.Олапариб: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, повышают концентрацию олапариба в плазме крови
• одновременное применение не рекомендуется.Если применение комбинации избежать невозможно, необходимо ограничить дозу олапариба до 200 мг два раза в день.Иммуносупрессоры (например циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус)
  
  Циклоспорин: флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина.При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сутки и циклоспорина в дозе 2.7 мг/кг/сутки отмечали увеличение AUC циклоспорина в 1.8 раза.Эти препараты можно применять одновременно при условии снижения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.Эверолимус: флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в плазме крови в связи с угнетением CYP3А4.Сиролимус: флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, путем угнетения метаболизма сиролимуса ферментом CYP3A4 и P-гликопротеином.Эти препараты можно применять одновременно при условии коррекции дозы сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и эффектов препарата.Такролимус: флуконазол может повышать концентрации такролимуса в плазме крови до 5 раз при его пероральном применении в связи с угнетением метаболизма такролимуса ферментом CYP3A4 в кишечнике.При в/в применении такролимуса не отмечали значительных изменений фармакокинетики.Повышенные уровни такролимуса ассоциируются с нефротоксичностью.Дозу такролимуса для перорального применения следует снижать в зависимости от концентрации такролимуса.Лозартан: флуконазол подавляет метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е-31 74), что обуславливает большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II во время применения лозартана.Рекомендовано осуществлять постоянный мониторинг АД у пациентов.Метадон: флуконазол может повышать концентрацию в крови метадона.Возможно, потребуется коррекция дозы метадона.Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)
  
  При одновременном применении с флуконазолом Cmax и AUC флурбипрофена повышались на 23 и 81 % соответственно по сравнению с аналогичными показателями при применении только флурбипрофена.Аналогично при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) Cmax и AUC фармакологически активного изомера S-(+)-ибупрофена повышались на 15 и 82 % соответственно, по сравнению с соответствующими показателями при применении только рацемического ибупрофена.Флуконазол потенциально способен повышать системную экспозицию других НПВП, которые метаболизируются CYP 2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак).Рекомендовано периодически осуществлять мониторинг побочных реакций и токсических проявлений, связанных с НПВП.Может потребоваться коррекция дозы НПВП.Фенитоин: флуконазол ингибирует печеночный метаболизм фенитоина.Одновременный прием флуконазола в дозе 200 мг и внутривенное введение фенитоина в дозе 250 мг приводило к повышению максимальной концентрации и площади под фармакокинетической кривой фенитоина в крови на 128 % и 75 % соответственно.При одновременном применении следует контролировать уровень концентрации фенитоина в сыворотке крови, чтобы избежать токсичности фенитоина.Преднизон: имеется сообщение о развитии у пациента, получавшего преднизон после трансплантации печени, острой недостаточности коры надпочечников через 3 месяца после окончания терапии флуконазолом.Прекращение приема флуконазола, по-видимому, вызвало усиление активности CYP3A4, что привело к увеличению метаболизма преднизона.У пациентов, находящихся на длительной терапии флуконазолом и преднизоном, следует тщательно мониторировать функцию коры надпочечников после окончания терапии флуконазолом.Рифабутин: флуконазол повышает концентрацию в крови рифабутина с увеличением его площади под фармакокинетической кривой на 80 % и возрастанием риска развития побочных эффектов (при одновременном применении описаны случаи увеита).При комбинированной терапии следует учитывать симптомы токсичности рифабутина.Саквинавир: флуконазол повышает максимальную концентрацию в крови и площадь под фармакокинетической кривой саквинавира на 50 % и 55 % соответственно из-за ингибирования метаболизма саквинавира в печени CYP3A4 и ингибирования Р-гликопротеина.Может потребоваться коррекция дозы саквинавира.Производные сульфонилмочевины: флуконазол пролонгирует период полувыведения производных сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид), что требует мониторинга концентрации глюкозы в крови и, при необходимости, коррекции дозы гипогликемических средств.Теофиллин: флуконазол при приеме в дозе 200 мг в течение 14 дней снижал на 18 % клиренс теофиллина, что может повышать риск усиления побочных эффектов теофиллина.Пациенты, получающие высокие дозы теофиллина или иным образом подверженные повышенному риску токсичности теофиллина, должны наблюдаться на предмет признаков токсичности теофиллина во время приема флуконазола.Терапия должна быть пересмотрена, если развиваются признаки токсичности.Тофацитиниб: воздействие тофацитиниба усиливается при одновременном применении тофацитиниба с препаратами, которые приводят как к умеренному ингибированию CYP3A4, так и к сильному ингибированию CYP2C19 (например, флуконазол).Поэтому рекомендуется снизить дозу тофацитиниба до 5 мг один раз в день при его сочетании с этими препаратами.Толваптан: воздействие толваптана значительно увеличивается (200% по AUC
• 80% по Cmax), когда толваптан, субстрат CYP3A4, вводится совместно с флуконазолом, умеренным ингибитором CYP3A4, с риском значительного увеличения побочных реакций, особенно значительного диуреза, обезвоживания и др.острая почечная недостаточность.В случае одновременного применения дозу толваптана следует уменьшить, а пациента следует часто контролировать на предмет любых побочных реакций, связанных с толваптаном.Алкалоиды барвинка: существует потенциальный риск повышения концентрации винкристина и винбластина в крови на фоне приема флуконазола и вызывать нейротоксичность, что, возможно, связано с ингибирующим действием на CYP3A4.Витамин А: сообщалось, что у пациента, одновременно применявшего трансретиновую кислоту (кислотная форма витамина А) и флуконазол, отмечали побочные реакции со стороны ЦНС в форме псевдотумора головного мозга, который исчез после отмены флуконазола.Эти лекарственные средства можно применять одновременно, но необходимо помнить о риске возникновения побочных реакций со стороны ЦНС.Вориконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4) - одновременный пероральный прием вориконазола (400 мг в 1 день, 200 мг каждые 12 часов в последующие 2,5 дня) и флуконазола приводит к повышению в крови концентрации вориконазола в среднем на 57%.При необходимости совместного применения рекомендуется назначать вориконазол после флуконазола.Зидовудин: флуконазол повышает концентрацию в крови зидовудина с увеличением риска развития побочных эффектов.Одновременный прием флуконазола с зидовудином вызывал повышение максимальной концентрации и площади под фармакокинетической кривой зидовудина на 84 % и 74 % соответственно, снижение его клиренса на 45 %, пролонгацию периода полувыведения на 128 %.Азитромицин: при оценке в применении в дозах 1200 и 800 мг значимых фармакокинетических взаимодействий не выявлено.Оральные контрацептивы: флуконазол в дозах 50 мг не влияет существенно на эффективность комбинированных противозачаточных средств для перорального применения, тогда как при ежедневном приеме 200 мг флуконазола площадь под фармакокинетической кривой этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличивалась на 40 % и 24 % соответственно.Ивакафтор.Совместное введение с ивакафтор, потенциатором трансмембранного регулятора проводимости при муковисцидозе (CFTR), увеличение воздействия ивакафором в 3 раза и воздействие гидроксиметил-ивакафтора (M1) в 1.9 раза.Для пациентов, принимающих сопутствующие умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снизит