РОВАСТА 0,02 №30 ТАБЛ П/О (Розувастатин)

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество - розувастатина кальция 20.838 мг (эквивалентно розувастатину 20 мг соответственно)

вспомогательные вещества:

• целлюлоза микрокристаллическая РН-101, кремния диоксид коллоидный безводный, кросповидон тип А, целлюлоза микрокристаллическая РН-102, лактозы моногидрат, магния стеарат
• пленочная оболочка: гипромеллоза 6 cP, титана диоксид (Е 171), лактозы моногидрат, триацетин, железа(III) оксид желтый (Е172) (для дозировки 5 мг), железа(III) оксид красный (Е172) (для дозировки 10 мг и 20 мг)

Фармакодинамика

Механизм действия

Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы - фермента, ограничивающим скорость реакции, который превращает 3-гидрокси-3-метилглутарил КоА в мевалонат, предшественник холестерина. Основной мишенью действия розувастатина является печень - целевой орган для обеспечения снижения холестерина.

Розувастатин увеличивает число печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что в свою очередь приводит к ингибированию синтеза ЛПОНП, уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.

Фармакодинамический эффект

Роваста снижает повышенное содержание холестерина-ЛПНП (ХС-ЛПНП), общего холестерина, триглицеридов, повышает содержание холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), а также снижает содержание аполипопротеина В (АпоВ), ХС-неЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает уровень аполипопротеина А-I (АпоА-I), снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП и ХС-неЛПВП/ ХС-ЛПВП и соотношение AпoB/AпoA-I.

Фармакокинетика

Абсорбция

Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%.

Распределение

Розувастатин поглощается преимущественно печенью, которая является местом синтеза холестерина и метаболизма ХС-ЛПНП. Объём распределения розувастатина составляет около 134 л. 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Метаболизм

Биотрансформируется в печени в небольшой степени (около 10 %). Розувастатин является непрофильным субстратом для изоферментов системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени.

Основными метаболитами розувастатина являются N-дисметил и лактоновые метаболиты. N-дисметил примерно на 50 % менее активен, чем розувастатин, а лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90 % фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином.

Выведение

Розувастатин выводится преимущественно в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. Приблизительно 5% выводится в неизмененном виде с мочой. Период полувыведения (Т½) составляет примерно 19 ч. Период полувыведения не изменяется при увеличении дозы препарата. Среднее значение плазменного клиренса составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7 %). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, в процесс "печеночного" захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик холестерина, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме препарата.

Особые популяции пациентов:

• Возраст и пол
  
  Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина у взрослых

Генетический полиморфизм

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч.розувастатин, связываются с транспортными белками ОАТР1В1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующих в захвате статинов гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортер).У носителей генотипов SLCO1B1 (OATP1B1) с.521СС и ABCG2 (BCRP) с.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) к розувастатину по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 c.521TT и ABCG2 c.421CC.Для пациентов, носителей таких генотипов, рекомендуется более низкая суточная доза препарата.

Побочные действия

Часто (> 1/100, < 1/10)

головная боль, головокружение

тошнота, боли в животе, запор

миалгии

астенический синдром

сахарный диабет II типа

Нечасто(> 1/1000, < 1/100)

зуд, сыпь, крапивница

Редко (> 1/10 000, < 1/1 000)

тромбоцитопения

реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек

миопатия (включая миозит), рабдомиолиз

повышение уровня «печеночных» трансаминаз, панкреатит

Очень редко (< 1/10 000)

желтуха, гепатит

полинейропатия

потеря памяти

гематурия

гинекомастия

артралгии

половая дисфункция

Неуточненной частоты

депрессия

периферические отеки

расстройства сна (включая бессоницу и ночные кошмары)

кашель, одышка

диарея

иммуноопосредованная некротизирующая миопатия

синдром Стивенса-Джонсона

болезни сухожилий, осложенные разрывом



У пациентов, получавших лечение розувастатином, может выявляться протеинурия. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновение острого или прогрессирования существующего заболевания почек. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения побочных эффектов носит дозозависимый характер.

Особенности продажи

рецептурные

Особые условия

Нарушение функции почек

У пациентов, получающих высокие дозы препарата Роваста (в основном 40 мг), может наблюдаться канальцевая протеинурия, которая, в большинстве случаев - транзиторная. Такая протеинурия не свидетельствует об остром заболеваний почек или прогрессировании заболевания почек. У пациентов, принимающих препарат в дозе 40 мг, рекомендуется контролировать показатели функции почек во время лечения.

Нарушение cкелетно-мышечной функции

При применении розувастатина во всех дозах, особенно в дозах более 20 мг, сообщалось о следующих воздействиях на опорно-двигательный аппарат:

• миалгия
• миопатия
• в редких случаях - рабдомиолиз (при применении в комбинации с эзетимибом)

Так как фармакодинамическое взаимодействие не исключено, следует проявлять осторожность при совместном применении эзетимиба и розувастатина.

Определение активности КФК

Определение активности КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии других возможных причин увеличения активности КФК, что может привести к неверной интерпретации полученных результатов.В случае если исходная активность КФК существенно повышена (в 5 раз выше ВГН), через 5-7 дней следует провести повторное измерение.Не следует начинать терапию, если повторный тест подтверждает исходную активность КФК (выше более чем в 5 раз по сравнению с ВГН).

До начала лечения

Розувастатин, как и другие ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА, следует назначать с осторожностью пациентам с предрасположенностью к миопатии/ рабдомиолизу.К таким предрасположенностям относятся:

• • нарушение функции почек
  
  • гипотиреоз
  
  • мышечные заболевания в анамнезе (личном или семейном)
  
  • миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе
  
  • алкоголизм
  
  • возраст старше 70 лет
  
  • состояния
• которые могут приводить к повышению плазменной концентрации розувастатина
  
  • одновременный прием фибратов

У таких пациентов следует провести оценку риска в отношении возможной пользы от терапии, а также рекомендуется клинический контроль.
Во время терапии

Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой.У таких пациентов следует определять активность КФК.Терапия должна быть прекращена, если активность КФК значительно увеличена (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если активность КФК увеличена не более чем в 5 раз по сравнению с ВГН).
Если симптомы исчезают, а показатели КК возвращаются к норме, следует рассмотреть возможность повторного назначения розувастатина или альтернативных ингибиторов ГМГ-КоА редуктаз в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом.Регулярный мониторинг показателей КК у пациентов без симптомов нецелесообразен.
Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения уровня КФК в сыворотке во время лечения или при прекращении приема статинов, в т.ч.розувастатина.

Не отмечено признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме розувастатина и сопутствующей терапии.Однако сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фибриновой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), азольные противогрибковые средства, ингибиторы протеазы ВИЧ и макролидные антибиотики.Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатии при сочетанном назначении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.Таким образом, не рекомендуется одновременное назначение препарата Роваста и гемфиброзила.Должно быть тщательно взвешено соотношение риска и возможной пользы при совместном применении препарата Роваста и фибратов или липидснижающих доз никотиновой кислоты.Противопоказан прием розувастатина в дозе 40 мг совместно с фибратами.
Розувастатин нельзя принимать совместно с системными препаратами фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой.Пациентам, для которых необходимо системное применение фузидовой кислоты, следует прекратить лечение статинами на протяжении всей продолжительности лечения фузидовой кислотой.Сообщалось о рабдомиолизе (в том числе о некоторых смертельных исходах) у пациентов, одновременно получавших фузидовую кислоту и статины.Пациенту следует немедленно обратиться к врачу при возникновении каких-либо симптомов мышечной слабости, болей или повышенной чувствительности.
Лечение статинами можно повторно назначать через семь дней после приема последней дозы фузидовой кислоты.
В исключительных случаях, когда необходимо продолжительное системное применение фузидовой кислоты, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость совместного приема розувастатина и фузидовой кислоты следует рассматривать отдельно в каждом конкретном случае и под тщательным медицинским наблюдением.
Розувастатин не следует назначать пациентам в остром, тяжелом состоянии, указывающим на миопатию или с предрасположенностью к развитию почечной недостаточности при рабдомиолизе (например, сепсис, гипотония, обширное оперативное вмешательство, травма, тяжелые нарушения обмена веществ, эндокринные и электролитические расстройства или неконтролируемые судороги).
Нарушение функции печени

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, препарат Роваста следует назначать с осторожностью пациентам, потребляющим алкоголь в избыточных количествах и/или имеют заболевания печени в анамнезе.
Рекомендуется оценивать функцию печени до и через 3 месяца после начала лечения.Препарат Роваста следует прекратить принимать или снизить дозу, если наблюдается повышение трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы).

У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, вызванной гипотиреозом или нефротическим синдромом, основное заболевание следует лечить до начала терапии розувастатином.
Этнические группы

Фармакокинетические исследования показывают увеличение системной концентрации розувастатина у пациентов азиатского происхождения по сравнению с европеоидами.
Ингибиторы протеазы

Не рекомендуется совместное применение препарата с ингибиторами протеазы ВИЧ.

Лактоза

Данный медицинский препарат содержит лактозу.Пациентам с наследственная непереносимостью фруктозы, галактозы, дефицитом фермента Lapp-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать данный препарат.
Интерстициальное заболевание легких

При применении некоторых статинов особенно в течение длительного времени сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких.Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение, общего самочувствия (слабость, снижение массы тела и лихорадка).При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию статинами.
Сахарный диабет 2 типа

У пациентов с концентрацией глюкозы от 5.6 до 6.9 ммоль/л, ИМТ˃30кг/м2, повышенным уровнем триглицеридов, гипертонией, терапия розувастатином ассоциировалась с повышенным риском развития сахарного диабета 2 типа.
Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Учитывая побочные действия препарата, необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортным средством или потенциально опасными механизмами, требующими повышенного внимания.

Показания

Взрослые и дети старше 6 лет с гиперхолестеринемией

- первичная гиперхолестеринемия (гетерозиготная семейная и несемейная гиперхолестеринемия), и смешанная дислипидемия (тип IIа и IIb) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными

- семейная гомозиготная гиперхолестеринемия в качестве дополнения к диете и другой липидснижающей терапии (например, ЛПНП-аферез), или в случаях когда подобная терапия не подходит пациенту

- профилактика сердечно-сосудистых осложнений у взрослых пациентов с повышенным риском развития первого сердечно-сосудистого заболевания в качестве вспомогательной терапии

Противопоказания

повышенная гиперчувствительность к розувастатину или любому из компонентов препарата

заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы)

острая почечная недостаточность (КК<30 мл/мин)

миопатия

сопутствующее применение циклоспорина

беременность, период лактации, отсутствие адекватных методов контрацепции

детский возраст до 6 лет

наследственная непереносимость фруктозы, галактозы, дефицит фермента Lapp-лактазы, мальабсорбция глюкозы-галактозы

Доза в 40 мг противопоказана пациентам с предрасположенностью к миопатии/ острому некрозу скелетных мышц. К таким предрасположенностям относятся:

• почечная недостаточность средней степени тяжести (КК <
• 60 мл/мин)

гипотиреоз

мышечные заболевания в анамнезе (личном или семейном)

миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе

алкоголизм

состояния, которые могут приводить к повышению плазменной концентрации розувастатина

пациенты азиатского происхождения

одновременный прием фибратов.

Лекарственное взаимодействие

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин связывается с транспортными белками ОАТР1В1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующих в захвате статинов гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортер). Сопутствующее применение розувастатина вместе с лекарственными препаратами, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме и повышенным риском развития миопатии.

Циклоспорин

В связи с значительным повышением AUC розувастатина при одновременном применении розувастатина и циклоспорина, Роваста противопоказан пациентам, принимающим циклоспорин. Совместное применение не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина.

Ингибиторы протеазы

Несмотря на то, что точный механизм взаимодействия не известен, совместный прием ингибиторов протеаз может приводить к значительному увеличению экспозиции розувастатина. Одновременный прием розувастатина и комбинаций ингибиторов протеаз может быть рассмотрен после коррекции дозы, учитывая ожидаемое увеличение экспозиции розувастатина.

Гемфиброзил и другие гиполипидемические препараты:

• Совместное применение Ровасты и гемфиброзила повышают Cmax и AUC розувастатина

Гемфиброзил, фенофибрат и другие фиброевые кислоты, а также липидснижающие дозы (≥1г/сутки) никотиновой кислоты, могут увеличить риск возникновения миопатии при введении одновременно с розувастатином.Прием розувастатина в дозе 40 мг противопоказан при совместном назначении с фибратами.Таким пациентам рекомендуется начальная доза препарата 5 мг.

Эзетимиб

Совместное применение Ровасты и эзетимиба не приводит к значительному изменению AUC или Сmах.Тем не менее, нельзя исключать фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом в показателях неблагоприятных реакций.

Антацид

Одновременное применение Ровасты и суспензий антацидов, содержащих алюминий и магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%.Данный эффект ослабевает, если антациды применяются через 2 часа после приема розувастатина.Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.

Эритромицин

Одновременное применение Ровасты и эритромицина приводит к уменьшению AUC розувастатина на 20% и Сmax розувастатина на 30%.Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого приемом эритромицина.

Изоферменты цитохрома Р450

Розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором ферментов цитохрома Р450.Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этих ферментов.Таким образом, не ожидается взаимодействия, связанного с метаболизмом цитохрома Р450.Не было отмечено клинически значимого взаимодействия между розувастатином, флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3А4) и кетоконазолом (ингибитором CYP2А6 CYP3А4).

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина (см.Таблицу 1)

Дозу препарата Роваста следует корректировать при необходимости совместного применения с лекарственными средствами, увеличивающими экспозицию розувастатина.Если ожидается увеличение экспозиции (AUC) в 2 раза и более, начальная доза препарата Роваста должна составлять 5 мг 1 раз в сутки.Также следует корректировать максимальную суточную дозу препарата Роваста так, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения других лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином.Например, суточная доза Ровасты при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (т.к.увеличение экспозиции в 1.9 раза), с ритонавиром/атазанавиром - 10 мг (т.к.увеличение экспозиции в 3.1 раза).

Режим дозирования сопутствующей терапии Режим дозирования розувастатина Изменение AUC розувастатина*

Циклоспорин 75-200 мг 2 раза/сут, 6 мес.10 мг 1 раз/сут, 10 дней в 7,1 раз ↑

Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг 1 раз/сут, 8 дней 10 мг однократно в 3,1 раз ↑

Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг 2 раза/сут, 17 дней 20 мг 1 раз/сут, 7 дней в 2,1 раз ↑

Гемфиброзил 600 мг 2 раза/сут, 7 дней 80 мг однократно в 1,9 раз ↑

Элтромбопаг 75 мг 1 раз/сут, 10 дней 10 мг однократно в 1,6 раз ↑

Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг 2 раза/сут, 7 дней 10 мг 1 раз/сут, 7 дней в 1,5 раз ↑

Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг 2 раза/сут, 11 дней 10 мг однократно в 1,4 раз ↑

Дронедарон 400 мг 2 раза/сут Нет данных в 1,4 раз ↑

Итраконазол 200 мг раз/сут, 5 дней 10 мг однократно **в 1,4 раз ↑

Эзетимиб 10 мг 1 раз/сут, 14 дней 10 мг 1 раз/сут, 14 дней **в 1,2 раз ↑

Фосампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг 2 раза/сут, 8 дней 10 мг однократно ↔

Алеглитазар 0,3 мг, 7 дней 40 мг, 7 дней ↔

Силимарин 140 мг 3 раза/сут, 5 дней 10 мг однократно ↔

Фенофибрат 67 мг 3 раза/сут, 7 дней 10 мг, 7 дней ↔

Рифампин 450 мг 1 раз/сут, 7 дней 20 мг, однократно ↔

Кетоконазол 200 мг 2 раза/сут, 7 дней 80 мг, однократно ↔

Флуконазол 200 мг 1 раз/сут, 11 дней 80 мг, однократно ↔

Эритромицин 500 мг 4 раза/сут, 7 дней 80 мг, однократно 28% ↓

Байкалин 50 мг 3 раза/сут, 14 дней 20 мг, однократно 47% ↓

*Данные, представленные как кратное изменение, представляют собой соотношение между совместным и отдельным применением розувастатина.Данные, представленные в виде % изменения, представляют собой % разницу по сравнению с отдельным применением розувастатина.

Увеличение указывается как «↑», без изменений как «↔», уменьшение как «↓».

**Было проведено несколько исследований взаимодействия при разных дозировках розувастатина, в таблице показано наиболее значительное соотношение



Влияние применения розувастатина на другие препараты

Антагонисты витамина K

Как и с другими ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, начало терапии розувастатином или увеличение дозы препарата у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин или другой антикоагулянт кумарина), может приводить к увеличению протромбинового времени.Отмена Ровасты или снижение дозы препарата может приводить к уменьшению МНО.В таких случаях рекомендуется мониторинг МНО.

Пероральные контрацептивы/ гормонозаместительная терапия (ГЗТ):

• Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26% и 34%
• соответственно.Такое увеличение плазменной концентрации должно учитываться при подборе дозы пероральных контрацептивов.Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и гормонозаместительной терапии отсутствуют
• следовательно
• нельзя исключить аналогичного эффекта

Однако, подобная комбинация широко применялась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентами.
Другие лекарственные препараты

Дигоксин

Не ожидается клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином.

Фузидовая кислота

Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может возрасти при одновременном приеме фузидовой кислоты со статинами.Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический) пока неизвестен.

Если системное применение фузидовой кислоты необходимо, то прием розувастатина следует прекратить на протяжении всей продолжительности лечения фузидовой кислотой.
Пациенты детского возраста

Исследования лекарственных взаимодействий проводились только у взрослых.Степень лекарственного взаимодействия у пациентов детского возраста неизвестна.