ФЕМОСТОН 1/5 N28 ТАБЛ

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

Одна таблетка содержит

активные вещества:

• эстрадиола гемигидрат 1.03 мг (эквивалентно эстрадиолу 1.00 мг)
• дидрогестерон 5 мг
• вспомогательные вещества: лактозы моногидрат
• гипромеллоза (HPMC 2910)
• крахмал кукурузный
• кремния диоксид коллоидный безводный
• магния стеарат
  
  состав оболочки: Опадри® ОY-8734-оранжевый (метилгидроксипропилцеллюлоза
• полиэтилен-гликоль 400
• титана диоксид Е171
• железа(III) оксид желтый Е172
• железа(III) оксид красный Е172)

Фармакодинамика

Эстрадиол

Активный ингредиент Фемостона 1/5, 17-? эстрадиол, химически и биологически идентичен эндогенному человеческому эстрадиолу. Он замещает утерянную продукцию эстрогенов у женщин в менопаузе и облегчает менопаузальные симптомы. Эстрогены предупреждают потерю костной ткани вследствие менопаузы или овариэктомии.

Дидрогестерон

Активность дидрогестерона при приеме внутрь сравнима с активностью парентерально вводимого прогестерона. Так как эстрогены способствуют росту эндометрия, прием эстрогенов без добавления прогестагенов повышает риск гиперплазии эндометрия и рака. Добавление прогестагенов значительно снижает риск эстроген-обусловленного риска гиперплазии эндометрия у женщин с неудаленной маткой.

Эффективность Фемостона 1/5 в лечении симптомов эстроген-дефицита и дисфункциональных маточных кровотечений (по данным клинических исследований):

• Аменорея наблюдалась у 88% женщин на протяжении периода наблюдения 10-12 месяцев

Нерегулярные кровотечения и/или мажущие выделения наблюдались у 15% женщин в первые 3 месяца лечения и у 12% на протяжении 10-12 месяцев лечения.Облегчение климактерических симптомов наступает в первые недели лечения.

Предупреждение остеопороза:

• Дефицит эстрогенов в менопаузе способствует потере костной ткани и снижению костной массы в организме женщины.Влияние эстрогенов на массу костной ткани дозозависимое.Защитное действие продолжается так долго
• сколько длится лечение.После прекращения ЗГТ потеря костной ткани происходит с той же скоростью
• как и у женщин
• не принимавших эстрогены.Согласно современным данным
• препараты заместительной гормональной терапии
• содержащие эстрогены в комбинации с прогестероном или без него
• у здоровых женщин снижают риск переломов бедра
• позвонков и других подверженных остеопорозу костей.ЗГТ имеет значение в предупреждении переломов у женщин с низкой плотностью костной ткани и/или установленным остеопорозом
• но эти данные ограничены

Фемостон® 1/5 предупреждает потерю костной массы в период постменопаузы.

После 1 года лечения МПК (минеральная плотность кости) в области поясничного позвонка повысилась на 4,0±3,4% (среднее значение ±стандартное отклонение).У 90% исследуемых МПК повысилась или осталась на прежнем уровне.Фемостон 1/5 был эффективен и в отношении МПК в бедренной кости.После 1 года лечения повышение МПК в среднем составило 2,7±4,2% в области шейки бедра и 3,5±5,0% в области трохантера и 2,7±6,7% в области треугольника Варда.Доля женщин, у кого показатели МПК в 3 областях бедренной кости были на прежнем уровне или повысились после приема Фемостона 1/5, составила 71%, 66% и 81%, соответственно.

Фармакокинетика

Эстрадиол

Абсорбция. Всасывание эстрадиола зависит от размера частиц:

• в отличие от кристаллического эстрадиола
• который плохо усваивается
• микронизированный эстрадиол легко всасывается из желудочно-кишечного тракта

Ниже приводится таблица со средними значениями фармакокинетических параметров эстрадиола (Е2), эстрона (Е1) и эстрона сульфата (Е1S) для дозы эстрадиола 1 мг после многократного приема:

• Эстрадиол 1 мг
  
  Е2 Е1 Е1S
  
  Cmax 71 (36) (pg/ml) 310 (99) (pg/ml) 9.3 (3.9) (ng/ml)
  
  С min 18.6 (9.4) (pg/ml) 114 (50) (pg/ml) 2.099 (1.340) (ng/ml)
  
  Cav 30.1 (11.0) (pg/ml) 194 (72) (pg/ml) 4.695 (2.350) (ng/ml)
  
  AUC 0-24 725 (270) (pg*h/ml) 4767 (1857) (pg*h/ml) 112.7 (55.1) (ng*h/ml)
  
  
  
  Распределение.Эстроген можно обнаружить как в связанном
• так и в свободном состоянии.Приблизительно 98-99% дозы эстрадиола связываются с белками плазмы
• от которой приблизительно 30-52 % с альбумином и приблизительно 46-69 % с глобулином
• связывающим половые гормоны (ГСПГ)

Метаболизм.После приема препарата внутрь, эстрадиол быстро метаболизируется.Основные неконъюгированный и конъюгированный метаболиты - эстрон и эстрона сульфат.Эти метаболиты могут проявлять эстрогенную активность как сами, так и после превращения в эстрадиол.Эстрона сульфат подвергается внутрипеченочному метаболизму.

Элиминация.Эстрон и эстрадиол выводятся с мочой, преимущественно в форме глюкуронидов.Период полувыведения составляет 10-16 часов.Эстрогены выделяются с молоком кормящих матерей.
Дозовая и временная зависимости.При ежедневном приеме таблеток Фемостона 1/5 внутрь, стабильная концентрация эстрадиола достигается после 5 дней приема, чаще всего к 8-11 дням.

Дидрогестерон

Абсорбция.После приема внутрь быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта.Время достижения максимальной концентрации (Tmax ) от 0.5 до 2.5 часов.Абсолютная биодоступность дидрогестерона при дозе 20 мг внутрь (при сравнении с 7.8 мг внутривенно) составляет 28%.
В таблице приведены средние значения фармакокинетических параметров дидрогестерона (Д) и дигидродидрогестерона (ДГД) после многократного приема дидрогестерона внутрь в дозе 5 мг.
Дидрогестерон 5 мг

Д ДГД

Cmax (ng/ml) 0.90 (0.59) 24.68 (10.89)

AUC0-t (ng*h/ml) 1.55 (1.08) 98.37 (43.21)

AUCinf (ng*h/ml) - 121.36 (63.63)



Распределение.При стабильной концентрации дидрогестерона при внутривенном введении объем распределения около 1400 л.Дидрогестерон и ДГД связываются с протеинами плазмы крови более чем на 90%.
Метаболизм.После приема внутрь дидрогестерон быстро метаболизируется в ДГД.Концентрация основного метаболита 20-?-дигидродидрогестерона (ДГД) достигает пика примерно через 1.5 часа после приема дозы.Концентрация ДГД в плазме крови значительно выше, чем дидрогестерона.Отношения AUC (площади под кривой) и Cmax (максимальной концентрации) ДГД и дидрогестерона составляют примерно 40 и 25, соответственно.Период полувыведения дидрогестерона и ДГД составляет в среднем 5–7 часов и 14–17 часов, соответственно.Общей особенностью всех метаболитов является то, что конфигурация родительского соединения 4,6-диен-3-она остается неизменной и отсутствие 17-альфа-гидроксилирования.Это объясняет отсутствие эстрогенного и андрогенного эффектов дидрогестерона.
Элиминация.После приема внутрь меченого дидрогестерона в среднем 63% дозы выводится с мочой.Общий клиренс плазмы 6.4 л/мин.Полное выведение дидрогестерона происходит через 72 часа.ДГД выводится с мочой преимущественно в форме конъюгата глюкуроновой кислоты.

Дозовая и временная зависимость.Фармакокинетика линейна как при однократном, так и многократном дозировании в интервале от 2.5 до 10 мг.Сравнение кинетики однократной и многократных доз показывает, что фармакокинетика Д и ДГД не изменяются в результате повторного приема дозы.Стабильная концентрация достигается после 3 дней лечения.

Побочные действия

Побочные действия, о которых чаще всего сообщается в клинических исследованиях – головная боль, боль в животе, боль/напряженность в молочных железах, боль в пояснице.

Следующие побочные действия наблюдались при клинических исследованиях с частотой, представленной ниже

Очень часто (? 1/100)

- головная боль

- боль в животе

- боль в пояснице

- боль/напряженность в молочных железах

Часто:

• - вагинальный кандидоз
  
  - депрессия
• нервозность
  
  - мигрень
• головокружение
  
  - тошнота
• рвота
• метеоризм
  
  - кожные аллергические реакции (в том числе
• сыпь
• крапивница
• зуд)
  
  - менструальные расстройства (мажущие выделения
• маточное кровотечение
• меноррагия
• аменорея
• нерегулярные менструации
• дисменорея)
• боль в малом тазу
• цервикальная секреция
  
  - астенические состояния (астения
• утомляемость
• дискомфорт)
• периферические отеки
  
  - повышение массы тела
  
  Нечасто:
  
  - увеличение размеров миомы матки
  
  - реакции гиперчувствительности
  
  - изменения либидо
  
  - венозная тромбоэмболия
  
  - нарушение функции печени
• иногда сопровождающееся желтухой
• астенией и болью в животе
• нарушения функций желчного пузыря
  
  - увеличение размера молочных желез
• предменструальный синдром
  
  - снижение массы тела
  
  Редко:
  
  - инфаркт миокарда
  
  - ангионевротический отек
• сосудистая пурпура
  
  Риск рака молочной железы (РМЖ)
  
  У женщин
• принимающих комбинированные эстроген-прогестаген-содержащие препараты на протяжении 5 лет и более риск РМЖ до 2 раз выше

Любое увеличение риска у женщин, получавших ЗГТ только эстрогеном, было меньшим по сравнению с женщинами, получавшими комбинированную ЗГТ эстрогеном-прогестагеном.

Величина риска зависит от продолжительности лечения.

Результаты крупнейшего рандомизированного (WHI –Women Helath’s Initiative) и эпидемиологического (MWS – Million Women Study) исследований приведены ниже:

• MWS (Исследование миллиона женщин) – ожидаемый риск РМЖ после 5 лет лечения

Возраст Дополнительное количество случаев на 1000 женщин, никогда не принимавших ЗГТ в течение 5 лет1 Отношение рисков и 95% КИ# Дополнительное количество случаев на 1000 женщин, принимавших ЗГТ в течение 5 лет (95% КИ)

Эстроген-содержащие препараты

50-65 9-12 1.2 1-2 (0-3)

Эстроген + прогестаген

50-65 9-12 1.7 6 (5-7)

# - совокупное отношение рисков.Эта величина не постоянная, повышается по мере увеличения продолжительности лечения.
Примечание:

• так как заболеваемость РМЖ различается в странах Европы
• количество дополнительных случаев РМЖ также меняется пропорционально

1 – из расчета заболеваемости в развитых странах.US WHI study (Исследование Инициатива Здоровья Женщин) - дополнительный риск РМЖ после 5 лет использования ЗГТ

Возраст Заболеваемость на 1000 женщин, принимавших плацебо на протяжении 5 лет Отношение рисков и 95% КИ Дополнительное количество случаев на 1000 женщин, принимавших ЗГТ в течение 5 лет (95% КИ)

Эстроген-содержащие препараты (конъюгированные)

50-79 21 0.8 (0.7-1.0) -4 (-6 – 0)2

Эстроген + прогестаген (медроксипрогестерона ацетат)*

50-79 17 1.2 (1.0-1.5) +4 (0 - 9)

* Когда анализ был ограничен женщинами, которые никогда не принимали ЗГТ до включения в исследование, не было обнаружено повышения риска в первые 5 лет лечения:

• после 5 лет риск был выше
• чем у никогда не принимавших ЗГТ.2 – группа женщин в исследовании WHI с удаленной маткой.У которых не обнаружено повышение риска РМЖ

Рак эндометрия (РЭ)

Женщины в постменопаузе с неудаленной маткой

Риск РЭ составляет примерно 5 на каждые 1000 женщин с маткой, не использующих ЗГТ.Женщинам с маткой не рекомендуются препараты ЗГТ, содержащие только эстрогены, так как это повышает риск РЭ.В зависимости от продолжительности монотерапии эстрогенами и дозы, повышение риска РЭ по результатам эпидемиологических исследований варьирует от 5 до 55 дополнительных диагностированных случаев на каждые 1000 женщин в возрасте 50-65 лет.Добавление прогестагенов к монотерапии эстрогенами, минимум в течение 12 дней цикла значительно сокращает этот повышенный риск.В исследовании MWS применение комбинированных (циклических или непрерывных) режимов ЗГТ не повышало риска рака эндометрия (ОР – 1 (0.8 – 1.2)).Рак яичника

Длительное применение моноэстрогеновой и комбинированной ЗГТ связывают с незначительным повышением рака яичника.По результатам исследования MWS, при ЗГТ в течение 5 лет наблюдается 1 дополнительный случай рака яичника на 2500 пользователей.Риск венозной тромбоэмболии

При ЗГТ относительный риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть тромбозов глубоких вен или легочной артерии повышается в 1.3-3.0 раза.Такое осложнение более вероятно в первый год ЗГТ.Результаты исследования WHI представлены ниже:

• WHI study (Исследование Инициатива Здоровья Женщин) - дополнительный риск ВТЭ после 5 лет использования ЗГТ
  
  Возраст Заболеваемость на 1000 женщин
• принимавших плацебо на протяжении 5 лет Отношение рисков и 95% КИ Дополнительное количество случаев на 1000 женщин
• принимавших ЗГТ в течение 5 лет (95% КИ)
  
  Эстроген-содержащие препараты (конъюгированные)
  
  50-79 7 1.2 (0.6-2.4) 1 (-3–10)
  
  Эстроген + прогестаген (медроксипрогестерона ацетат)*
  
  50-79 4 2.3 (1.2-4.3) 5 (1-13)
  
  
  
  Риск ишемической болезни сердца незначительно повышен в группе пользователей комбинированной ЗГТ в возрасте старше 60 лет.Риск ишемического инсульта (ИИ).Прием моноэстрогеновых и комбинированных препаратов ЗГТ связывают с повышением относительного риска развития ишемического инсульта до 1.5 раз.Риск геморрагического инсульта не повышается во время ЗГТ.Относительный риск не зависит от возраста или продолжительности ЗГТ
• но так как исходный риск сильно зависит от возраста
• то в итоге риск инсульта у женщин на ЗГТ увеличивается с возрастом.WHI study (Исследование Инициатива Здоровья Женщин) - дополнительный риск ИИ после 5 лет использования ЗГТ
  
  Возраст Заболеваемость на 1000 женщин
• принимавших плацебо на протяжении 5 лет Отношение рисков и 95% КИ Дополнительное количество случаев на 1000 женщин
• принимавших ЗГТ в течение 5 лет (95% КИ)
  
  50-79 8 1.3 (1.1-1.6) 3 (1–5)
  
  
  
  Другие нежелательные реакции
• о которых известно в связи с приемом комбинированных эстроген-прогестагеных препаратов (включая эстрадиол/дидрогестерон):
  
  - эстроген-зависимые доброкачественные и злокачественные новообразования
• такие как рак эндометрия
• рак яичника
  
  - увеличение размера прогестаген-зависимой опухоли (например
• менингиомы)
  
  - гемолитическая анемия
  
  - системная красная волчанка
  
  - гипертриглицеридемия
  
  - возможная деменция
• хорея
• обострение эпилепсии
  
  - усиление кератоконуса
• непереносимость контактных линз
  
  - артериальная тромбоэмболия
  
  - панкреатит (у женщин с гипертриглицеридемией)
  
  - мультиформная узловатая эритема
• сосудистая пурпура
• хлоазма или мелазма
• которые могут оставаться после отмены препарата
  
  - спазмы в икроножных мышцах
  
  - недержание мочи
  
  - фиброзно-кистозные изменения ткани молочной железы
• эрозия шейки матки
  
  - отягощение порфирии
  
  - повышение уровня гормонов щитовидной железы

Особенности продажи

рецептурные

Особые условия

ЗГТ назначают в тех случаях, когда симптомы менопаузы значительно влияют на качество жизни женщины. Всем пациенткам необходима тщательная оценка рисков и преимуществ, по крайней мере, один раз в год. Прием Фемостона 1/5 продолжают, пока ожидаемые преимущества значительно превышают возможные риски.

Относительно рисков, связанных с ЗГТ при лечении преждевременной менопаузы, подтверждения ограничены. Однако благодаря низкому абсолютному риску у молодых женщин соотношение преимуществ и рисков для них может быть более благоприятным, чем для более старшего возраста.

Медицинское обследование и наблюдение.

Перед началом или возобновлением ЗГТ необходимо собрать полный медицинский и семейный анамнез. Медицинский осмотр (включая обследование молочных желез и органов малого таза) проводят с целью выявления возможных противопоказаний и состояний, требующих соблюдения мер предосторожности. Во время лечения препаратом Фемостон® 1/5 рекомендуется динамическое наблюдение, частоту и характер исследований определяют индивидуально. Пациентки должны знать, что обо всех изменениях в молочных железах они должны незамедлительно сообщать их лечащему врачу. Специальные исследования, включая маммографию, проводят в соответствии с принятыми нормами скрининга с учетом клинических показаний.

Состояния, требующие наблюдения

Во время лечения Фемостоном 1/5 пациентки должны находиться под тщательным наблюдением врача, если у них имеют место или были в прошлом состояния, перечисленные ниже:

• - миома матки или эндометриоз
  
  - тромбоэмболия или факторы риска ее развития
  
  - факторы риска эстроген-зависимых опухолей (например
• рак молочной железы у родственников 1 степени)
  
  - артериальная гипертензия
  
  - заболевания печени (гепатоцеллюлярная аденома)
  
  - сахарный диабет с ангиопатией или без нее
  
  - желчнокаменная болезнь
  
  - мигрень или (тяжелая) головная боль
  
  - системная красная волчанка
  
  - гиперплазия эндометрия в анамнезе
  
  - эпилепсия
  
  - бронхиальная астма
  
  - отосклероз

Это применимо к тем пациенткам, у которых выраженность этих состояний усилилась во время беременности или предшествующего гормонального лечения.Необходимо принимать во внимание, что при лечении Фемостоном 1/5 эти состояния могут возобновляться или становиться более выраженными.

Причины немедленного прекращения терапии.

Прием Фемостона 1/5 следует прекратить при выявлении противопоказаний и в следующих ситуациях:

• - желтуха или нарушение функции печени
  
  - значительное повышение артериального давления
  
  - появление мигренеподобной головной боли
  
  - беременность
  
  Гиперплазия и рак эндометрия

Риск гиперплазии и рака эндометрия повышается при длительном приеме эстрогенов.Повышение риска рака эндометрия среди пользователей моноэстрогеновых препаратов ЗГТ отмечается от 2 до 12 раз по сравнению с непользователями, в зависимости от продолжительности лечения и дозы эстрогена.После прекращения приема эстрогена риск остается повышенным в течение 10 лет.

Добавление прогестагенов, минимум 12 дней на протяжении 28-дневного цикла или прием комбинированного препарата значительно снижает этот риск у женщин с неудаленной маткой.

Кровотечения прорыва и мажущие кровотечения иногда наблюдаются в первые несколько месяцев лечения.При кровотечениях прорыва или мажущих кровотечениях во время приема Фемостона 1/5 или после прекращения лечения необходимо провести обследование для выявления причины.Оно может включать биопсию эндометрия для исключения злокачественного процесса.

Рак молочной железы.

Согласно современным данным результатов клинических и фармако- эпидемиологических исследований, у женщин, принимающих комбинированные препараты для ЗГТ и, возможно, моноэстрогеновые препараты, повышен риск РМЖ, и эта величина зависит от продолжительности терапии.
Комбинированные препараты, содержащие эстроген+прогестаген

Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование WHI и фармако-эпидемиологические исследования показали повышение риска РМЖ у женщин, принимающих комбинированные препараты для ЗГТ, который проявляется через 3 года после начала лечения.
Монотерапия эстроген-содержащими препаратами

Исследование WHI не выявило повышения риска РМЖ у женщин с удаленной маткой, использовавших препараты с содержанием только эстрогена, изолированные исследования сообщают о незначительном повышении риска РМЖ, который намного ниже, чем у принимающих комбинированные препараты женщин.
Превышение риска РМЖ наблюдается в первые несколько лет лечения, но возвращается к исходному уровню в течение нескольких лет после прекращения (максимум 5 лет) лечения.При приеме комбинированных препаратов ЗГТ повышается плотность маммографического изображения, что может иметь негативное влияние на рентгенологическую диагностику РМЖ.

Рак яичника

Заболеваемость раком яичника намного реже, чем РМЖ.Длительное применение (минимум 5-10 лет) моноэстрогенового препарата связывают с небольшим повышением риска рака яичника.Некоторые исследования, включая WHI, позволяют предположить, что длительное использование комбинированных препаратов ЗГТ может быть связано с таким же, или несколько меньшим риском.
Венозная тромбоэмболия.

ЗГТ ассоциируется с повышением относительного риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть тромбоза глубоких вен и легочной тромбоэмболии, в 1,3-3 раза.Вероятность такого осложнения выше в первый год лечения, чем в последующие.

Пациентки с анамнезом ВТЭ или диагностированными тромбофилическими состояниями имеют повышенный риск ВТЭ, и ЗГТ может повысить этот риск.Поэтому ЗГТ противопоказана данной группе пациенток.
К факторам риска по ВТЭ относят:

• прием эстрогенов
• пожилой возраст
• обширные хирургические операции
• длительную иммобилизацию
• ожирение тяжелой степени (ИМТ более 30 кг/м2)
• беременность и послеродовой период
• системную красную волчанку и рак.В настоящее время не существует единого мнения об отношении варикозного расширения вен к факторам риска ВТЭ

Необходимо предпринять меры по предотвращению ВТЭ у пациенток в послеоперационном периоде.В случаях, когда предполагается длительная иммобилизация после операции, особенно на органах брюшной полости или ортопедических операциях на нижних конечностях, следует приостановить прием Фемостона 1/5, по возможности, за 4-6 недель.Возобновление лечения возможно только после полного восстановления двигательной активности.
Женщины, у которых нет ВТЭ в анамнезе, но у родственников первой степени родства есть анамнез ВТЭ в молодом возрасте, должны быть обследованы на предмет тромбофилии.При этом надо учитывать и предупредить женщину, что при скрининге выявляются не все виды патологии свертывания крови.
ЗГТ противопоказана, если у членов семьи выявлен тромбофилический дефект (например, дефицит антитромбина, протеина S или протеина С или комбинация дефектов).
Пациентки данной группы риска, принимающие антикоагулянтную терапию, требуют тщательной оценки соотношения рисков и преимуществ назначения ЗГТ.

Если ВТЭ развилась на фоне приема Фемостона 1/5, следует приостановить лечение.Пациентка должна знать, что при появлении первых возможных симптомов ВТЭ (болезненный отек нижних конечностей, внезапная боль в груди, одышка) ей следует немедленно обратиться к лечащему врачу.Ишемическая болезнь сердца (ИБС).
В рандомизированных клинических исследованиях не получено доказательств в пользу того, что ЗГТ (только эстрогенами или в комбинации с прогестагенами) защищает от развития инфаркта миокарда у женщин с ИБС или без нее. Комбинированные препараты, содержащие эстроген+прогестаген

Относительный риск ИБС в период лечения комбинированными препаратами для ЗГТ незначительно повышается.Так как абсолютный риск развития ИБС в значительной мере зависит от возраста, частота дополнительных случаев ИБС у женщин, получающих ЗГТ комбинированными препаратами, очень низка в группе здоровых женщин в возрасте близком к началу менопаузы, и возрастает с возрастом.Монотерапия эстроген-содержащими препаратами

По данным рандомизированных исследований, риск ИБС у женщин с удаленной маткой, получающих эстрогены в монотерапии, не повышается.Ишемический инсульт.
Риск ишемического инсульта у здоровых женщин при ЗГТ комбинированными препаратами для ЗГТ повышается в 1,5 раза.Относительный риск не зависит от возраста или стажа менопаузы.Однако известно, что риск ишемического инсульта зависит от возраста, поэтому риск инсульта у женщин, принимающих ЗГТ, повышается с возрастом.Другие состояния

Эстрогены способствуют задержке жидкости, поэтому пациентки с сердечной или почечной недостаточностью нуждаются в тщательном наблюдении.
Женщины с гипертриглицеридемией нуждаются в тщательном наблюдении во время ЗГТ, так как существуют редкие сообщения о существенном повышении триглицеридов плазмы крови, которое привело к развитию панкреатита у женщин с подобным состоянием, принимавших эстрогены.Эстрогены повышают уровень тиреоид-связывающего глобулина, что приводит к повышению общего уровня циркулирующего тиреоидного гормона, который измеряется по уровню связанного с белком йода, Т4 и Т3.Уровни свободных Т4 или Т3 не изменяются.
Могут повышаться уровни других связывающих протеинов, например, кортикоид-связывающего глобулина, глобулина, связывающего половые гормоны, что приводит к повышению уровня циркулирующих кортикостероидных и половых гормонов, соответственно.Концентрации свободных или биологически активных гормонов не изменяются.Также могут повышаться уровни других протеинов плазмы (субстрата ангиотензин/ренин, ?-1-антитрипсина, церулоплазмина).ЗГТ не улучшает когнитивную функцию.Существует риск возможной деменции у женщин, которые начали ЗГТ в возрасте старше 65 лет.
Больные с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не должны принимать Фемостон® 1/5.Фемостон® 1/5 не является противозачаточным средством.
Беременность и лактация

Применение Фемостон® 1/5 не показано во время беременности.Если беременность наступила на фоне приема Фемостон® 1/5, лечение следует немедленно прекратить.Фемостон® 1/5 нельзя применять в период грудного вскармливания.Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Необходимо соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и движущимися механизмами.

Показания

- заместительная гормональная терапия симптомов дефицита эстрогенов у женщин в период постменопаузы (не менее чем через 12 месяцев после последней менструации)

- предупреждение остеопороза у женщин в период постменопаузы с высоким риском переломов при непереносимости или противопоказаниях к лекарственным средствам, предназначенным для лечения остеопороза.

Противопоказания

- гиперчувствительность к активным веществам или любому из вспомогательных компонентов препарата

- диагностированный в прошлом или подозреваемый рак молочной железы

- диагностированные или подозреваемые эстрогензависимые злокачественные опухоли (например, рак эндометрия или другие)

- диагностированные или подозреваемые прогестагензависимые новообразования (в том числе, менингиома)

- кровотечения неясной этиологии из половых путей

- неконтролируемая гиперплазия эндометрия

- венозная тромбоэмболия в настоящем или в анамнезе (тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочных сосудов)

- диагностированные тромбофилические расстройства (дефицит протеина С, протеина S или антитромбина)

- артериальная тромбоэмболия активная в настоящее время или в недавнем прошлом (в том числе, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, ишемический инсульт)

- имеющиеся активные заболевания печени (или в анамнезе) до нормализации печеночных тестов

- порфирия

- установленная или предполагаемая беременность и период грудного вскармливания

- детский и подростковый возраст до 18 лет

Лекарственное взаимодействие

Исследования по изучению лекарственных взаимодействий не проводились. Врач должен поинтересоваться о лекарственных препаратах, которые женщина принимает в настоящее время или принимала до назначения Фемостона 1/5.

Эффективность эстрогенов и прогестагенов может снижаться:

• Метаболизм эстрогенов может быть повышен при одновременном применении препаратов
• индуцирующих микросомальные ферменты печени системы цитохрома Р450
• например
• 2В6
• 3А4
• 3А5
• 3А7

К ним относятся противосудорожные (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин) и противоинфекционные (рифампицин, рибавирин, невирапин, эфавиренез).

Ритонавир и нелфинавир, хоть и известны как мощные ингибиторы CYP450 3A4, A5, A7, напротив, индуцируют ферменты печени при одновременном применении со стероидными гормонами.

Лекарственные препараты растительного происхождения, содержащие траву зверобой (Hypericum perforatum), повышают метаболизм эстрогенов и прогестагенов путем подавления CYP450 3A4.

Повышение метаболизма эстрогенов и прогестагенов клинически может проявляться в снижении эффективности и изменении характера менструальноподобной реакции.

Эстрогены могут нарушать метаболизм других лекарственных средств:

• Эстрогены сами по себе способны ингибировать энзимы системы CYP450
• участвующие в метаболизме лекарств
• посредством конкурентного подавления.Это особенно важно в отношении препаратов с узкими терапевтическими показаниями
• такими как:
  
  - такролимус и циклоспорин А (CYP450 3А4
• 3А3)
  
  - фентанил (CYP450 3А4)
  
  - теофиллин (CYP450 1А2)

Клинически это может выражаться в повышении уровня этих веществ в плазме до токсического.Таким образом, может потребоваться тщательное наблюдение за пациентками на протяжении длительного периода времени и снижение дозы такролимуса, фентанила, теофиллина и циклоспорина А.