Лекарственная форма
Таблетки, 5 мг/5 мг
Состав
Одна таблетка 5 мг/5 мг содержит
активные вещества:
- бисопролола фумарат 5.0 мг
- амлодипин (в виде амлодипина бесилата) 5.0 мг (6.93 мг)
- вспомогательные вещества: натрия крахмалгликолят (тип А)
- магния стеарат
- кремния диоксид коллоидный безводный
- целлюлоза микрокристаллическая
Фармакодинамика
Данный лекарственный препарат обладает выраженными антигипертензивным и антиангинальным эффектами благодаря взаимодополняющему действию двух активных ингредиентов:
- БМКК - амлодипина и селективного бета1-адреноблокатора - бисопролола
Механизм действия амлодипина:
- Амлодипин блокирует кальциевые каналы
- снижает транс-мембранный переход ионов кальция в клетку (в большей степени в гладкомышечные клетки сосудов
- чем в кардиомиоциты)
Антигипертензивный эффект амлодипина обусловлен прямым релаксирующим действием на гладкомышечные клетки сосудов, что ведет к снижению сопротивления периферических сосудов.
Механизм антиангинального действия до конца не изучен, возможно, он связан с двумя следующими эффектами:
- 1.Расширение периферических артериол снижает общее периферическое сопротивление
- т.е.постнагрузку.Поскольку амлодипин не вызывает рефлекторной тахикардии
- потребление энергии и кислорода миокардом снижается
2.Расширение крупных коронарных артерий и коронарных артериол улучшает снабжение кислородом как нормальных, так и ишемизированных зон миокарда.Благодаря этим эффектам улучшается снабжение кислородом миокарда, даже при спазме коронарных артерий (стенокардия Принцметала или нестабильная стенокардия).У пациентов с артериальной гипертензией прием препарата один раз в день вызывает клинически значимое снижение АД в положении «лежа» и «стоя» на протяжении всего 24-часового интервала между приемами препарата.В связи с медленным развитием антигипертензивного эффекта амлодипина он не вызывает острую артериальную гипотензию.У пациентов со стенокардией прием препарата один раз в сутки увеличивает общее время выполнения физической нагрузки, время до развития приступа стенокардии, а также время до значительного снижения интервала ST, а также снижает частоту приступов стенокардии и потребность сублингвального приема нитроглицерина.Не обнаружено отрицательного влияния амлодипина на обмен липидов плазмы крови, глюкозы крови и мочевой кислоты сыворотки крови.Механизм действия бисопролола:
- Бисопролол - селективный бета1-адреноблокатор
- без собственной симпатомиметической активности
- не обладает мембраностабилизирующим действием.Он обладает лишь незначительным сродством к бета2-адренорепепторам гладкой мускулатуры бронхов и сосудов
- а также к бета2-адренорецепторам
- участвующим в регуляции метаболизма.Следовательно
- бисопролол в целом не влияет на сопротивление дыхательных путей и метаболические процессы
- в которые вовлечены бета2-адренорецепторы.Избирательное действие препарата на бета1-адренорецепторы сохраняется и за пределами терапевтического диапазона
- бисопролол не обладает выраженным отрицательным инотропным действием.Максимальный эффект препарата достигается через 3-4 ч после приёма внутрь.Даже при назначении бисопролола 1 раз в сутки его терапевтический эффект сохраняется в течение 24 часов благодаря 10-12 часовому периоду полувыведения из плазмы крови.Как правило
- максимальный антигипертензивный эффект достигается через 2 недели после начала лечения.Бисопролол снижает активность симпатоадреналовой системы (САС)
- блокируя бета1-адренорецепторы сердца.При однократном приеме внутрь у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) без признаков хронической сердечной недостаточности (ХСН) бисопролол урежает частоту сердечных сокращений (ЧСС)
- уменьшает ударный объём сердца и
- как следствие
- уменьшает фракцию выброса и потребность миокарда в кислороде.При длительной терапии изначально повышенное общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) снижается.Снижение активности ренина в плазме крови рассматривается как один из компонентов гипотензивного действия бета-адреноблокаторов
Фармакокинетика
Амлодипин
Всасывание
Амлодипин хорошо всасывается после приема внутрь. Максимальная концентрация в плазме крови отмечается через 6-12 ч. Прием препарата вместе с пищей не влияет на его всасывание. Абсолютная биодоступность составляет 64-80 %.
Распределение
Видимый объём распределения составляет 21 л/кг. Равновесная концентрация в плазме крови (5-15 нг/мл) достигается через 7-8 дней после начала приема препарата. Исследования in vitro показали, что циркулирующий амлодипин примерно на 93-98 % связан с белками плазмы крови.
Метаболизм и выведение
Амлодипин подвергается интенсивному метаболизму в печени. Примерно 90 % принятой дозы преобразуется в неактивные производные пиридина. Примерно 10 % принятой дозы выводится с мочой в неизменном виде. Примерно 60 % количества неактивных метаболитов выводится почками и 20-25 % через кишечник. Снижение концентрации в плазме крови имеет двухфазный характер. Конечный период полувыведения составляет примерно 35-50 часов, что позволяет вводить препарат один раз в сутки. Общий клиренс составляет 7 мл/мин/кг (25 л/ч у пациента весом 60 кг). У пожилых пациентов он составляет 19 л/ч.
У пожилых пациентов и пациентов с почечной недостаточностью не наблюдалось значительных изменений фармакокинетики амлодипина.
Из-за снижения клиренса пациентам с печеночной недостаточностью следует назначать более низкие начальные дозы.
Бисопролол
Всасывание
Бисопролол почти полностью (более 90 %) всасывается из желудочно-кишечного тракта. Его биодоступность вследствие незначительной метаболизации «при первом прохождении» через печень (на уровне примерно 10 %) составляет около 90 % после приема внутрь. Прием пищи не влияет на биодоступность. Бисопролол демонстрирует линейную кинетику, причем его концентрация в плазме крови пропорциональна принятой дозе в диапазоне от 5 до 20 мг. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2-3 часа.
Распределение
Бисопролол распределяется довольно широко. Объем распределения составляет 3.5 л/кг. Связь с белками плазмы крови достигает примерно 30%.
Метаболизм
Метаболизируется по окислительному пути без последующей конъюгации. Все метаболиты полярны (водорастворимы) и выводятся почками. Основные метаболиты, обнаруживаемые в плазме крови и моче, не проявляют фармакологической активности. Данные, полученные в результате экспериментов с микросомами печени человека in vitro, показывают, что бисопролол метаболизируется в первую очередь с помощью изофермента CYP3A4 (около 95 %), а изофермент CYP2D6 играет лишь незначительную роль.
Выведение
Клиренс бисопролола определяется равновесием между выведением почками в неизмененном виде (около 50 %) и метаболизмом в печени (около 50 %) до метаболитов, которые также выводятся почками. Общий клиренс составляет 15 л/ч. Период полувыведения - 10-12 ч.
Побочные действия
По амлодипину:
- Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень редко: лейкопения
- тромбоцитопения
Нарушения со стороны иммунной системы:
- очень редко: аллергические реакции
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
- очень редко: гипергликемия
Нарушения психики:
- нечасто: бессонница, изменение настроения (в т.ч.тревога), депрессия
- редко: спутанность сознания.Нарушения со стороны нервной системы: часто: головная боль, головокружение, сонливость (особенно в начале лечения)
- нечасто: обморок, гипестезия, парестезия, дисгевзия, тремор
- очень редко: мышечная гипертония, периферическая нейропатия.Нарушения со стороны органа зрения: нечасто: нарушение зрения (в т.ч.диплопия).Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто: шум в ушах.Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: тошнота, боль в животе
- нечасто: рвота, изменение режима дефекации (в т.ч.запор или диарея), диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта
- очень редко: гастрит, гиперплазия десен, панкреатит.Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко: гепатит*, желтуха*.Нарушения со стороны сердца: часто: ощущение сердцебиения
- нечасто: аритмия (брадикардия, желудочковая тахикардия, мерцание предсердий)
- очень редко: инфаркт миокарда.Нарушения со стороны сосудов: часто: «приливы» крови к лицу
- нечасто: выраженное снижение АД
- очень редко: васкулит.Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто: одышка, ринит
- очень редко: кашель.Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто: поллакиурия, болезненные позывы на мочеиспускание, никтурия.Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто: импотенция, гинекомастия.Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто: периферические отеки, повышенная утомляемость
- нечасто: боль в груди, астения, боль, общее недомогание.Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто: отеки лодыжек
- нечасто: артралгия, миалгия, судороги мышц, боль в спине.Нарушения со стороны кожи и подкожных покровов: нечасто: алопеция, пурпура, изменение цвета кожи, повышенное потоотделение, зуд, сыпь, экзантема
- очень редко: ангионевротический отек, многоформная экссудативная эритема, крапивница, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, отек Квинке, фоточувствительность.Лабораторные и инструментальные данные: нечасто: увеличение массы тела, снижение массы тела
- очень редко: увеличение активности «печеночных» ферментов*.*В большинстве случаев с холестазом.По бисопрололу:
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: редко: повышение концентрации триглицеридов.Нарушения психики: нечасто: депрессия - редко: галлюцинации, ночные кошмары.Нарушения со стороны нервной системы: часто: головная боль**, головокружение**
- нечасто: бессонница
- редко: обморок.Нарушения со стороны органа зрения: редко: уменьшение слезотечения (следует учитывать при ношении контактных линз)
- очень редко: конъюнктивит.Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко: нарушения слуха.Нарушения со стороны сердца: нечасто: нарушение AV проводимости, брадикардия, усугубление симптомов течения ХСН.Нарушения со стороны сосудов: часто: ощущение похолодания или онемения в конечностях, выраженное снижение АД
- нечасто: ортостатическая гипотензия.Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто: бронхоспазм у пациентов с бронхиальной астмой или обструкцией дыхательных путей в анамнезе
- редко: аллергический ринит.Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: тошнота, рвота, диарея, запор.Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: редко: гепатит.Нарушения со стороны кожи и подкожных покровов: редко: реакции повышенной чувствительности, такие как кожный зуд, сыпь, гиперемия кожных покровов
- очень редко: алопеция.Бета-адреноблокаторы могут способствовать обострению симптомов течения псориаза или вызывать псориазоподобную сыпь.Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто: мышечная слабость, судороги мышц.Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: редко: импотенция.Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто: повышенная утомляемость**
- нечасто: истощение**.Лабораторные и инструментальные данные: редко: повышение активности «печеночных» трансаминаз в крови (аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ)).**Особенно часто данные симптомы появляются в начале курса лечения.Обычно эти явления носят легкий характер и проходят, как правило, в течение 1-2 недель после начала лечения
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
По амлодипину:
- Пациентам с сердечной недостаточностью следует принимать амлодипин с осторожностью
У пациентов с сердечной недостаточностью III-IV стадии по классификации NYHA амлодипин повышает риск возникновения отека легких, что не связано с усугублением симптомов течения ХСН.
По бисопрололу:
- Прекращение лечения бисопрололом не должно быть резким
- особенно у пациентов с ИБС
- если только нет четких показаний к отмене препарата.Резкая отмена бисопролола может привести к временному ухудшению кардиальной патологии
Бисопролол должен назначаться с особой осторожностью пациентам с артериальной гипертензией или стенокардией в сочетании с сердечной недостаточностью.
Как и в случае с другими бета-адреноблокаторами, бисопролол может вызывать повышение чувствительности к аллергенам и усиление анафилактических реакций, поэтому необходимо соблюдать осторожность при одновременно проводимой десенсибилизирующей терапии.Применение адреналина не всегда может дать ожидаемый терапевтический эффект.
При применении бисопролола симптомы гипертиреоза могут маскироваться.
У пациентов с феохромоцитомой бисопролол должен назначаться только после блокады альфа-адренорецепторов.
Перед проведением общей анестезии анестезиолог должен быть информирован о приеме пациентом бета-адреноблокаторов.Если необходимо отменить бета-адреноблокатор перед хирургическим вмешательством, это должно быть выполнено постепенно, и завершено примерно за 48 ч до анестезии.
При бронхиальной астме или ХОБЛ показано одновременное применение бронходилатирующих средств.У пациентов с бронхиальной астмой возможно увеличение сопротивления дыхательных путей, что требует более высокой дозы бета2-адреномиметиков.
Беременность и в период лактации
Лекарственное средство Бикард АМ не рекомендуется применять во время беременности, если только к тому нет строгих показаний.Если лечение лекарственным средством Бикард АМ необходимо, должно тщательно мониторироваться маточно-плацентарный кровоток и рост плода.В случае негативного влияния на беременность или плод, следует решить вопрос об альтернативном лечении.
Следует тщательно обследовать новорожденного после родов.В первые три дня жизни могут возникать симптомы брадикардии и гипогликемии.
Отсутствуют данные, свидетельствующие о выделении бисопролола и амлодипина в грудное молоко человека.Однако известно, что некоторые БМКК-производные дигидропиридина экскретируются с грудным молоком.В связи с этим при необходимости назначения лекарственного средства в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортными средствами или потенциально опасными механизмами
В период лечения препаратом необходимо соблюдать осторожность в управлении транспортными средствами и работе с технически сложными механизмами.
Показания
- артериальная гипертензия.
Может использоваться в качестве заместительной терапии у пациентов, у которых симптомы адекватно контролировались совместным применением таблеток амлодипина и таблеток бисопролола в тех же дозах, что и в комбинированном лекарственном средстве.
Противопоказания
По амлодипину:
- нестабильная стенокардия (за исключением стенокардии Принцметала)
острый инфаркт миокарда (в течение первых 28 дней)
клинически значимый аортальный стеноз
По бисопрололу:
- острая сердечная недостаточность или хроническая сердечная недостаточность (ХСН) в стадии декомпенсации
- требующая проведения инотропной терапии
атриовентрикулярная (AV) блокада II и III степени - без электрокардиостимулятора
синдром слабости синусового узла (CCCУ)
синоатриальная блокада
выраженная брадикардия (ЧСС менее 60 ударов/мин)
тяжелые формы бронхиальной астмы или хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ)
выраженные нарушения периферического артериального кровообращения или синдром Рейно
феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов)
метаболический ацидоз
По комбинации амлодипин/бисопролол:
- повышенная чувствительность к амлодипину
- другим производным дигидропиридина
- бисопрололу и/или любому из вспомогательных веществ
выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД менее
100 мм.рт.ст.)
шок (в т.ч.кардиогенный)
детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены)
С ОСТОРОЖНОСТЬЮ
ХСН (в т.ч.неишемической этиологии III-IV функционального класса по классификации NYHA), печеночная недостаточность, почечная недостаточность, гипертиреоз, сахарный диабет со значительными колебаниями концентрации глюкозы в крови, AV блокада I степени, стенокардия Принцметала, окклюзионные заболевания периферических артерий, псориаз (в т.ч.в анамнезе), голодание (строгая диета), феохромоцитома (при одновременном применении альфа-адреноблокаторов), бронхиальная астма и ХОБЛ, одновременно проводимая десенсибилизирующая терапия, проведение общей анестезии, пожилой возраст, артериальная гипотензия, сахарный диабет 1 типа, аортальный стеноз, митральный стеноз, острый инфаркт миокарда (после первых 28 дней).
Лекарственное взаимодействие
По амлодипину:
- Применение амлодипина со следующими лекарственными средствами было безопасным: с тиазидными диуретиками
- Р-блокаторами
- нитратами продолжительного действия
- сублингвальными препаратами тринитрата глицерина
- нестероидными противовоспалительными средствами
- антибиотиками
- пероральными гипогликемическими лекарственными средствами
Эффект других лекарственных средств на амлодипин:
- Ингибиторы CYP3А4: при комбинировании амлодипина с мощными или средними ингибиторами CYP3А4 (например
- с ингибиторами протеаз
- азольными противогрибковыми лекарственными средствами
- макролидами
- как например
- эритромицин или кларитромицин
- или с верапамилом или дилтиаземом) можно ожидать повышения концентрации амлодипина в плазме крови до клинически значимых уровней.Клиническая интерпретация этих фармакокинетических изменений может быть более выражена у пожилых
- поэтому целесообразно проводить клинический мониторинг и индивидуальный подбор доз у молодых пациентов и дилтиаземом у пожилых пациентов концентрация амлодипина в плазме соответственно повышалась на 22% и 50%.Однако клиническая значимость этого наблюдения неизвестна.Нельзя исключить
- что мощные ингибиторы CYP3А4 (кетоконазол
- итраконазол
- ритонавир) могут привести к более значительному повышению уровня амлодипина в плазме
- чем дилтиазем.Амлодипин следует комбинировать с ингибиторами CYP3А4 с осторожностью
- хотя и не сообщалось о побочных эффектах
- связанных с такими комбинациями
Индукторы CYP3А4:
- отсутствуют данные об эффекте индукторов CYP3А4 на амлодипин.Совместное применение индукторов CYP3А4 (рифампицин
- зверобой продырявленный) может понизить концентрацию амлодипина в плазме.Амлодипин следует комбинировать с индукторами CYP3А4 с осторожностью
В исследованиях лекарственных взаимодействий было показано, что сок грейпфрута, циметидин, алюминий/магний (антацид) и силденафил не влияют на фармакокинетику амлодипина.Дантролен (инфузия):
- в связи с риском развития гиперкалиемии следует избегать одновременного применения дантролена с блокаторами кальциевых каналов
- например
- с амлодипином
- у пациентов
- склонных к злокачественной гипертермии и при лечении злокачественной гипертермии.Эффект амлодипина на другие препараты:
Антигипертензивный эффект амлодипина усиливает антигипертензивные эффекты других лекарственных средств - понижающих артериальное давление.В исследованиях лекарственных взаимодействий было показано
- что амлодипин не влиял на фармакокинетику аторвастатина
- дигоксина
- или варфарина.Такролимус: при совместном применении с амлодипином может возникнуть риск повышения уровня такролимуса в плазме крови
- однако
- фармакокинетический механизм этого взаимодействия до конца не выявлен.Во избежание токсичности такролимуса
- назначение амлодипина пациентам
- получающим такролимус
- требует регулярного контроля уровня такролимуса в крови и уточнения его дозы
- если это становится необходимым.Циклоспорин: взаимодействие амлодипина с циклоспорином не изучалось ни у здоровых добровольцев
- ни в других группах
- за исключением пациентов с пересаженной почкой
- у которых наблюдалось повышение минимальной концентрации циклоспорина различной степени (0-40 %).Может быть целесообразным мониторирование уровней циклоспорина у пациентов с пересаженной почкой
- получающих амлодипин
- и при необходимости следует понизить дозу циклоспорина.Симвастатин: совместное применение с амлодипином может повысить уровень симвастатина в плазме крови.Дозы симвастатина
- превышающие 20 мг/сутки
- не рекомендуются пациентам
- получающим амлодипин.Амлодипин не влияет на результаты лабораторных исследований.По бисопрололу:
Нерекомендуемые комбинации
Блокаторы «медленных» кальциевых каналов (БМКК) типа верапамила и - в меньшей степени
- дилтиазема
- при одновременном применении с бисопрололом могут приводить к снижению сократительной способности миокарда
- выраженному снижению АД и нарушению AV проводимости.В частности
- внутривенное введение верапамила пациентам
- принимающим бета-адреноблокаторы
- может привести к выраженной артериальной гипотензии и AV блокаде.Гипотензивные средства центрального действия (такие как клонидин
- метилдопа
- моксонидин
- рилменидин) при одновременном применении с бисопрололом могут привести к урежению ЧСС и снижению сердечного выброса
- а также к вазодилатации вследствие снижения центрального симпатического тонуса.Резкая отмена
- особенно до отмены бета-адреноблокаторов
- может увеличить риск развития «рикошетной» артериальной гипертензии.Комбинации
- требующие осторожности
БМКК-производные дигидропиридина (например - нифедипин) при одновременном применении с бисопрололом могут увеличивать риск развития артериальной гипотензии.У пациентов с ХСН нельзя исключить риск последующего ухудшения сократительной функции сердца.Антиаритмические средства I класса (например
- хинидин
- дизопирамид
- лидокаин
- фенитоин
- флекаинид
- пропафенон) при одновременном применении с бисопрололом могут снижать AV проводимость и сократительную способность миокарда.Антиаритмические средства III класса (например
- амиодарон) могут усиливать нарушение AV проводимости.Парасимпатомиметики при одновременном применении с бисопрололом могут усиливать нарушение AV проводимости и увеличивать риск развития брадикардии.Действие бета-адреноблокаторов для местного применения (например
- глазных капель для лечения глаукомы) может усиливать системные эффекты бисопролола (снижение АД
- урежение ЧСС).Гипогликемическое действие инсулина или гипогликемических средств для приема внутрь может усиливаться.Признаки гипогликемии - в частности тахикардия - могут маскироваться.Подобные взаимодействия более вероятны при применении неселективных бета-адреноблокаторов.Средства для проведения общей анестезии могут ослаблять рефлекторную тахикардию и увеличивать риск развития артериальной гипотензии (см.раздел «Особые указания»).Сердечные гликозиды при одновременном применении с бисопрололом могут приводить к увеличению времени проведения импульса и к развитию брадикардии.Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) могут снижать антигипертензивный эффект бисопролола.Одновременное применение бисопролола с бета-адреномиметиками (например
- изопреналин
- добутамин) может приводить к снижению эффекта обоих препаратов.Сочетание бисопролола с адреномиметиками
- влияющими на бета- и альфа-адренорецепторы (например
- норэпинефрин
- эпинефрин) может усиливать вазоконстрикторные эффекты этих средств
- возникающих с участием альфа-адренорецепторов
- приводя к повышению АД.Подобные взаимодействия более вероятны при применении неселективных бета-адреноблокаторов.Гипотензивные средства
- так же как и другие средства с возможным антигипертензивным эффектом (например
- трициклические антидепрессанты
- барбитураты
- фенотиазины)
- могут усиливать антигипертензивный эффект бисопролола.Комбинации
- которые необходимо учитывать
Мефлохин при одновременном применении с бисопрололом может увеличивать риск развития брадикардии.Ингибиторы МАО (за исключением ингибиторов МАО В) могут усиливать антигипертензивный эффект бета-адреноблокаторов.Одновременное применение также может привести к развитию гипертонического криза.Рифампицин немного укорачивает период полувыведения (Т1/2) бисопролола.Как правило - коррекции дозы не требуется.Производные эрготамина при одновременном применении с бисопрололом увеличивают риск развития нарушения периферического кровообращения