ДЖЕНТАДУЭТО 0,0025/1,0 N60 ТАБЛ П/О

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 2,5 мг/1000 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активные вещества:

• линаглиптин 2,5 мг
  
  метформина гидрохлорид 1000 мг,
  
  вспомогательные вещества: аргинин, крахмал кукурузный, коповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат
• пленочная оболочка: титана диоксид (E171), железа(III) оксид желтый (E172) (для дозировки 2.5 мг/850 мг), железа(III) оксид красный (E172), пропиленгликоль, гипромеллоза 2910, тальк

Фармакокинетика

Исследования биоэквивалентности, проводившиеся у здоровых добровольцев, показали, что препарат ДЖЕНТАДУЭТО биоэквивалентен отдельно применяемым линаглиптину и метформина гидрохлориду в комбинированной терапии.

Применение препарата ДЖЕНТАДУЭТО 2,5/1000 мг с пищей не приводит к изменению фармакокинетических показателей линаглиптина. Площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) метформина не изменяется, однако среднее значение максимальной концентрации метформина в сыворотке в случае применения препарата с пищей снижается на 18 %. Применение препарата натощак приводит к задержке достижения максимальной концентрации метформина в сыворотке на 2 часа. Эти изменения клинически незначимы.

Ниже приведены данные, отражающие фармакокинетические свойства от-дельных активных компонентов препарата ДЖЕНТАДУЭТО.

Линаглиптин

Фармакокинетика линаглиптина хорошо изучена у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД 2 типа). После приема линаглиптина внутрь в дозе 5 мг препарат быстро всасывается, пиковые концентрации в плазме (медиана Tmax) достигаются через 1,5 часа. Концентрации линаглиптина в плазме снижаются трехфазно. Терминальный период полувыведения длительный (составляет более 100 часов), что обусловлено интенсивным, устойчивым связыванием линаглиптина с ДПП-4 и не приводит к накоплению препарата. Эффективный период полувыведения для накопления линаглиптина, определяющийся после многократного приема линаглиптина в дозе 5 мг, составляет примерно 12 часов. После однократного приема линаглиптина в дозе 5 мг концентрации препарата в плазме на стадии динамического равновесия достигаются после приема третьей дозы, при этом величина AUC линаглиптина в плазме повышается примерно на 33 % по сравнению с первой дозой. Коэффициенты вариации для AUC линаглиптина были небольшими:

• 12
• 6 % и 28
• 5 %

Фармакокинетика линаглиптина нелинейна за счет зависимости связывания линаглиптина с ДПП -4 от концентрации.Общее значение AUC линаглиптина в плазме увеличивается менее дозозависимо, чем несвязанный AUC, увеличивающийся более дозозависимо.Фармакокинетика линаглиптина у здоровых и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа сходна.

Всасывание:

• абсолютная биодоступность линаглиптина составляет примерно 30 %.Прием линаглиптина с пищей с высоким содержанием жиров увеличивает время достижения максимальной концентрации в плазме (Сmax) на 2 часа и приводит к снижению Сmax на 15 %
• но не влияет на AUC0-72ч.Клинически существенного изменения Сmax и Тmax нет
• следовательно линаглиптин может применятся независимо от приема пи-щи

Распределение:

• в результате тканевого связывания средний объем распределения на стадии динамического равновесия после однократной дозы 5 мг составляет примерно 1110 литров
• что указывает на экстенсивное распределение в тканях.Связывание линаглиптина с белками плазмы зависит от концентрации препарата и снижается на 99 % при 1 нмоль/л до 75-89 % при ?30 нмоль/л
• что отражает насыщение связи препарата с ДПП-4 по мере увеличения концентрации линаглиптина.При высоких концентрациях линаглиптина
• когда связывание с ДПП-4 полностью насыщается
• 70-80 % линаглиптина связывается с другими белками плазмы (не ДПП-4)
• а 30-20 % препарата находится в свободном состоянии

Метаболизм и выведение:

• После приема линаглиптина в дозе 10 мг приблизительно 5 % выводится с мочой.Метаболизм играет вто-ростепенную роль в выведении линаглиптина.Был выявлен один основной метаболит без фармакологической активности и с относительным воздействием 13
• 3 % линаглиптина в стадии динамического равновесия
• следовательно
• он не оказывает ингибирующего действия линаглиптина на ДПП-4 в плазме.Прибли-зительно 85 % выводится (с калом 80 % и мочой 5 %) в течение 4 дней по-сле приема.Почечный клиренс в стадии динамического равновесия составляет приблизительно 70 мл/мин.Пациенты с почечной недостаточностью: в стадии динамического равновесия у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности профиль воздействия линаглиптина сходен с профилем воздействия у здоровых добровольцев.У пациентов со средней степенью почечной недостаточности наблюдается умеренное повышение профиля воздействия приблизительно в 1
• 7 раз в сравнении с группой контроля.Профиль воздействия у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и тяжелой степенью почечной недостаточности возрастал приблизительно в 1
• 4 раза по сравнению с пациентами с СД 2 типа с нормальной функцией почек.Прогнозируемые значения АUC линаглиптина в стадии динамического равновесия у пациентов с терминальной стадией почечной недоста-точности указывают на сопоставимые уровни воздействия препарата у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек.Кроме того
• линаглиптин не выводится до терапевтически значимой степени при гемодиализе или перитонеальном диализе.У пациентов с любой степенью почечной недостаточности коррекции дозы линаглиптина не требуется
• поэтому можно продолжать прием линаглиптина в виде одной таблетки при суточной дозе 5 мг
• если препарат ДЖЕНТАДУЭТО отменен в связи с наличием нарушения функции почек.Пациенты с печеночной недостаточностью: у пациентов с печеночной недостаточностью любой степени (классы А
• В и С по классификации Чайлд-Пью) средние значения AUC и Cmax линаглиптина были сходными с группой контроля после приема многократных доз линаглиптина по 5 мг.Коррекции дозы в зависимости от пола
• индекса массы тела (ИМТ)
• расы
• возраста пациентов не требуется.Метформин
  
  Всасывание: после приема метформина внутрь Тmax достигается через 2
• 5 часа.У здоровых добровольцев абсолютная биодоступность метформина гидрохлорида после приема внутрь в дозе 500 мг или 850 мг составляет примерно 50-60 %.После приема препарата внутрь около 20-30 % препарата не всасывается и выводится с калом в неизменном виде.Всасывание метморфина гидрохлорида насыщенное и неполное
• фармакокинетика всасывания нелинейная.При приеме рекомендуемых доз метформина гидрохлорида устойчивые концентрации в плазме достигаются в течение 24-48 часов и
• как правило
• составляют менее 1 мкг/мл.В клинических исследованиях уровни метформина гидрохлорида в плазме Cmax не превышали 5 мкг/мл
• даже при максимальных дозах.Прием пищи снижает степень абсорбции метформина гидрохлорида и несколько ее замедляет.После применения препарата в дозе 850 мг вместе с пищей показания Cmax на 40 % меньше
• AUC на 25 % ниже
• Тmax увеличивается на 35 минут.Клиническая значимость снижения этих показателей неизвестна.Распределение: связывание метформина с белками плазмы незначительно.Метформина гидрохлорид распределяется эритроцитами.Максимальная концентрация препарата в крови ниже
• чем в плазме и достигается примерно одновременно.Предполагается
• что эритроциты являются дополнительным компартментом распределения препарата.Средний объем распределения (Vd) варьирует от 63 до 276 л.Метаболизм и выведение: метформина гидрохлорид выводится почками в неизмененном виде.У человека метаболиты препарата не идентифицированы.Почечный клиренс метформина гидрохлорида превышает 400 мл/мин
• что указывает на выведение препарата путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции.После приема препарата внутрь терминальный период полувыведения составляет примерно 6
• 5 часов.В случае нарушения функции почек почечный клиренс препарата снижается пропорционально клиренсу креатинина
• поэтому период полувыведения удлиняется
• что приводит к повышению уровня метформина гидрохлорида в плазме

Побочные действия

Краткое описание профиля безопасности препарата

При применении фиксированной комбинации доз линаглиптина и метформина наиболее часто регистрируемой нежелательной реакцией была диарея.

При приеме линаглиптина и метформина в комбинации с производными сульфонилмочевины наиболее часто регистрируемой нежелательной реакцией была гипогликемия.

При применении линаглиптина и метформина в комбинации с инсулином гипогликемия была наиболее часто регистрируемой нежелательной реакцией, но частота ее возникновения была сравнима с частотой при применении плацебо и метформина в комбинации с инсулином.

Сводная таблица нежелательных реакций

Нежелательные реакции перечислены в порядке убывания абсолютной ча-стоты. Частоты заданы как «очень часто» (1/10); «часто» (от 1/100 до < 1/10); «нечасто» (от 1/1000 до < 1/100); «редко» (от 1/10 000 до < 1/1000); «очень редко» (< 1/10 000), «неизвестно» (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Таблица 1

Нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов, принимавших препарат ДЖЕНТАДУЭТО (частота возникновения на основании анализа объединенных данных плацебо-контролируемых исследований) в клинических исследованиях и в пострегистра-ционный период

Нежелательные реакции в зависимости от схемы лечения

Класс системы органов

Нежелательная реакция Линаглиптин + метформин

Инфекционные и паразитарные заболевания

Назофарингит нечасто

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности (например, гиперреактивность бронхов) редко

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель нечасто

Нарушения со стороны ЖКТ

Снижение аппетита нечасто

Диарея нечасто

Тошнота нечасто

Панкреатит неизвестно

Рвота нечасто

Язвенный стоматит*неизвестно

Нарушения со стороны кожных покровов

Ангионевротический отёк*редко

Крапивница*редко

Сыпь*нечасто

Зуд нечасто

Изменения лабораторных показателей

Повышение амилазы нечасто

* На основании опыта пострегистрационного применения.

Таблица 2

Нежелательные реакции, дополнительно зарегистрированные у пациентов при приеме линаглиптина и метформина в комбинации с производными сульфонилмочевины*

Нежелательные реакции в зависимости от схемы лечения

Класс системы органов

Нежелательная реакция Линаглиптин + метформин + производные сульфонилмочевины

Нарушения со стороны метаболизмаи питания

Гипогликемия1 очень часто

*Дополнительная информация представлена в Кратких характеристиках ЛС конкретных препаратов группы производных сульфонилмочевины.

1 Ни один из случаев гипогликемии не был отнесен к категории тяжелых.

При применении линаглиптина и метформина в комбинации с инсулином была зарегистрирована дополнительная нежелательная реакция - запор, а также возможен повышенный риск возникновения реакций со стороны гепатобилиарной системы.

Таблица 3

Нежелательные реакции, дополнительно зарегистрированные у пациентов при примене-нии линаглиптина и метформина в комбинации с инсулином*

Нежелательные реакции в зависимости от схемы лечения

Класс системы органов

Нежелательная реакция Линаглиптин + метформин + инсулин

Нарушения со стороны ЖКТ

Запор нечасто

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы

Изменение показателей функции печени *часто

*Дополнительная информация представлена в Кратких характеристиках ЛС инсулина и метформина.

Дополнительная информация об отдельных компонентах

При приеме препарата ДЖЕНТАДУЭТО могут возникать нежелательные реакции, зарегистрированные ранее при применении одного из отдельных действующих веществ, даже если они не регистрировались в клинических исследованиях препарата ДЖЕНТАДУЭТО.

Линаглиптин

Все нежелательные реакции при монотерапии линаглиптином описаны также и для препарата ДЖЕНТАДУЭТО в таблице 1.

Метформин

Известные нежелательные реакции на метформин, но не зарегистрирован-ные у пациентов, принимавших препарат ДЖЕНТАДУЭТО, перечислены в таблице 4.

Таблица 4

Нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов, принимавших метформин* в качестве монотерапии, и не наблюдавшиеся у пациентов, принимавших препарат ДЖЕН-ТАДУЭТО

Нежелательные реакции в зависимости от схемы лечения

Класс системы органов

Нежелательная реакция Метформин (монотерапия)

Нарушения со стороны метаболизма и питания

Лактоацидоз очень редко

Дефицит витамина В12 очень редко

Нарушение со стороны нервной системы

Искажение вкусовых ощущений часто

Нарушения со стороны ЖКТ

Боль в животе очень часто

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы

Изменение показателей функции печени *неизвестно

Гепатит очень редко

Нарушения со стороны кожных покровов

Реакции со стороны кожи, такие как эритема, крапивница очень редко

*Дополнительная информация представлена в Краткой характеристике лекарственного средства мет-формина.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как тошнота, рвота, диарея, пониженный аппетит (таблица 1) и боль в животе (табли-ца 3) наиболее часто возникали в начале лечения препаратом ДЖЕНТАДУЭТО или метформином и в большинстве случаев исчезали спонтанно.

В целях профилактики рекомендуется принимать препарат ДЖЕНТАДУ-ЭТО два раза в день во время или после еды. Медленное повышение дозы может также улучшить переносимость препарата желудочно-кишечным трактом.

Длительное лечение метформином сопровождается снижением всасывания витамина В12 (таблица 3), что в очень редких случаях может приводить к развитию клинически значимого дефицита витамина В12 (например, мега-лобластной анемии).

Особенности продажи

рецептурные

Особые условия

Препарат ДЖЕНТАДУЭТО не должен применяться для лечения сахарного диабета 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.

Гипогликемия. При назначении линаглиптина в комбинации с производными сульфонилмочевины на фоне метформина, частота развития гипогликемии была выше в сравнении с плацебо. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении линаглиптина в комбинации с производными сульфонилмочевины и (или) инсулином. Возможно снижение дозы производных сульфонилмочевины или инсулина.

Применение линаглиптина, метморфина или линаглиптина + метморфина не вызывает гипогликемию. В клинических исследованиях частота гипогликемии у пациентов, принимающих линаглиптин в комбинации с метформином или только метформин, была сравнительно низкой.

Лактоацидоз – очень редкое, но серьезное метаболическое осложнение с высоким уровенем смертельного исхода при отсутствии немедленного лечения, которое может возникнуть вследствие накопления метформина гидрохлорида. Зафиксированы случаи лактоацидоза у пациентов, получавших метформин, страдающих сахарным диабетом с нарушением функции почек или острыми признаками ухудшения функции почек. Следует соблюдать осторожность в тех случаях, когда возможно нарушение функция почек, например, при обезвоживании (тяжелая форма диареи или рвота), либо в начале лечения гипотензивными средствами, диуретиками, а также в начале терапии нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). При острых состояниях прием метформина следует временно прекратить.

Следует учитывать и другие сопряженные факторы риска, такие как плохо контролируемый диабет, кетоз, продолжительное голодание, чрезмерное потребление алкоголя, печеночная недостаточность и любое состояние, связанное с выраженной гипоксией, например, декомпенсированная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда (см. также раздел «Противопоказания»).

Следует учитывать риск развития лактатацидоза при появлении неспецифических признаков, таких как мышечные судороги, сопровождающиеся диспептическими расстройствами, болью в животе и сильным недомоганием. Повторное назначение метформина возможно с учетом оценки соотношения польза-риск на индивидуальной основе, а также после анализа функции почек.

Диагностика:

• Лактоацидоз характеризуется ацидозной одышкой
• болью в животе и гипотермией
• в дальнейшем возможно развитие комы

Диагностическими лабораторными показателями являются:

• низкий уровень рН крови
• концентрация лактата в плазме выше 5 ммоль/л
• повышенный анионный интервал и соотношение лактат/пируват.При подозрении на лактоацидоз
• пациента следует немедленно госпитализировать (см.раздел «Передозировка»)

Функция почек.Поскольку препарат ДЖЕНТАДУЭТО содержит метфор-мин, который выводится почками, рекомендуется перед началом терапии и регулярно в последующем, определять уровень креатинина сыворотки крови:

• - минимум 1 раз в год у пациентов с нормальной функцией почек
• - минимум 2-4 раза в год у пациентов с уровнем креатинина сыворотки соответствующим верхней границе нормы и у пожилых пациентов
• - если клиренс креатинина <
• 45 мл/мин (при СКФ <
• 45 мл/мин/1,73м2) прием препарата ДЖЕНТАДУЭТО противопоказан (см.раздел «Противопоказания»)
• У пожилых пациентов часто наблюдается бессимптомное снижение функ-ции почек.Необходимо соблюдать особую осторожность в ситуациях, которые могут приводить к снижению функции почек, например, в случае начала антигипертензивной, диуретической терапии или применения НПВП.Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов от 80 лет и старше.В этих случаях также рекомендуется проверить функцию почек до начала лечения метформином

Сердечная функция.Пациенты с сердечно-сосудистой недостаточностью имеют более высокий риск гипоксии и почечной недостаточности.Для па-циентов со стабильной хронической сердечной недостаточностью, прием препарата ДЖЕНТАДУЭТО возможен только с проведением регулярного контроля сердечной и почечной функции.Для пациентов с острой и нестабильной сердечной недостаточностью, прием препарата ДЖЕНТАДУЭТО противопоказан из-за метформина в составе препарата (см.раздел «Противопоказания»).Прием йодсодержащих рентгеноконтрастных средств.Внутрисосудистое введение йодсодержащих рентгеноконтрастных средств при проведении радиологических исследований может привести к почечной недостаточности и может вызвать кумуляцию метформина, увеличивая риск лактоацидоза (см.раздел «Лекарственные взаимодействия»).Хирургическое вмешательство.Поскольку препарат ДЖЕНТАДУЭТО со-держит метформин, он должен быть отменен за 48 часов до планового хи-рургического вмешательства с общей, спинальной или перидуральной анестезией.Применение препарата можно возобновить не ранее чем через 48 часов после хирургического вмешательства и только при условии получения результатов повторной оценки функции почек, свидетельствующих об отсутствии изменений.Острый панкреатит.В пострегистрационный период были зафиксирова-ны сообщения о развитии острого панкреатита у пациентов, принимающих линаглиптин.В случае развития панкреатита прием препарата ДЖЕНТАДУЭТО следует прекратить.Изменение состояния пациента с ранее контролируемым СД 2 типа.По-скольку препарат ДЖЕНТАДУЭТО содержит метформин, в случае отклонения от нормы лабораторных показателей или развития клинического заболевания, особенно неясной этиологии, у пациентов с ранее контролируемой формой СД 2 типа, принимающих препарат ДЖЕНТАДУЭТО, необходимо провести обследование на наличие диабетического кетоацидоза или лактоацидоза.Обследование должно включать анализ уровня электролитов, кетонов, глюкозы и, если показано, уровень pH, лактата, пирувата и метформина в сыворотке крови.При наличии ацидоза какой-либо формы необходимо сразу прекратить прием препарата и принять другие надлежащие корректи-рующие меры.Фертильность, беременность и период лактации

При планировании или наступлении беременности лечение препаратом ДЖЕНТАДУЭТО следует прекратить и как можно скорее перейти на лечение инсулином с целью снижения риска пороков развития плода, связанных с аномальными уровнями глюкозы в крови.Имеются доклинических данные об экскреции линаглиптина/ метаболитов и метформина с грудным молоком в небольшом количестве.Риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании не исключен.Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/воздержании от терапии с применением препарата ДЖЕНТАДУЭТО следует принимать, учитывая преимущества грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины.Исследования по воздействию препарата на фертильность человека не проводились.Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом или другими потенциально опасными механизмами

Препарат не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управления автомобилем и работы с механизмами.Следует предупредить пациентов о риске развития гипогликемии, особенно при приеме в комбинации с производными сульфонилмочевины и /или инсулином.Учитывая случаи головокружения при приеме препарата, следует соблюдать осторожность.Если пациенты испытывают головокружение, они должны избегать потенциально опасных видов деятельности, в том числе вождение автотранспорта и управления механизмами.

Показания

Взрослые пациенты с сахарным диабетом 2 типа:

• - с целью улучшения гликемического контроля в дополнение к диете и физическим упражнениям пациентам с недостаточным контролем максимальной переносимой дозировки метформина в виде монотерапии
• а также пациентам
• которые уже получают комбинацию линаглиптина и метформина

- с целью улучшения гликемического контроля в комбинации с производными сульфонилмочевины (тройная комбинированная терапия) в дополнение к диете и физическим упражнениям пациентам с недостаточным контролем максимальной переносимой дозировки метформина и производных сульфонилмочевины.

- с целью улучшения гликемического контроля в комбинации с инсулином (тройная комбинированная терапия) в дополнение к диете и физическим упражнениям пациентам при недостаточном контроле гликемии, обеспечиваемом инсулином и метформином.

Противопоказания

- сахарный диабет 1 типа

- диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома

- гиперчувствительность к любому из компонентов препарата

- умеренная (стадия 3b) и тяжелая почечная недостаточность или нарушение функции почек (клиренс креатинина <45 мл/мин или скорость клубочковой фильтрации <45 мл/мин/1,73м2)

- острые заболевания, нарушающие функцию почек (такие как:

• обезвоживание
• тяжелые инфекции
• шок
• внутрисосудистое применение йодсодержащих веществ)
  
  - заболевания
• вызывающие тканевую гипоксию (в частности
• острая форма заболевания или обострение хронического заболевания
• напри-мер
• декомпенсированная сердечная недостаточность
• дыхательная не-достаточность
• недавно перенесенный инфаркт миокарда
• шок)
  
  - печеночная недостаточность
  
  - острая алкогольная интоксикация
• алкоголизм
  
  - беременность и период лактации
  
  - детский возраст до 18 лет

Лекарственное взаимодействие

In vitro. Линаглиптин является слабым конкурентным ингибитором CYP3A4 (изофермент CYP), обладает слабой или умеренной способностью необратимо ингибировать CYP3A4 за счет своего механизма действия, но не ингибирует другие изоферменты CYP. Линаглиптин не является индуктором изоферментов CYP.

Линаглиптин является субстратом для гликопротеина-P (P-gp) и ингибирует (в небольшой степени) опосредуемый P-gp транспорт дигоксина. На основании этих результатов и данных, полученных в исследованиях лекарственных взаимодействий in vivo, способность линаглиптина вступать в лекарственное взаимодействие с другими субстратами для P-gp считается маловероятной.

In vivo. Приведенные ниже клинические данные свидетельствуют о неболь-шом риске клинически значимых лекарственных взаимодействий.

Метформин. Комбинированная терапия метформина (многократный еже-дневный прием дозы 850 мг 3 раза в день) и линаглиптина в дозе 10 мг 1 раз в день не приводит к клинически значимым изменениям фармакокинетики линаглиптина или метформина. Таким образом, линаглиптин не является ингибитором транспортных молекул органических катионов.

Производные сульфонилмочевины. Фармакокинетика 5 мг линаглиптина в стадии динамического равновесия не меняется при приеме однократной дозы 1,75 мг глибенкламида (глибурида). Однако отмечалось клинически несущественное снижение AUC и Cmax глибенкламида на 14 %. Поскольку глибенкламид метаболизируется в основном CYP2C9, следовательно, ли-наглиптин не является ингибитором CYP2C9. Клинически значимые взаи-модействия не ожидаются и с другими производными сульфонилмочевины (например, глипизидом, толбутамидом и глимепиридом), которые, как и глибенкламид, в основном метаболизируются с участием CYP2C9.

Тиазолидиндионы. Применение линаглиптина многократный прием максимальной терапевтической дозы 10 мг в день и пиоглитазона многократный прием дозы 45 мг в день, который является субстратом для CYP2C8 и CYP3A4, не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику линаглиптина и пиоглитазона или активных метаболитов пиоглитазона.

Ритонавир. Совместное применение линаглиптина однократная доза 5 мг и ритонавира многократный прием дозы 200 мг увеличивает AUC и Cmax линаглиптина примерно в два и три раза соответственно. Клинически существенные взаимодействия с другими ингибиторами P-gp и CYP3A4 не ожидаются и изменений дозирования не требуется.

Рифампицин. Многократное применение линаглиптина и рифампицина приводит к снижению AUC, Cmax и снижению ингибирования базальной активности ДПП-4. Клиническая эффективность линаглиптина, применяющейся в комбинации с активными индукторами P-gp, будет сохраняться, хотя может проявляться не в полной мере. Совместное введение с другими сильными индукторами P-gp и CYP3A4, например карбамазепином, фенобарбиталом и фенитоином не изучалось.

Дигоксин. Многократное применение линаглиптина в дозе 5 мг в сутки и дигоксина в дозе 0,25 мг в сутки не оказывает влияния на фармакокинетику дигоксина.

Варфарин. Многократное применение линаглиптина в дозе 5 мг в сутки, не изменяет фармакокинетику S(-) или R(+) варфарина, являющегося субстратом для CYP2C9, следовательно, у линаглиптина отсутствует способность ингибировать CYP2C9.

Симвастатин. Многократное применение линаглиптина в максимальной терапевтической дозе 10 мг в день, оказывает незначительное влияние на фармакокинетику симвастатина и не требует коррекции дозы. После еже-дневного приема линаглиптина в максимальной терапевтической дозе 10 мг и симвастатина 40 мг в течение 6 дней, AUC симвастатина увеличилась на 34 %, а Cmax в плазме на 10 %.

Оральные контрацептивные препараты. Применение линаглиптина в дозе 5 мг с левоноргестрелом или этинилэстрадиолом не изменяет устойчивое состояние фармакокинетики этих препаратов.

Метформин

Комбинации, требующие соблюдения мер предосторожности:

• глюкокор-тикоиды (применяемые системно и местно)
• бета-2-агонисты и диуретики обладают собственным гипергликемическим действием

При лечении такими лекарственными средствами, особенно в начале их применения, пациентов следует проинформировать об этом и осуществлять более частый мониторинг уровня глюкозы в крови.

Нерекомендуемые комбинации:

• применение метформина во время острой алкогольной интоксикации повышает риск развития лактоацидоза
• особенно в случае голодания
• недоедания или печеночной недостаточности.Следует избегать употребления алкоголя и лекарственных препаратов
• содержащих этиловый спирт

Катионоактивные препараты, которые выводятся путем канальцевой секреции, например, циметидин, могут взаимодействовать с метформином, конкурируя за общие канальцевые транспортные системы почек.Поэтому при одновременном применении катионоактивных препаратов, необходим тщательный контроль гликемии, изменение дозы метформина в пределах рекомендуемого режима дозирования и коррекция терапии сахарного диабета, при необходимости.
Внутрисосудистое введение контрастных веществ на основе йода при рентгенологических исследованиях может привести к развитию почечной недостаточности с накоплением метформина и риском возникновения лак-тоацидоза.Пациентам при СКФ >60 мл/мин/1,73 м2 необходимо прекратить прием препарата до или во время обследования и не возобновлять его в течение последующих 48 часов.Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (при СКФ между 45 и 60 мл/мин/1,73м2) применение метформина следует прекратить за 48 часов до введения йодсодержащих рентгеноконтрастных средств и не возобновлять ранее чем через 48 часов после рентгенологического исследования и оценки функции почек.