ТОМИКЛАР 0,5 N14 ТАБЛ П/О

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество - кларитромицин 250 мг, 500 мг,

вспомогательные вещества:

• целлюлоза микрокристаллическая
• крахмал прежелатинизированный
• натрия кроскармеллоза
• повидон
• кислота стеариновая
• магния стеарат
• кремний коллоидный безводный
• состав пленочной оболочки: Опадрай белый 03F28342
• гипромеллоза 6 сР (НРМС 2910)
• титана диоксид (Е 171)
• тальк
• макрогол (ПЭГ 6000)
• ванилин
• хинолиновый желтый лак (Е 104)

Описание

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, овальной формы с двояковыпуклой поверхностью и риской на одной стороне. При разломе наблюдается белая сердцевина таблетки и тонкая желтая пленочная оболочка (дозировка 250 мг).



Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, овальной формы с двояковыпуклой поверхностью и риской на обеих сторонах. При разломе наблюдается белая сердцевина таблетки и тонкая белая пленочная оболочка (дозировка 500 мг).

Фармакодинамика

Томиклар - полусинтетический антибиотик группы макролитов. Антибактериальное действие препарата определяется его связыванием с 5OS-рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий и угнетением биосинтеза белка. Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) кларитромицина в два раза ниже, чем МИК эритромицина. Метаболит кларитромицина 14-гидроксикларитромицин, обладает антимикробной активностью (МИК этого метаболита равен или выше в два раза, чем МИК исходного соединения, исключение - H.influenzae).

Кларитромицин обладает бактерицидной активностью против многих микроорганизмов, включая Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, H. pylori и Campylobacter spp. Активность кларитромицина против H. pylori выше при нейтральном рН, чем при кислом.

Препарат эффективен против широкого спектра аэробных и анаэробных грамм-положительных и грамм-отрицательных микроорганизмов (включая госпитальные штаммы), таких как Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumoniаe.

Штаммы Enterobacteriaceae и Pseudomonas, как и грамотрицательные бактерии, не продуцирующие лактозу, не чувствительны к кларитромицину.

В клинической практике препарат проявляет антибактериальную активность в отношении следующих микроорганизмов.

Аэробные грамм-положительные микроорганизмы:

• Staphylococcus aureus
• Streptococcus pneumoniae
• Streptococcus pyogenes
• Listeria monocytogenes

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы:

• Haemophilus influenzae
• Haemophilus parainfluenzae
• Moraxella catarrhаlis
• Neisseria gonorrhоeae
• Legionella pneumophila

Другие микроорганизмы:

• Mycoplasma pneumoniae
• Chlamydia pneumoniae

Микобактерии:

• Mycobacterium leprae
• Mycobacterium kansasii
• Mycobacterium chelonae
• Mycobacterium fortuitum
• Mycobacterium avium сomplex (включая Mycobacterium avium
• Mycobacterium intracellulare).Бета-лактамазы микроорганизмов не влияют на эффективность кларитромицина.Большинство метициллин и оксациллин-резистентных штаммов стафилококков не чувствительны к кларитромицину.Препарат активен in vitro относительно большинства штаммов нижеперечисленных микроорганизмов
• однако клиническая эффективность и безопасность его применения не установлена.Аэробные грамм-положительные микроорганизмы: Streptococcus agalactiae
• Streptococci (группы C
• F
• G)
• Viridans group streptococci.Аэробные грамм-отрицательные микроорганизмы: Bordetella pertussis
• Pasteurella multocida.Анаэробные грамм- положительные микроорганизмы: Clostridium perfringens
• Peptococcus niger
• Propionibacterium acnes.Анаэробные грамм-отрицательные микроорганизмы: Bacteriodes melaninogenicus.Спирохеты: Borrelia burgdorferi
• Treponema pallidum.Кампилобактерии: Campylobacter jejuni.з

Фармакокинетика

Кларитромицин после приема внутрь быстро и хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В процессе метаболизма - первым образуется активный метаболит 14-гидроксикларитромицин. Кларитромицин можно применять независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на его биодоступность при пероральном приеме, но немного задерживает начало всасывания кларитромицина и образования 14-гидроксиметаболита. Фармакокинетика не линейна, равновесная концентрация препарата в крови устанавливается в течение 2 дней после приема. При приеме кларитромицина, по 250 мг два раза в день, 15-20% элиминируется почками в неизмененном виде, при приеме дозы 500 мг два раза в день, выделяется больше (приблизительно 36%), 10-15 % выводится с мочой в виде 14-гидроксикларитромицина, большая часть препарата выводится в виде метаболитов с желчью (из них 5-10% в неизмененном виде).

При применении 500 мг кларитромицина три раза в день, концентрация препарата в плазме крови повышается в сравнении с дозой 500 мг два раза в день. Концентрация кларитромицина в тканях организма, во много раз превышает концентрацию в сыворотке крови. Наивысшие концентрации, обнаружены в миндалинах и легочной ткани (в 2-6 раз выше, чем в сыворотке крови). При назначении терапевтических доз, 80% кларитромицина связывается с белками плазмы, препарат хорошо проникает в слизистую оболочку желудка. Содержание кларитромицина в слизистой оболочке желудка выше при применении кларитромицина вместе с омепразолом, чем при монотерапии кларитромицином.

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов уровень кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина в крови выше, а выведение медленнее по сравнению с таковым у молодых людей. Изменение фармакокинетики у пожилых людей связано в первую очередь с нарушением функционального состояния почек, а не с возрастом пациента.

Побочные действия

Самыми частыми и общими побочными реакциями при лечении взрослых и детей:

• боль в животе
• диарея
• тошнота
• рвота и искажение вкуса

Эти побочные реакции обычно слабо выраженны и соответствуют известному профилю безопасности антибиотиков группы макролидов.Во время клинических исследований не было выявлено существенных различий в частоте этих побочных реакций между группами пациентов, у которых имелась или отсутствовала микобактериальная инфекция.

Побочные реакции распределены по частоте возникновения:

• более 10% - очень часто
• 1-10% - часто
• 0.1-1% - нечасто

Очень часто

- флебит в месте введения1

Часто

- бессонница

- головная боль

- дисгевзия (нарушение вкусовой чувствительности), искажение вкуса

- вазодилатация1

- тошнота, боль в животе, рвота, диспепсия, диарея

- отклонение от нормы лабораторных показателей функции печени

- сыпь, гипергидроз

- боль в месте введения1, воспаление в месте введения1, боль при пальпации

Нечасто

- целлюлит1, кандидоз ротовой полости, гастроэнтерит2

- инфекция3, вагинальные инфекции

- лейкопения, нейтропения4, тромбоцитемия3, эозинофилия4

- анафилактоидные реакции1, гиперчувствительность

- анорексия, снижение аппетита

- тревожность, нервозность3, крикливость3

- потеря сознания1, дискинезия1, головокружение, сонливость, тремор

- головокружение, ухудшение слуха, звон в ушах

- остановка сердца1, фибрилляция предсердий1, удлинение интервала QT, экстрасистолия1, сердцебиение

- астма1, носовое кровотечение2, эмболия сосудов легких1

- эзофагит1, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь2, гастрит, прокталгия2, стоматит, глоссит, вздутие живота4, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм

- холестаз4, гепатит4, повышение уровня АЛТ, АСТ, ГГТ4

- буллезный дерматит1, зуд, крапивница, макулопапулёзная сыпь3

- мышечные спазмы3, скелетно-мышечная ригидность1, миалгия2

- повышение креатинина крови1, повышение мочевины крови1

- недомогание4, лихорадка3, астения, боль в груди4, озноб4, повышенная утомляемость4

- изменение соотношения альбумин-глобулин1, повышение уровня щелочной фосфатазы в сыворотке крови4, повышение уровня лактатдегидрогеназы в сыворотке крови4

Единичные сообщения

- колхициновая токсичность (в том числе со смертельным исходом) при совместном применении с колхицином (у пожилых пациентов, в том числе на фоне почечной недостаточности).
Постмаркетинговые сообщения (при практическом применении).

Частота неизвестна

- псевдомембранозный колит, рожистое воспаление, эритразма

- агранулоцитоз, тромбоцитопения

- анафилактические реакции

- гипогликемия

- психозы, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмарные сновидения, маниакальные реакции

- судороги, агевзия (потеря вкусовой чувствительности), паросмия, аносмия, парестезия

- потеря слуха

- пируэтная желудочковая тахикардия (torsades de pointes), желудочковая тахикардия

- кровоизлияние

- острый панкреатит, изменение цвета языка, изменение цвета зубов

- печеночная недостаточность, холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярная желтуха

- синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозная кожная реакция (которая сопровождается эозинофилией и системными проявлениями), акне, болезнь Шенлейн-Геноха

- рабдомиолиз2 (в некоторых сообщениях возникновение рабдомиолиза связывают с одновременным применением c лекарственными препаратами, вызывающими развитие рабдомиолиза (статины, фибраты, колхицин или аллопуринол)), миопатия

- почечная недостаточность, интерстициальный нефрит

- повышение международного нормализованного соотношения, увеличение протромбинового времени, изменение цвета мочи



1,2,3,4О данных побочных реакциях сообщалось только при применении препарата в форме:

• 1 - порошка лиофилизированного для приготовления раствора для инъекций
• 2 - таблеток с модифицированным высвобождением
• 3 - суспензии
• 4 - таблеток с немедленным высвобождением

Описание отдельных побочных реакций

Флебит, боль, воспаление в месте инъекции, боль в сосуде в месте его пункции - это побочные реакции, специфические для кларитромицина для внутривенного введения.В некоторых из докладов по рабдомиолизу, кларитромицин применялся параллельно со статинами, фибратами, колхицином или аллопуринолом.В постмаркетинговом периоде, отмечались проявления токсического действия колхицина при одновременном применении кларитромицина с колхицином, особенно у пожилых и/или у пациентов с почечной недостаточностью (в некоторых случаях отмечался летальный исход).В постмаркетинговом периоде отмечалось действие лекарственных препаратов на центральную нервную систему (ЦНС), например, в виде сонливости и спутанности сознания, при одновременном применении кларитромицина и триазолама.Предполагается, что увеличение фармакологических эффектов на ЦНС, связано с тщательным мониторингом пациентов.При постмаркетинговом наблюдении, отмечались редкие сообщения об обнаружении таблеток кларитромицина ER в стуле.Многие из этих пациентов имели анатомические нарушения (включая калоприемники или колостому) или функциональные желудочно-кишечные расстройства с укорочением времени выведения содержимого из желудочно-кишечного тракта.В ряде докладов, при диарее, отмечали нахождение остатков таблетки в стуле.Пациентам, которые обнаружили остатки таблетки в стуле и не заметили никакого улучшения в состоянии, рекомендуется прием кларитромицина в другой лекарственной форме (например, суспензии) или назначения другого антибиотика.Псевдомембранозный колит (Clostridium-ассоциированная диарея) отмечался при применении почти всех антибактериальных препаратов, включая кларитромицин, и может варьироваться по тяжести от легкой до угрожающей жизни формы (колита с летальным исходом), поэтому важно рассматривать этот диагноз у всех пациентов, которые обращаются с диареей после назначения антибактериальных препаратов.В случае развития острых серьезных реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, терапия кларитромицином должна быть немедленно прекращена и срочно начато соответствующее лечение.Как и при применении других макролидов, при применении кларитромицина поступали редкие сообщения об удлинении интервала QT, желудочковой тахикардии и желудочковой тахикардии по типу «пируэт».Поступали редкие сообщения о гипогликемии, в некоторых случаях у больных с сопутствующим приемом пероральных сахароснижающих препаратов или инсулина.Существует риск серьезного кровотечения, а также значительного удлинения времени кровотечения и протромбинового времени в случае, когда кларитромицин применяли одновременно с варфарином.В период одновременного лечения кларитромицином и пероральными антикоагулянтами, необходимо часто проводить контроль показателей свертываемости крови.Побочные реакции у пациентов с иммунодефицитом

У пациентов со СПИДом и у пациентов с ослабленным иммунитетом, получавших более высокие дозы кларитромицина в течение длительного периода времени для лечения микобактериальных инфекций, зачастую трудно отличить нежелательные побочные явления, возможно, связанные с кларитромицином от основных признаков инфицирования вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или сопутствующих заболеваний.У взрослых пациентов, наиболее часто сообщалось о побочных реакциях при приеме общей суточной дозы кларитромицина 1000 мг и 2000 мг, которые проявлялись:

• тошнотой
• рвотой
• извращением вкуса
• болью в животе
• диареей
• сыпью
• метеоризмом
• головной болью
• запором
• нарушением слуха
• повышением в сыворотке крови печеночных ферментов АСТ
• АЛТ.Более редко отмечалась одышка
• бессонница и сухость во рту.Частота побочных реакций сопоставима у пациентов
• получавших 1000 мг и 2000 мг
• но у пациентов
• получавших более высокие общие суточные дозы кларитромицина (до 4000 мг)
• они как правило
• отмечались в 3-4 раза чаще.У пациентов с ослабленным иммунитетом
• оценка лабораторных показателей проводилась в сравнении с нормальными показателями (верхней и нижней границей нормы для каждого теста).На основании данных критериев оценки
• 2%-3% этих пациентов (получавших 1000 мг или 2000 мг кларитромицина каждый день)
• имели значительно повышенные уровни АЛТ и АСТ и выраженное снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов крови.В более низком проценте у пациентов этих двух групп отмечалось повышение уровня азота мочевины крови.У пациентов
• получавших 4000 мг кларитромицина ежедневно
• чуть чаще отмечались патологические отклонения всех лабораторных показателей (за исключением белых клеток крови)

Особенности продажи

рецептурные

Особые условия

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью.

Кларитромицин главным образом выделяется печенью. Таким образом, следует проявлять осторожность при применении этого антибиотика пациентам с нарушениями функции печени. Следует проявлять осторожность при применении кларитромицина у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность:

• были зарегистрированы случаи со смертельным исходом от печеночной недостаточности

Некоторые из этих пациентов, возможно, уже имели заболевания печени или принимали другие гепатотоксические лекарственные препараты.Пациентам следует рекомендовать прекратить лечение и обратиться к своему врачу при появлении признаков и симптомов заболевания печени, таких как анорексия, желтуха, темная моча, зуд или боль в брюшной полости.Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с недостаточностью функции печени.

Псевдомембранозный колит:

• колит отмечался при применении почти всех антибактериальных препаратов
• включая макролиды
• и может быть разной степени тяжести
• от умеренно выраженного до тяжелого колита с фатальным исходом.Лечение антибактериальными препаратами изменяет нормальную флору кишечника
• что может привести к усиленному росту Clostridium difficile.Псевдомембранозный колит должен рассматриваться у всех больных
• которые обращаются с диареей
• после применения антибиотиков.В этих случаях необходимо тщательно собрать анамнез
• так как псевдомембранозный колит
• может развиться в течение двух месяцев после применения антибактериальных препаратов и прекратить терапию препаратом Томиклар
• независимо от показания к применению.Также требуется проведение бактериологического исследования и назначение этиотропной терапии

Следует избегать применения препаратов, угнетающих перистальтику.
Миастения гравис:

• у пациентов
• получающих кларитромицин
• возможно усиление симптомов myasthenia gravis

Колхициновая токсичность:

• сообщалось о развитии колхициновой токсичности (в том числе с фатальным исходом) при совместном применении кларитромицина и колхицина
• особенно у пожилых пациентов или на фоне почечной недостаточности.Если одновременный прием колхицина и препарата Томиклар необходим
• требуется контроль за своевременным выявлением клинических симптомов токсичности колхицина.С осторожностью следует применять препарат Томиклар одновременно с триазолбензодиазепинами
• например
• триазоламом
• мидазоламом (см.лекарственные взаимодействия).Удлинение интервала QT: продолжительная реполяризация сердца и удлинение интервала QT
• риск развития сердечной аритмии и пируэта
• отмечались при приеме макролидов
• включая кларитромицин

В связи с повышенным риском развития желудочковых аритмий (включая пируэт), препарат Томиклар следует с осторожностью применять у следующих групп пациентов:

• • у пациентов с ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушением проводимости или клинически значимой брадикардией,
  
  • у пациентов с нарушением содержания электролитов, таких как гипомагниемия (Томиклар также не следует назначать пациентам с гипокалиемией),
  
  • пациентам, одновременно принимающим другие лекарственные препараты, вызывающие удлинение интервала QT.Противопоказано одновременное применение кларитромицина с астемизолом, цизапридом, пимозидом и терфинадином.Препарат Томиклар не должен применяться у пациентов с врожденным или приобретенным удлинением интервала QT или наличием желудочковой аритмии.Из-за риска удлинения интервала QT следует с осторожностью применять препарат Томиклар у пациентов с риском возможного удлинения интервала QT и torsades de pointes.Пневмония: поскольку существуют нечувствительные к макролидам штаммы Streptococcus pneumoniae, перед назначением препарата Томиклар, необходимо провести тест на чувствительность, особенно при лечении не госпитальной пневмонии.В случае госпитальной пневмонии, Томиклар нужно применять в комбинации с другими чувствительными антибиотиками.Применение любой антимикробной терапии, в т.ч.препарата Томиклар, при лечении инфекции H.pylori может привести к развитию микробной резистентности.Длительное применение препарата может привести, как и при применении других антибиотиков, к колонизации с увеличением числа нечувствительных бактерий и грибов.При возникновении суперинфекции, должна быть назначена соответствующая терапия.Следует обратить внимание на возможность перекрестной резистентности между кларитромицином и другими макролидами, а также с линкомицином и клиндамицином.Инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести: эти заболевания чаще всего вызываются Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes (каждый из которых может быть резистентным к макролидам).Поэтому важно, в каждом случае проводить тест на чувствительность.В случаях, когда невозможно применить бета-лактамные антибиотики (например, при аллергии), в качестве препаратов первого выбора может применяться такой антибиотик, как клиндамицин.В настоящее время, макролиды применяются только в лечении инфекционных заболеваний, вызванных Corynebacterium minutissimum (эритразма), acne vulgaris, рожистое воспаление, в случаях, когда нельзя применять пенициллины.При развитии тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, болезнь Шенлейн-Геноха, терапию препаратом Томиклар следует немедленно прекратить и сразу же начать соответствующее лечение.Томиклар нужно применять с осторожностью при одновременном назначении с индукторами фермента цитохрома СYP3A4 (см.лекарственные взаимодействия).Применение у пациентов с почечной недостаточностью: данная форма препарата не применяется у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <
• 30 мл/мин.), так как она не позволяет адекватно снизить дозу препарата.У таких пациентов применяется кларитромицин в таблетках с немедленным высвобождением.Для пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30 - 60 мл/мин) дозу снижают на 50% от максимальной дозы препарата Томиклар.Пероральные гипогликемические препараты/инсулин: одновременное применение препарата Томиклар и пероральных гипогликемических препаратов и/или инсулина может привести к выраженной гипогликемии.При одновременном применении препарата Томиклар с некоторыми гипогликемическими препаратами, такими как натеглинид, пиоглитазон, репаглинид, розиглитазон вследствие ингибирования фермента CYP3A кларитромицином может развиться гипогликемия.Рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови.Пероральные антикоагулянты: существует риск развития серьезных кровотечений и выраженного повышения протромбинового времени при одновременном применении кларитромицина и варфарина.Следует тщательно контролировать протромбиновое время в период применения препарат Томиклар с пероральными антикоагулянтами.Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: одновременное назначение кларитромицина и ловастатина и симвастатина противопоказано, т.к.статины интенсивно метаболизируются CYP3A4 и совместное лечение с препаратом Томиклар повышает их плазменную концентрацию, что также повышает риск развития миопатии (включая рабдомиолиз).Были получены сообщения о рабдомиолизе у пациентов, принимавших кларитромицин с этими статинами.Если лечения препаратом Томиклар нельзя избежать, курс лечения ловастатином или симвастатином должен быть приостановлен на весь период лечения препаратом Томиклар или назначить статин, который не зависит от метаболизма CYP3A (например, флувастатин или правастатин), в редких случаях (контролем состояния пациента) назначить самую низкую дозировку статина

Беременность и период лактации

Не имеется данных о вредном влиянии препарата Томиклар в период беременности и кормления грудью.Результаты проведенных исследований на мышах, крысах, кроликах и обезьянах, не исключают возможность неблагоприятного воздействия на развитие эмбриона/плода.Учитывая все вышеперечисленное применение данного препарата не рекомендуется беременным женщинам, особенно в первые три месяца беременности, без тщательной оценки соотношения польза/риск.Кларитромицин выделяется с грудным молоком.Безопасность применения кларитромицина для младенцев в период грудного вскармливания не установлена.Применение в педиатрии

Препарат Томиклар не должен применяться у пациентов младше 18 лет в связи с наличием в составе красителя «Хинолиновый желтый».Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Учитывая возможность развития таких побочных реакций со стороны нервной системы, как судороги, головокружение, галлюцинации, спутанность сознания, дезориентация, следует соблюдать осторожность при управлении транспортного средства или проведении работ с потенциально опасными механизмами.

Показания

инфекции нижних отделов дыхательных путей (бронхит, пневмония и др.)

-инфекции верхних отделов дыхательных путей (фарингит, синусит и др.)

-инфекции кожи и мягких тканей (умеренно выраженные)

-заболевания двенадцатиперстной кишки, вызванные H. Pylori (в составе комплексной терапии)

Противопоказания

повышенная чувствительность к компонентам препарата, антибиотикам из группы макролидов

- одновременное применение с эрготамином или дигидроэрготамином (это может привести к эрготоксичности)

- одновременное применение одного из следующих препаратов:

• астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин (это может привести к удлинению интервала QT и развитию сердечной аритмии, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и пируэтную желудочковую тахикардию (torsade de pointes)
  
  - пациенты, имеющие в анамнезе удлинение интервала QT или желудочковую сердечную аритмию, включая желудочковую тахикардию типа "
• пируэт"
• (врожденную или приобретенную с установленным удлинением интервала QT)
  
  - одновременное применение колхицина и Р-гликопротеина или сильного ингибитора CYP3A4 (например, кларитромицина) пациентам с почечной или печеночной недостаточностью
  
  -тяжелая печеночная недостаточность в сочетании с почечной недостаточностью
  
  - одновременное применение с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы (статины), в том числе с ловастатином или симвастатином (повышенный риск развития миопатии, включая рабдомиолиз)
  
  - гипокалиемия (опасность удлинения интервала QT)
  
  - для пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин (для препарата Томиклар, таблетки 500 мг, так как доза не может быть снижена менее 500 мг в сутки)
  
  - пациентам, принимающим колхицин
  
  - одновременное применение с тикагрелором или ранолазином
  
  - детский и подростковый возраст до 18 лет

Лекарственное взаимодействие

Применение нижеперечисленных препаратов строго противопоказано из-за возможного развития тяжелых последствий данного взаимодействия.

Сопутствующее применение цизаприда, пимозида, терфенадина, астемизола с препаратом Томиклар, может привести к нарушению сердечного ритма (удлинению интервала QT, желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и torsade de pointes).

Макролиды могут изменить метаболизм терфенадина, что приводит к повышению уровня терфенадина, который иногда может вызвать такие нарушения ритма сердца, как удлинение интервала QT, желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и трепетание/мерцание. В клиническом исследовании с участием 14 здоровых добровольцев, одновременное применение кларитромицина и терфенадина привело к 2-3-кратному повышению уровня в сыворотке метаболита терфенадина и удлинению интервала QT, который не вызвал клинически значимых эффектов. Подобные эффекты наблюдались и при одновременном применении астемизола и других макролидов.

Одновременное применение препарата Томиклар и эрготамина или дигидроэрготамина может вызвать признаки острого эрготизма, что может проявляться вазоспазмом, ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему.

Ингибиторы HMG-CoA-редуктазы (статины):

• одновременное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано
• потому что эти статины активно метаболизируется CYP3A4 и сопутствующая терапия кларитромицином
• повышает их концентрацию в плазме
• что повышает риск развития миопатии
• включая рабдомиолиз

Отчеты по рабдомиолизу были получены от пациентов, принимающих кларитромицин одновременно с этими статинами.Если лечения кларитромицином необходимо, терапия ловастатином или симвастатином должна быть приостановлена на весь период лечения препаратом Томиклар.В ситуациях, когда нельзя избежать сопутствующего применения кларитромицина со статинами, рекомендуется назначать самую низкую дозу статина или рассмотреть назначение других статинов, которые не метаболизируются с участием CYP3A (например, флувастатин).Все пациенты должны находиться под постоянным контролем, для своевременного выявления признаков и симптомов миопатии.

Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику препарата Томиклар.

Лекарственные препараты, являющиеся индукторами CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут индуцировать метаболизм кларитромицина.Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицина и снижению эффективности препарата Томиклар.Кроме того, может потребоваться мониторинг плазменных уровней индуктора CYP3A, которые могут быть повышены из-за ингибирования CYP3A кларитромицином (см.также инструкцию для медицинского применения соответствующего индуктора CYP3A4).Одновременное применение рифабутина и препарата Томиклар может привести к повышению уровня рифабутина и снижению уровня кларитромицина в сыворотке крови с одновременным повышением риска развития увеита.

Препараты, которые могут или предположительно могут повлиять на концентрацию циркулирующего кларитромицина (может потребоваться корректировка дозы препарата Томиклар или назначение альтернативных методов лечения).

Сильные индукторы системы метаболизма цитохрома P450, такие препараты, как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорить метаболизм кларитромицина и тем самым снизить плазменные уровни кларитромицина, при одновременном повышении метаболита 14-ОН-кларитромицина, который также микробиологически активен.Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина различная для разных бактерий, предполагаемый терапевтический эффект может отличаться при одновременном применении кларитромицина и индукторов ферментов.

Этравирин:

• действие кларитромицина ослаблялось этравирином
• однако
• концентрация активного метаболита 14-ОН-кларитромицина повышалась.Поскольку 14-ОН-кларитромицин имеет пониженную активность против Mycobacterium avium complex (MAC)
• общая активность против этого патогена может быть изменена
• поэтому для лечения МАС следует рассмотреть возможность применения альтернативных лекарственных препаратов

Флуконазол:

• одновременный прием флуконазола 200 мг в день и кларитромицина по 500 мг дважды в день 21 здоровым добровольцем
• привело к повышению Cmin и площади под кривой (AUC) на 33% и 18% соответственно.Количество активного метаболита 14-ОН-кларитромицина значительно не изменялось при совместном применении с флуконазолом
• поэтому изменения дозы кларитромицина не требовалось

Ритонавир:

• применение ритонавира и кларитромицина приводит к значительному угнетению метаболизма кларитромицина.Cmax кларитромицина повышается на 31 %, Cmin - на 182 % и AUC - на 77 %.Отмечалось полное угнетение образования 14-ОН-кларитромицина.Из-за большого терапевтического окна, уменьшения дозы кларитромицина у пациентов с нормальной функцией почек не требуется.Пациентам с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы: при клиренсе креатинина 30 -60 мл/мин, необходимо снизить дозу препарата Томиклар на 50 % (до максимальной дозы - 1 таблетка препарата Томиклар в день)
• при клиренсе креатинина <
• 30 мл/мин - не следует применять лекарственный препарат в таблетках по 500 мг, потому что она не позволяет адекватно снизить дозу (для этой группы пациентов можно применять таблетки кларитромицина немедленного высвобождения).Дозы препарата Томиклар, превышающие 1 г/день, не следует применять вместе с ритонавиром.Такую же корректировку дозы следует проводить у пациентов с нарушением функции почек при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир.Влияние препарата Томиклар на фармакокинетику других лекарственных средств.CYP3A: совместное применение кларитромицина (известного ингибитора фермента CYP3A) и препарата, который главным образом метаболизируется CYP3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить его терапевтический эффект и риск возникновения побочных реакций.Следует соблюдать осторожность при применении препарата Томиклар у больных, получающих лечение нижеперечисленными препаратами (субстраты CYP3A): алпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (например варфарин), атипичные антипсихотические препараты (например, кветиапин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, сиролимус, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин

К лекарственным препаратам, взаимодействующим с помощью аналогичных механизмов, с помощью других изоферментов в рамках системы цитохрома P450 относятся фенитоин, теофиллин и вальпроат.Антиаритмические препараты.Имеются сообщения о развитии пируэтной желудочковой тахикардии в результате одновременного применения кларитромицина с хинидином или дизопирамидом.В таких случаях рекомендуется проводить ЭКГ-мониторирование для своевременного выявления удлинения интервала QT.Во время терапии препаратом Томиклар следует следить за концентрацией этих препаратов в сыворотке крови.

Имеются сообщения о развитии гипогликемии при сопутствующем применении кларитромицина и дизопирамида, поэтому следует контролировать уровень глюкозы в крови в период одновременного применения кларитромицина и дизопирамида.Пероральные сахароснижающие препараты/инсулин:

• при применении некоторых сахароснижающих препаратов, таких как натеглинид и репаглинид и кларитромицина, может отмечаться угнетение фермента CYP3A, которое при одновременном применении может привести к гипогликемии.Таким пациентам рекомендуется проведение тщательного мониторинга уровня глюкозы в крови.Омепразол: применение кларитромицина (500 мг каждые 8 часов) в комбинации с омепразолом (40 мг в сутки) у взрослых здоровых добровольцев приводило к повышению равновесных концентраций омепразола (Cmax, AUC0- 24, и к повышению T1/2 на 30%, 89%, и 34%, соответственно).При применении только омепразола, среднее значение рН желудочного сока в течение 24 часов составляло 5.2, при совместном применении омепразола с кларитромицином - 5.7.Каждый из ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется, по крайней мере, частично, с помощью CYP3A, и CYP3A, поэтому может блокироваться при одновременном применении кларитромицина.Возможно увеличение плазменных концентраций ингибиторов фосфодиэстеразы (силденафила, тадалафила и варденафила) при их совместном применении с кларитромицином, что может потребовать уменьшения дозы ингибиторов фосфодиэстеразы.Теофиллин, карбамазепин: результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что отмечалось не значительное, но статистически значимое увеличение уровня циркулирующего теофиллина или карбамазепина, когда любой из этих препаратов применялся одновременно с кларитромицином.В таких случаях, при их одновременном применении с препаратом Томиклар, может потребоваться снижение дозы теофиллина или карбамазепина.Основной путь метаболизма толтеродина осуществляется посредством 2D6 изоформы цитохрома P450 (CYP2D6).Тем не менее, в подгруппе населения, не имеющего CYP2D6, выявленный путь метаболизма происходит посредством CYP3A.В этой популяции населения, угнетение CYP3A приводит к значительно более высоким концентрациям толтеродина в сыворотке крови.В присутствии ингибиторов CYP3A (таких как кларитромицин), группе населения, относящейся к бедным метаболизаторам CYP2D6, может потребоваться снижение дозы толтеродина.При совместном применении мидазолама с кларитромицином (таблетки по 500 мг, два раза в день), AUC мидазолама был повышен в 2.7 раз (после внутривенного введения мидазолама) и в 7 раз (после его перорального приема).Одновременного перорального применения мидазолама и кларитромицина следует избегать.Если мидазолам вводят внутривенно совместно с кларитромицином, за пациентом необходимо внимательно наблюдать, так как может потребоваться корректировка дозы.Те же меры предосторожности, должны применяться и к другим бензодиазепинам, которые метаболизируются CYP3A, включая триазолам и алпразолам.Для бензодиазепинов, которые не зависят от метаболизма с участием CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), клинически значимые взаимодействия с кларитромицином маловероятны.В постмаркетинговом периоде отмечалось воздействие лекарственных препаратов на центральную нервную систему (например, сонливость и путаница) при одновременном применении с кларитромицином и триазоламом.При тщательном проведении мониторинга, выявляется большее количество побочных эффектов со стороны центральной нервной системы.Другие виды лекарственных взаимодействий
  
  Аминогликозиды: с осторожностью следует одновременно применять кларитро-мицин с другими ототоксическими препаратами, особенно с аминогликозидами.Колхицин: при одновременном применении кларитромицина и колхицина может повыситься уровень колхицина.Необходимо наблюдать, за состоянием пациентов для своевременного выявления клинических проявлений токсичности колхицина.Дигоксин: возможно повышение концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов, получающих препарат Томиклар совместно с дигоксином.У некоторых пациентов развились признаки интоксикации дигиталиса (в том числе потенциально фатальные аритмии).Следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови пациентов при его одновременном применении с препаратом Томиклар.Зидовудин: одновременное пероральное применение взрослыми ВИЧ-инфицированными пациентами таблеток кларитромицина и зидовудина, может привести к устойчивому снижению концентрации зидовудина.Поскольку кларитромицин видимо, препятствует всасыванию одновременно перорально принимаемого зидовудина, этого взаимодействия можно в значительной степени избежать, соблюдая интервал между приемом этих двух препаратов не менее 4 часов.Это взаимодействие, не отмечается у ВИЧ-инфицированных детей, принимавших суспензию кларитромицина с зидовудином или дидезоксиинозином.Этот вид взаимодействия мало вероятен, когда кларитромицин вводят в лекарственной форме для внутривенной инфузии.Фенитоин и вальпроат: отмечались спонтанные и известные взаимодействия с ингибиторами CYP3A, включая кларитромицин, с лекарственными препаратами, которые, как считается, не метаболизируются CYP3A (например, фенитоин и вальпроат).Рекомендуется определение уровня этих лекарственных препаратов в сыворотке крови при их одновременном применении с препаратом Томиклар.Имеются сообщения о повышении их уровня в сыворотке крови.Двунаправленное лекарственное взаимодействие
  
  Атазановир: и кларитромицин и атазанавир являются субстратами и ингибиторами CYP3A, и имеется их двунаправленное взаимодействие.Совместное применение кларитромицина (500 мг два раза в день) с атазанавиром (400 мг один раз в день) привело к 2-кратному увеличению воздействия кларитромицина и снижению на 70% воздействия 14-ОН-кларитромицина, с увеличением на 28% AUC атазанавира.Из-за большого терапевтического окна для кларитромицина, нет необходимости в снижении дозы у пациентов с нормальной функцией почек.Для пациентов с умеренным нарушением почечной функции (клиренс креатинина от 30 до 60 мл/мин), доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50%.Для пациентов с клиренсом креатинина <
• 30 мл/мин, доза кларитромицина должна быть уменьшена на 75%, с применением кларитромицина в соответствующей дозе.Дозы кларитромицина больше, чем 1000 мг в день не должны применяться совместно с ингибиторами протеаз.Блокаторы кальциевых каналов: следует с осторожностью применять кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, метаболизирующихся посредством CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем), в связи с риском развития гипотензии.Концентрации в плазме кларитромицина, а также блокаторов кальциевых каналов могут повышаться из-за взаимодействия.Гипотония, брадиаритмия и лактоацидоз наблюдались у пациентов, принимавших кларитромицин и верапамил одновременно.Итраконазол: кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, что приводит к двунаправленному взаимодействию лекарственных препаратов.Кларитромицин может повысить плазменные уровни итраконазола, в то время как итраконазол может повышать плазменные уровни кларитромицина.У пациентов, принимающих итраконазол и кларитромицин одновременно, следует пристально следить за признаками или симптомами повышения, или удлинения фармакологического эффекта.Саквинавир: оба препарата, и кларитромицин и саквинавир, являются субстратами и ингибиторами CYP3A, и есть доказательства двунаправленного взаимодействия лекарственных препаратов.Одновременное применение кларитромицина (500 мг два раза в день) и саквинавира (капсулы, 1200 мг х три раза в день) на 12 здоровых добровольцах, приводило к установившимся для саквинавира значениям AUC и Cmax, которые были на 177% и 187% выше, чем при приеме одного саквинавира.Значения AUC и Cmax кларитромицина, были примерно на 40% выше, чем при применении только кларитромицина.Когда эти два препарата принимаются одновременно, в течение ограниченного времени и в изученных дозах/составе, корректировка дозы не требуется.Результаты исследований взаимодействия лекарственных препаратов с применением мягких желатиновых капсул не могут точно воспроизвести эффекты, которые отмечались при применении саквинавира в твердых желатиновых капсулах.Результаты исследований взаимодействия лекарственных препаратов, проведенных только с применением саквинавира, не могут воспроизвести эффекты, наблюдаемые при приеме саквинавира/ритонавира.Когда саквинавир применяется совместно с ритонавиром, следует предусмотреть возможность потенциального влияния ритонавира на кларитромицин.Верапамил: сообщалось о развитии артериальной гипотензии, брадиаритмии и лактоацидоза при совместном применении кларитромицина и верапамила.Было выявлено, что кларитромицин, не взаимодействует с оральными контрацептивами