ВАНАТЕКС КОМБИ 0,08/0,0125 N28 П/О

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой 80/12,5 мг

Состав

валсартана 80 мг, гидрохлоротиазида 12,5 мг

Описание

Ванатекс Комби - антигипертензивный препарат, в состав которого входят антагонист рецепторов ангиотензина II и тиазидный диуретик.

Активным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) является ангиотензин II, который образуется из ангиотензина I при участии АПФ. Ангиотензин II связывается со специфическими рецепторами, расположенными на клеточных мембранах в различных тканях. Он имеет широкий спектр физиологических эффектов, включающих в первую очередь как непосредственное, так и опосредованное участие в регуляции артериального давления. Являясь мощным сосудосуживающим веществом, ангиотензин II вызывает прямой прессорный ответ. Кроме того, он стимулирует секрецию альдостерона и способствует задержке натрия.

Валсартан - активный и специфический антагонист рецепторов ангиотензина II, предназначенный для приема внутрь. Он действует избирательно на рецепторы подтипа AT1, которые ответственны за известные эффекты ангиотензина II. Увеличенные сывороточные уровни ангиотензина II вследствие блокады АТ1 рецепторов валсартаном могут стимулировать свободные АТ2 -рецепторы, что уравновешивает эффект АТ1-рецепторов. Сколько-нибудь выраженной агонистической активности в отношении рецепторов подтипа AT1 валсартан не проявляет. Сродство валсартана к рецепторам подтипа AT1 примерно в 20 000 раз выше, чем к рецепторам подтипа AT2.

Валсартан не ингибирует АПФ, известный также под названием кининазы II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин. Не наблюдается каких-либо побочных эффектов, обусловленных брадикинином. Частота развития сухого кашля ниже у больных, получающих валсартан, чем у больных, получающих ингибитор АПФ. Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, имеющие важное значение для регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

При лечении валсартаном больных с артериальной гипертонией отмечается снижение артериального давления, не сопровождающееся изменением частоты пульса.

После приема препарата антигипертензивное действие сохраняется более 24 часов. При повторных назначениях препарата максимальное снижение АД, вне зависимости от принятой дозы, обычно достигается в пределах 2-4 недель и поддерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. При комбинировании с гидрохлоротиазидом достигается достоверное дополнительное снижение АД.

Точкой приложения действия тиазидных диуретиков является корковый отдел дистальных извитых почечных канальцев, где расположены высоко чувствительные к действию диуретиков рецепторы, и где происходит подавление транспорта ионов Na и Cl. Механизм действия тиазидов связан с подавлением насоса Na+Cl-, что, по-видимому, происходит за счет конкуренции за места транспорта Cl-. В результате этого экскреция ионов натрия и хлора увеличивается примерно в одинаковой степени. В результате диуретического действия наблюдается уменьшение объема циркулирующей плазмы, вследствие чего повышается активность ренина, секреция альдостерона, выведение с мочой калия и, следовательно, снижение концентрации калия в сыворотке. Взаимосвязь между ренином и альдостероном опосредуется ангиотензином II, поэтому назначение антагониста рецепторов ангиотензина II уменьшит потери калия, связанные с применением тиазидного диуретика.

Выведение гидрохлоротиазида почками происходит путем пассивной фильтрации и активной секреции в просвет почечных канальцев. Состояние функции почек играет большую роль в фармакокинетике гидрохлоротиазида, что вполне понятно, учитывая, что этот препарат выводится только почками.

Больные с нарушением функции печени

Системное воздействие валсартана у больных со слабо выраженными и умеренно выраженными нарушениями функции печени в 2 раза больше, чем у здоровых. В настоящее время нет данных по применению валсартана у больных с тяжелыми нарушениями функции печени.

Заболевания печени не оказывают существенного влияния на фармакокинетику гидрохлоротиазида, поэтому снижения его дозы не требуется.

Фармакокинетика

Валсартан

Всасывание валсартана происходит быстро, однако степень всасывания варьирует в широких пределах. Средняя величина биодоступности составляет 23%. Фармакокинетическая кривая валсартана имеет нисходящий мультиэкспоненциальный характер (t1/2? < 1 ч и t1/2? около 9 ч).

Кинетика валсартана имеет линейный характер. При повторном применении препарата изменений кинетических показателей не отмечается. При приеме препарата один раз в день кумуляция незначительная.

Валсартан на 94-97% связывается с белками сыворотки крови, преимущественно с альбуминами. Равновесный объем распределения низкий (около 17 л). По сравнению с печеночным кровотоком (около 30 л/час), плазменный клиренс валсартана происходит относительно медленно (около 2 л/час). Выведение валсартана с калом составляет 70% (от величины принятой внутрь дозы). С мочой выводится около 30%, преимущественно в неизмененном виде.

При назначении валсартана с пищей площадь под кривой “концентрация-время” (AUC) уменьшается на 48%, хотя, начиная примерно с 8-го часа после приема препарата концентрации валсартана в плазме как в случае приема его натощак, так и в случае приема с пищей, одинаковые. Уменьшение площади под кривой “концентрация-время” не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта.

Гидрохлоротиазид

Всасывание гидрохлоротиазида происходит быстро (tmax - около 2 часов). Период полувыведения конечной фазы составляет 6-15 часов.

В терапевтическом диапазоне доз средняя величина AUC возрастает прямо пропорционально увеличению дозы. При повторных назначениях фармакокинетика гидрохлоротиазида не изменяется; при назначении один раз в сутки кумуляция незначительна.

Биодоступность гидрохлоротиазида составляет 60-80%. Выведение происходит с мочой:

• более 95% дозы в неизмененном виде и около 4% - в виде гидролизата - 2-амино-4-хлоро-m-бензенедисульфонамида

Валсартан/гидрохлоротиазид

При совместном применении с валсартаном системная биодоступность гидрохлоротиазида уменьшается примерно на 30%.Одновременное назначение гидрохлоротиазида, со своей стороны, не оказывает существенного влияния на кинетику валсартана.Отмеченное взаимодействие не оказывает влияния на эффективность комбинированного применения валсартана и гидрохлоротиазида.Выявлен отчетливый антигипертензивный эффект данной комбинации, который превышает эффект каждого из компонентов в отдельности.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

У некоторых пациентов в пожилом возрасте наблюдалась немного повышенная общесистемная экспозиция валсартаном по сравнению с молодыми людьми, что не имеет клинического значения.

Ограниченные данные говорят о том, что системный клиренс гидрохлортиазида снижается и у здоровых, и у страдающих артериальной гипертензией пожилых лиц по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.

Нарушения функции почек

В случае применения рекомендуемых доз Ванатекс Комби коррекция дозы препарата не требуется для пациентов, клиренс креатинина у которых составляет 30-70 мл/мин.

Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) и находящихся на диализе нет доступных данных по применению Ванатекса Комби.Валсартан характеризуется высокой степенью связывания с белками и не может быть удален с помощью диализа, тогда как удаления гидрохлортиазида можно достичь при диализе.

Почечный клиренс состоит из пассивной фильтрации и активной секреции в почечных канальцах.Как и ожидалось для вещества, которое выделяется почти исключительно через почки, состояние почечной функции оказывает значительное влияние на кинетику гидрохлортиазида.

Нарушения функции печени

В фармакокинетическом исследовании у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени длительность выведения валсартана увеличилась приблизительно в 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами.

Доступных данных по использованию валсартана у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени нет.Заболевания печени не оказывают значимого влияния на фармакокинетику гидрохлортиазида.

Побочные действия

Валсартан+гидрохлоротиазид

Нечасто (?0,1% - ?1%)

- обезвоживание

- парестезия

- нечеткость зрения

- шум в ушах

- гипотензия

- кашель

- миалгия

- ощущение усталости

Очень редко (<1/10000)

- головокружения

- диарея

- артралгия

Частота неизвестна

- обморок

- некардиогенный отек легких

- нарушения функции почек

- повышение в сыворотке крови уровня мочевой кислоты, повышение в сыворотке уровня билирубина и креатинина, гипокалимемия, гипонатриемия, повышение азота мочевины крови, нейтропения

Валсартан

Нечасто (?0,1% - ?1%)

- головокружения вестибулярного генеза

- боли в животе

Частота неизвестна

- снижение концентрации гемоглобина, снижение гематокрита, тромбоцитопения

- прочие реакции гиперчувствительности/аллергические реакции, включая сывороточную болезнь

- повышение концентрации калия в сыворотке

- васкулиты

- повышение активности ферментов печени

- ангионевротический отек, сыпь, зуд

- почечная недостаточность

Гидрохлоротиазид

Часто (?1% и ?10%)

- ортостатическая гипотензия

- потеря аппетита, легкая тошнота и рвота

- крапивница и другие формы сыпи

- импотенция

Редко (?0,01 - ?0,1%)

- тромбоцитопения, иногда сопровождающаяся пурпурой

- депрессия, расстройство сна

- головная боль

- нарушения сердечного ритма

- запор, дискомфорт со стороны желудочно-кишечного тракта

- внутрипеченочный холестаз или желтуха

- фотосенсибилизация

Очень редко (<1/10000)

- агранулоцитоз, лейкопения, гемолитическая анемия, угнетение костного мозга

- реакции гиперчувствительности

- респираторный дистресс, включающий пневмонит и отек легких

- панкреатит

- некротизирующий васкулит и токсический эпидермальный некролиз, кожные волчаночноподобные реакции, реактивация кожной формы красной волчанки

Особенности продажи

рецептурные

Особые условия

Изменение баланса электролитов в сыворотке крови

Валсартан

Продукт не рекомендуется в случае одновременного проведения заместительной терапии препаратами калия, калийсберегающих диуретиков, заменителей кухонной соли, содержащих калий, или других лекарственных препаратов, которые могут вызывать повышение концентрации калия (гепарин и тому подобное). Следует обеспечить надлежащий контроль концентрации калия.

Гидрохлортиазид

Описаны случаи гипокалиемии в период применения тиазидных диуретиков, включая гидрохлортиазид. Рекомендуется проводить мониторинг уровня калия в сыворотке.

Лечение тиазидными диуретиками, также гидрохлортиазидом, было связано с появлением гипонатриемии и гипохлоремического алколоза. Тиазиды, включая гидрохлортиазид, усиливают выведение магния с мочой, что может привести к гипомагнеземии. Тиазидные диуретики уменьшают выведение кальция, что приводит к гиперкальциемии.

У всех пациентов, принимающих диуретики, следует контролировать уровень электролитов в сыворотке в определенных интервалах.

Пациенты с недостатком натрия и (или) обезвоженные пациенты

Пациенты, принимающие тиазидные диуретики, также гидрохлортиазид, должны наблюдаться на предмет появления симптомов, свидетельствующих о нарушениях водно-электролитного равновесия.

В редких случаях в начале лечения лекарственным препаратом Ванатекс Комби у пациентов со значительным недостатком натрия и (или) обезвоженных пациентов, например, по причине применения высоких доз мочегонных препаратов, может наступить симптоматическая артериальная гипотензия. Перед началом лечения препаратом Ванатекс Комби следует восполнить дефицит натрия и (или) объем циркулирующей крови.

Пациенты с тяжелой хронической сердечной недостаточностью или другими состояниями, связанными со стимуляцией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

У пациентов, у которых функция почек может зависеть от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (пациенты с тяжелой застойной сердечной недостаточностью), лечение ингибиторами АПФ приводило к развитию олигурии и (или) прогрессирующей азотемии, а также, в редких случаях, к острой почечной недостаточности. Применение лекарственного препарата Ванатекс Комби у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью не установлено.

Поэтому нельзя исключить, что применение препарата Ванатекс Комби может быть связано с нарушениями функции почек в связи с угнетением ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Не следует применять лекарственный препарат Ванатекс Комби у этих пациентов.

Стеноз почечной артерии

Лекарственное средство Ванатекс Комби не следует использовать для лечения гипертензии у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки, поскольку у таких пациентов может произойти повышение уровня мочевины крови и креатинина сыворотки крови.

Первичный гиперальдостеронизм

Лекарственный препарат Ванатекс Комби не следует принимать у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом по причине угнетения активности ренин-ангиотензиновой системы у этих лиц.

Стеноз аортального и митрального клапанов, гипертрофическая кардиомиопатия с сужением путей оттока из левого желудочка

Подобно как в случае других сосудорасширяющих лекарственных препаратов, показана особая осторожность у пациентов со стенозом аортального или митрального клапанов или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией (HOCM).

Нарушения функции почек

Нет необходимости изменять дозирование у пациентов с нарушениями функции почек с клиренсом креатинина ?30 мл/мин. У пациентов с нарушением функции почек рекомендуется при использовании Ванатекса Комби проводить периодический мониторинг уровня калия, креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови.

Трансплантация почек

До настоящего времени нет опыта в области безопасности применения Ванатекса Комби у пациентов после недавно перенесенной трансплантации почки.

Нарушения функции печени

Лекарственный препарат Ванатекс Комби следует осторожно применять у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени, протекающими без холестаза.

Системная красная волчанка

Сообщалось о случаях обострения или активирования системной красной волчанки под воздействием тиазидных диуретиков, включая гидрохлортиазид.

Другие метаболические расстройства

Тиазидные диуретики, включая гидрохлортиазид, могут влиять на толерантность к глюкозе и повышать уровень холестерина, триглицеридов и мочевой кислоты в сыворотке крови. У пациентов, страдающих сахарным диабетом, может потребоваться коррекция дозы инсулина или пероральных гипогликемических средств.

Тиазиды могут снижать выведение кальция с мочой и вызвать периодическое незначительное повышение уровня кальция в сыворотке в отсутствии известных расстройств метаболизма кальция. Выраженная гиперкальциемия может быть признаком сопутствующего гиперпаратиреоза. Перед проведением анализов на определение функции паращитовидных желез лечение тиазидными диуретиками следует прекратить.

Вспомогательные вещества

Лекарственный препарат не следует применять у пациентов с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактозы (типа Лаппа) или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Беременность и период лактации

В период беременности не следует начинать лечение антагонистами рецептора ангиотензина II (ARAII). Если дальнейшее лечение ARAII не обязательно, пациенткам, планирующим беременность, следует перейти на альтернативное антигипертензивное лечение с установленным профилем безопасности применения во время беременности. В случае подтверждения беременности лечение ARAII следует безотлагательно прекратить и, по возможности, начать альтернативное лечение.

Информации относительно применения валсартана во время кормления грудью не имеется. Гидрохлортиазид выделяется с грудным молоком. Поэтому применение Ванатекса Комби в период кормления грудью не рекомендуется. Предпочтение отдается альтернативному лечению препаратами с установленным профилем безопасности во время кормления грудью, особенно, при вскармливании новорожденного или недоношенного ребенка.

Применение у детей и подростков

Учитывая отсутствие данных, касающихся безопасности и эффективности, не рекомендовано применение Ванатекс Комби у детей и подростков.

Особенности влияния на способность управлять транспортными средствами и потенциально опасными механизмами

Не проводились исследования влияния Ванатекса Комби на способность к управлению транспортными средствами и обслуживанию движущихся механизмов. Во время управления транспортом или обслуживания движущихся механизмов следует принять во внимание возможность спорадического наступления головокружений или усталости.

Показания

артериальная гипертензия, в том числе, для лечения пациентов с артериальной гипертензией, у которых не удается достичь адекватного контроля артериального давления при монотерапии валсартаном или гидрохлортиазидом

Противопоказания

повышенная чувствительность к валсартану, гидрохлортиазиду, другим производным сульфонамидов или к какому-либо вспомогательному веществу

- беременность и период лактации

- тяжелые нарушения функции печени, билиарный цирроз печени и холестаз

- тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин.), анурия

- гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия и симптоматическая гиперурикемия.

Лекарственное взаимодействие

Нерекомендуемые лекарственные комбинации

Литий

Сообщалось о случаях обратимого повышения концентрации лития в сыворотке и усиления его токсичности при комбинированном применении ингибиторов АПФ и тиазидов, включая гидрохлортиазид. В связи с отсутствием достаточного опыта в области одновременного применения валсартана и лития, не рекомендуется такое комбинированное лечение. Если такое комбинированное лечение окажется необходимым, рекомендуется тщательный контроль уровня лития в сыворотке крови.

Необходимая осторожность при одновременном применении

Другие антигипертензивные лекарственные препараты

Ванатекс Комби может усиливать действие других препаратов с антигипертензивными свойствами (например, ингибиторов АПФ, бета-аденоблокаторов, блокаторов кальциевых каналов).

Прессорные амины (например:

• норадреналин
• адреналин)
  
  Возможно снижение реакции на действие прессорных аминов
• но этого факта недостаточно
• чтобы исключить их использование

Нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты (НПВП), в том числе селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловая кислота в дозе > 3 г/сутки и неселективные НПВП

При одновременном введении НПВП могут уменьшить гипотензивное действие как блокаторов рецепторов ангиотензина II, так и гидрохлортиазида.Кроме того, одновременное применение лекарственного продукта Венатекс Комби и НПВП может привести к ухудшению функции почек и повышению уровня калия в сыворотке крови.Учитывая это, рекомендуется контроль функции почек в начале лечения, а также обеспечение надлежащей гидратации пациента.

Нерекомендуемые лекарственные комбинации

Калийсберегающие диуретики, заместительная терапия препаратами калия, заменители пищевой соли, содержащие калий, и другие вещества, которые могут повышать концентрацию калия

Если будет подтверждена необходимость использования лекарственного препарата, оказывающего влияние на концентрацию калия, в комбинации с валсартаном, рекомендуется проводить мониторинг уровня калия в плазме.

Отсутствие взаимодействий

При монотерапии артериальной гипертензии валсартаном не выявлены взаимодействия со следующими препаратами:

• циметидин
• варфарин
• фуросемид
• дигоксин
• атенолол
• индометацин
• гидрохлортиазид
• амлодипин и глибенкламид

Необходимая осторожность при одновременном применении

Препараты, приводящие к гипокалиемии (калийуретические диуретики, кортикостероиды, слабительные средства, АКТГ, амфотерицин, карбеноксолон, пенициллин G и салициловая кислота и ее производные).
В случае одновременного применения этих препаратов в комбинации с валсартаном и гидрохлортиазидом рекомендуется проводить мониторинг уровня калия в плазме.Эти лекарственные препараты могут усиливать действие гидрохлортиазида на сывороточный калий.
Препараты, которые способны вызвать желудочковую тахикардию типа «пируэта» (torsades de pointes)

- класс Ia антиаритмических лекарственных препаратов (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид).
- класс III антиаритмических лекарственных препаратов (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид).
- некоторые антипсихотические препараты (тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, сульприд, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол)

- другие (бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин внутривенно, галофантрин, кетасерин, мезоластин, пентамидин, спарфлоксацин, терфенадин, винкамицин внутривенно).
Гидрохлортиазид вместе с препаратами, которые могут вызвать тахиаритмию типа «пируэта», следует вводить с осторожностью в связи с риском развития гипокалиемии.
Гликозиды наперстянки

Гипокалиемия или гипомагниемия, вызванная тиазидными диуретиками, может возникнуть как нежелательное действие при нарушениях сердечного ритма в следствия применения гликозидов наперстянки.
Соли кальция и витамин Д

Введение тиазидных диуретиков, включая гидрохлортиазид, вместе с витамином D или солями кальция может потенциально увеличить уровень сывороточного кальция.
Гипогликемические лекарственные препараты (пероральные гипогликемические препараты и инсулин)

Лечение тиазидом может влиять на переносимость глюкозы.Может потребоваться коррекция дозы гипогликемических препаратов.
Следует с осторожностю применять метморфин из-за риска развития лактат-ацидоза, вызванного функциональной почечной недостаточностью, связанной с применением гидрохлортиазида.
Бета-адреноблокаторы и диазоксид

Совместное применение тиазидных диуретиков, включая гидрохлортиазид, с бета-блокаторами может повышать риск развития гипергликемии.Тиазидные диуретики, включая гидрохлортиазид, могут усиливать гипергликемический эффект диазоксида.
Препараты, использующиеся для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол)

Может потребоваться коррекция дозы урикозурических препаратов, так как гидрохлортиазид может повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови.
Может потребоваться увеличение доз пробенецида или сульфинпиразона.Совместное введение тиазидных диуретиков, включая гидрохлортиазид, может повысить частоту возникновения реакций гиперчувствительности на аллопуринол.
Антихолинергические препараты (атропин, биперидин)

Биодоступность тиазидных диуретиков может повышаться антихолинергическими препаратами, что, обусловлено снижением моторики желудочно-кишечного тракта и скорости опорожнения желудка.
Амантадин

Тиазиды, включая гидрохлортиазид, могут увеличивать риск возникновения нежелательных явлений, вызванных приемом амантадина.
Смолы:

• холестирамин и колестипол
  
  Анионообменные смолы нарушают всасывание тиазидных диуретиков
• включая гидрохлортиазид

Цитотоксические препараты (циклофосфамид, метотрексат)

Тиазидные диуретики, включая гидрохлортиазид, могут снижать почечную экскрекцию цитотоксических препаратов и усиливать их миелосупрессивный эффект.Недеполяризующие миорелаксанты (тубокурарин)

Тиазидные диуретики, включая гидрохлортиазид, усиливают действие производных кураре.Циклоспорин

Комбинированное лечение циклоспорином может повышать риск гиперурикемии и подагроподобных осложнений.Алкоголь, анестетики и успокаивающие препараты

Moжет наступить усиление выраженности ортостатической гипотензии.Метилдопа

Сообщалось о единичных случаях гемолитической анемии у пациентов, получающих совместное лечение метилдопой и гидрохлортиазидом.Карбамазепин

У пациентов, получающих гидрохлортиазид совместно с карбамазепином, может развиться гипонатриемия.Поэтому таких пациентов следует предупредить о возможности возникновения явлений гипонатриемии и необходимости надлежащего наблюдения.Йодосодержащие контрастные вещества

В случае обезвоженных пациентов, в связи с применением диуретиков, возрастает риск острой почечной недостаточности, особенно при употреблении высоких доз йодсодержащих препаратов.Перед введением этих препаратов пациентов следует регидратировать.