ДИФЛЮКАН 0,002/МЛ 50МЛ ФЛ

Лекарственная форма

Вена ішіне енгізуге арналған ерітінді, 2 мг/мл



Раствор для внутривенного введения 2 мг/мл, 50 мл

Состав

Дәрілік препарат құрамы

100 мл препараттың құрамында

белсенді зат - флуконазол, 0,2 г,

қосымша заттар:

• натрий хлориді
• инъекцияға арналған су

100 мл раствора содержат

активное вещество - флуконазол 0,2 мг,

вспомогательные вещества:

• натрия хлорид
• вода для инъекций

Фармакодинамика

Флуконазол - зеңге қарсы триазол тобындағы дәрі. Оның негізгі әсер ету механизмі зеңдік Р - 450 цитохромы негіз болған зеңдердегі эргостерол биосинтезінің негізгі заты болып табылатын 14 - альфа - ланостеролдың деметилдену реакциясын бәсеңдетуге негізделеді. 14-альфа-метилстеролдардың жинақталуы зеңдердің жасуша жарғақшасы құрамына кіретін эргостерол деңгейінің келесі төмендеуін туындатады; бұл процесс флуконазолдың зеңге қарсы әсеріне негіз болады. Флуконазол түрлі сүтқоректілердің P - 450 цитохромы жүйесінің әртүрлі изоферменттеріне қатысты алғандағыға қарағанда, зеңдердің Р - 450 цитохромы жүйесінің изоферменттеріне қатысты едәуір іріктелгендігі анықталды.

50 мг флуконазолды 28 күнге дейінгі уақыт бойы күн сайын қабылдау ерлерде плазмадағы тестостерон мөлшеріне немесе бала туатын жастағы әйелдерде стероидтар мөлшеріне әсер етпейтіні көрсетілген. Ер жынысты дені сау еріктілерде флуконазолды 200-400 мг дозада күн сайын қолдану эндогендік стероидтардың деңгейіне және АКТГ стимуляциялаған реакцияға клиникалық маңызды әсер еткен жоқ. Антипиринмен өзара әрекеттесуге жүргізілген зерттеулер көрсеткендей, флуконазолды 50 мг дозада бір рет қабылдау да, бірнеше рет қабылдау да оның метаболизміне әсер етпейді.

In vitro сезімталдығы

In vitro зерттеулерде флуконазол клиникалық тәжірибеде таралған Candida (C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis қоса) зең түрлеріне қатысты зеңге қарсы белсенділік танытады. C. glabrata флуконазолға төмен сезімталдықты көрсетеді, ал C. krusei және C. auris флуконазолға төзімді болып келеді. Флуконазолдың ең аз тежеуші концентрациясы (ЕТК) және эпидемиологиялық кесу мәні (ECOFF) C. albicans-қа қарағанда C. guilliermondii үшін жоғары.

Сонымен қатар флуконазол in vitro Cryptococcus neoformans және Cryptococcus gattii-ге қатысты, сондай-ақ эндемиялық Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum және Paracoccidioides brasiliensis зеңдеріне қарсы белсенділік танытты.

Фармакокинетикалық-фармакодинамикалық тәуелділік

Жануарларға жүргізілген зерттеулерде Candida тектес зеңдерден туындаған эксперименттік микоздарға қатысты ЕТК мәндері мен тиімділік арасындағы байланыс анықталды. Клиникалық зерттеулерде флуконазолдың AUC мен дозасы арасында 1:

• 1 дозаға тәуелді қатынас орын алды

AUC көрсеткіші немесе дозасы мен ауыз қуысының кандидозының сәтті клиникалық жауабы және терапияға аз дәрежеде кандидемия арасында тікелей, бірақ толық емес байланыс бар.Ұқсас емдеу әдісі флуконазолдың жоғары ЕТК штаммдарынан туындаған инфекцияларды емдеу үшін аз дәрежеде қолайлы.

Резистенттіліктің даму механизмі

Candida тектестердің өкілдерінен азолдар тобының микозға қарсы дәрілерінің әсеріне қарсы бірқатар қорғаныс механизмдері анықталды. Мұндай резистенттілік механизмдерінің біреуін немесе бірнешеуін өндіретін зеңдік штаммдар үшін флуконазолдың ЕТК артқан, бұл in vivo зерттеулерде және клиникалық жағдайларда препараттың тиімділігіне теріс әсер етеді.

Әдетте флуконазолға сезімтал Сandida түрлерінде резистенттілік қалыптасуының ең жиі кездесетін механизмі эргостеролдың биосинтезіне жауап беретін азолды қосылыстарға әсер ететін мақсатты ферменттер болып табылады. Резистенттілік мутация, ферменттің жоғары өндірілуі, дәрілік заттың эффлюкс механизмдері немесе метаболизмдік жолдардың қалыптасуы нәтижесінде дамуы мүмкін.

C.albicans-тен басқа Candida түрлерімен суперинфекция туралы хабарламалар болды, олар көбінесе бастапқыда флуконазолға төмен сезімталдыққа ие (C.glabrata) немесе төзімді (мысалы, C.krusei, C.auris) болды. Мұндай инфекциялар зеңге қарсы баламалы емді талап етуі мүмкін. C.krusei сияқты флуконазолға табиғи резистенттілігі бар немесе C.auris сияқты жақында пайда болған Candida-ның кейбір түрлері үшін резистенттілік механизмдері толығымен айқын емес.

EUCAST сезімталдығының шекаралық мәндері

Фармакокинетикалық /фармакодинамикалық (ФК/ФД) деректерді талдау, in vitro сезімталдық және клиникалық жауап негізінде, EUCAST AFST (Микроорганизмдердің бактерияға қарсы дәрілерге сезімталдығын анықтау жөніндегі еуропалық комитет - зеңдердің зеңге қарсы препараттарға сезімталдығын анықтау жөніндегі қосалқы комитет) Candidaтектес түрлер үшін флуконазолға сезімталдықтың шегін анықтады («EUCAST Fluconazole rational document құжаты (2020 ж.)» - редакция 3); Микроорганизмдердің бактерияға қарсы дәрілерге сезімталдығын анықтау жөніндегі еуропалық комитет, зеңге қарсы препараттар, ЕТК түсіндіру үшін шекаралық мәні бар кестелер, 10.0 редакция, 04.02.2020 ж.бастап жарамды). Шектік мәндер түрлерге қатысы жоқтар, олар көбінесе ФК/ФД деректері негізінде анықталды және нақты түрлер үшін ЕТК таралуына тәуелді емес және адамдарда инфекцияларды неғұрлым жиі тудыратын түрлермен байланыстылар деп бөлінді. Бұл шектік мәндер төменде кесте түрінде ұсынылған.

Зеңге қарсы препараттар Қоздырғыштың түріне байланысты болатын сезімталдық шектері (С</Р>) мг/л Түрге байланысты емес сезімталдық шектері А Ч</Р> мг/л

Candida albicans Candida

dubliniensis Candida glabrata Candida krusei Candida parapsilosis Candida tropicalis

Флуконазол

2/4 2/4 0,001*/16 - 2/4 2/4 2/4

С - сезімтал; Р - резистентті.

А - қоздырғыштың түріне байланысты емес сезімталдық шектері, көбінесе ФК/ФД деректері негізінде анықталды және нақты түрлер үшін ЕТК таралуына тәуелді емес. Олар спецификалық шектік мәні жоқ организмге ғана қолдануға арналған.

Сызық - сезімталдығына сынақ жүргізу ұсынылмайды, өйткені бұл түрі аталған дәрілік препаратпен емге көне бермейді.

* - C.glabrata барлық штамдары «Ж» санатына жатады. C.glabrata қарсы 16 мг/л-ден астам ЕТК мәндерін резистенттілік мәндері ретінде түсіндіру керек. Сезімталдық санаты (≤0,001 мг/л) «П» штаммдарын «С» штаммдарына қате жатқызуды болдырмау үшін ғана ұсынылған. «Ж» - сезімтал, жоғары әсер:

• микроорганизм емдеудің сәтті болу ықтималдығы жоғары болған кезде « сезімтал
• жоғары әсер» ретінде жіктеледі
• өйткені заттың әсері оның дозалау режимін немесе оның инфекция орнындағы концентрациясын түзету нәтижесінде жоғарылайды

Механизм действия

Дифлюкан® - противогрибковое средство триазольной группы.Основной механизм его действия заключается в подавлении опосредованной грибковым цитохромом Р - 450 реакции деметилирования 14 - альфа - ланостерола, являющегося ключевым веществом в биосинтезе эргостерола в грибах.Накопление 14 - альфа - метилстеролов вызывает последующее снижение уровня эргостерола, входящего в состав клеточной мембраны грибов; этот процесс лежит в основе противогрибкового действия флуконазола.Установлено, что Дифлюкан® более селективен по отношению к изоферментам системы цитохрома Р - 450 грибов, чем по отношению к различным изоферментам системы цитохрома P - 450 млекопитающих.
Исследования показали, что ежедневный прием 50 мг флуконазола продолжительностью до 28 дней не влияет на уровень тестостерона в плазме у мужчин или на концентрацию стероидов у женщин детородного возраста.У здоровых добровольцев мужского пола применение флуконазола в дозе 200 - 400 мг ежедневно не оказывало клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов и на реакцию, стимулируемую АКТГ.Исследования взаимодействия с антипирином показали, что ни однократный, ни многократный прием доз флуконазола по 50 мг не влияет на его метаболизм.
Чувствительность in vitro

In vitro флуконазол проявляет противогрибковую активность в отношении наиболее распространенных в клинической практике видов грибка Candida (включая C.albicans, C.parapsilosis, C.tropicalis).Грибок C.glabrata проявляет чувствительность в широком диапазоне, в то время, как C.krusei устойчив к воздействию флуконазола.

Флуконазол также проявлял активность in vitro в отношении Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii , а также против эндемичных плесневых грибков Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.

Механизм развития резистентности

У представителей рода Candida обнаружен ряд защитных механизмов против воздействия антимикотиков группы азолов.Для грибковых штаммов, выработавших один или несколько таких механизмов резистентности, минимальная ингибирующая концентрация (МИК) флуконазола увеличена, что негативно сказывается на эффективности препарата в исследованиях in vivo и в клинических исследованиях.
Имеются сведения о возникновении суперинфекции, вызванной не только штаммом C.albicans, но и другими штаммами рода Candida, которые по сути не чувствительны к флуконазолу (например, Candida krusei).В таких случаях требуется применение альтернативной антигрибковой терапии.

Фармакокинетика

Сіңірілуі

Ішке қабылдағаннан кейін, флуконазол жақсы сіңіріледі және қан плазмасындағы деңгейі (және жүйелі биожетімділігі) в\і енгізгеннен кейін жететін деңгейінің 90%-ынан асады. Тамақпен бірге қабылдау ішке қабылдаған кезде препараттың сіңірілуіне әсер етпейді. Қан плазмасындағы шыңдық концентрациясына дозасын енгізгеннен кейін 0,5 және 1,5 сағаттан соң жетеді. Плазмадағы концентрациясы дозасына тікелей пропорциялы тәуелділікте болады. Тепе-теңдік концентрациясының 90 % деңгейіне препаратты тәулігіне бір рет бірнеше күн енгізгеннен кейін 4 - 5-ші күнге қарай жетеді. 1-күні орташа тәуліктік дозасынан 2 есе артық қарқынды дозасын енгізу 90 % тепе-теңдік концентрациясына 2-күнге қарай жетуге мүмкіндік береді.

Таралуы

Болжамды таралу көлемі организмдегі судың толық көлеміне сәйкес келеді деуге болады. Плазма ақуыздарымен байланысуы төмен (11 - 12 %).

Флуконазол организмнің барлық зерттелетін сұйықтықтарына жақсы өтеді. Флуконазолдың сілекей мен қақырықтағы деңгейі оның қан плазмасындағы мөлшеріне тең. Зеңдік менингиті бар пациенттерде флуконазолдың жұлын сұйықтығындағы деңгейлері сәйкесінше плазмадағыдеңгейлердің шамамен 80 %-ын құрайды

Флуконазол қан сарысуындағы концентрациясынан асып түсетін терідегі жоғары концентрациясына терінің мүйізгекті қабатында, эпидермисте/дермада және экзокриндік бездерден бөлінетін тер сұйықтығында жинақталуының арқасында жетеді. Флуконазолдың жинақталуы мүйізгекті қабатта жүреді. Тәулігіне бір рет 50 мг дозасын қолданғаннан кейін флуконазолдың концентрациясы 12 күн емдеуден соң 73 мкг/г және емдеуді тоқтатқаннан кейін 7 күннен соң 5,8 мкг/г құрады. Аптасына бір рет 150 мг дозасын қолданғанда флуконазолдың мүйізгекті қабаттағы концентрациясы 7-ші күні 23,4 мкг/г және екінші дозасын қабылдағаннан кейін 7 күннен соң 7,1 мкг/г құрады.

Аптасына бір рет 150 мг дозасымен 4 ай емдегеннен кейін флуконазолдың тырнақтардағы концентрациясы сау тырнақтарда 4,05 мкг/г және ауру тырнақтарда 1,8 мкг/г құрады; флуконазол тырнақ үлгілерінде тіпті емдеу аяқталғаннан кейін 6 ай өткен соң да анықталды.

Биотрансформациясы

Флуконазол тек екіншілік метаболиттерге дейін ғана метаболизденеді. Радиоактивті дозасының бар болғаны 11 %-ы несеппен өзгерген күйде шығарылған. Флуконазол CYP2C9 және CYP3A4 изоферменттерін орташа тежейді (4.5-бөлімді қараңыз), сонымен қатар CYP2C19 изоферментінің де күшті тежегіші болып табылады.

Элиминациясы

Флуконазолдың қан плазмасынан жартылай шығарылу кезеңі шамамен 30 сағатты құрайды. Шығарылуының негізгі жолы бүйректік экскреция болып табылады:

• қабылданған дозаның шамамен 80 %-ы несеппен өзгермеген дәрілік препарат түрінде шығарылады

Флуконазолдың клиренсі креатинин клиренсіне пропорциялы. Айналымда метаболиттері бар екендігінің белгілері жоқ.

Плазмадан жартылай шығарылуының ұзақ кезеңіне қынаптық кандидозды емдеу үшін бір реттік дозасын қолдану, басқа көрсетілімдер үшін тәулігіне бір рет немесе аптасына бір рет қолдану негіз болады.



Всасывание

После внутривенного введения флуконазол хорошо проникает в ткани и жидкости организма.Концентрации в плазме находятся в прямой пропорциональной зависимости от дозы.

Уровень равновесной концентрации 90 % достигается к 4 - 5 дню после нескольких введений препарата один раз в сутки.

Введение ударной дозы в 1 - й день, в 2 раза превышающей среднюю суточную дозу, позволяет достичь концентрации (Css) 90 % ко 2 - му дню.Распределение

Кажущийся объем распределения почти соответствует полному объему воды в организме.Связывание с белками плазмы низкое (11 - 12 %).

Уровень флуконазола в слюне и мокроте равен его содержанию в плазме крови.У пациентов с грибковым менингитом уровни флуконазола в спинномозговой жидкости составляют примерно 80 % соответствующих уровней в плазме.

Высокая концентрация флуконазола в коже, которая превышает концентрацию в сыворотке крови, достигается благодаря его кумуляции в роговом слое кожи, эпидермисе/дерме и в поту, выделяемом экзокринными железами.Аккумуляция флуконазола происходит в роговом слое.При применении дозы 50 мг один раз в сутки концентрация флуконазола составляла 73 мкг/г через 12 дней терапии и 5,8 мкг/г через 7 дней после прекращения лечения.При применении дозы 150 мг один раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое составляла 23,4 мкг/г на 7 - й день и 7,1 мкг/г через 7 дней после приема второй дозы.

Концентрация флуконазола в ногтях через 4 месяца терапии дозами 150 мг один раз в неделю составляла 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в больных ногтях; флуконазол обнаруживался в образцах ногтей даже через 6 месяцев после окончания терапии.

Биотрансформация

Флуконазол метаболизируется только до вторичных метаболитов. Из радиоактивной дозы всего 11 % было выведено вместе с мочой в измененной форме.Флуконазол селективно ингибирует изоферменты CYP2C9 и CYP3A4, а также CYP2C19.

Выведение

Период полувыведения флуконазола из плазмы составляет примерно 30 часов.Основным путем выведения является почечная экскреция:

• примерно 80 % принятой дозы выводится с мочой в виде неизмененного лекарственного препарата.Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина.Признаки наличия циркулирующих метаболитов отсутствуют

Длительный период полувыведения из плазмы лежит в основе применения однократной дозы для лечения вагинального кандидоза, применения один раз в сутки или один раз в неделю для других показаний.

Фармакокинетика при нарушении функции почек

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ < 20 мл/мин.) период полувыведения увеличивался с 30 до 98 часов.Вследствие этого необходимо снижение дозы.Флуконазол выводится в процессе гемодиализа и в меньшей степени при помощи перитонеального диализа.После трехчасового сеанса гемодиализа из крови удаляется около 50 % флуконазола.
Фармакокинетика у детей

После приема 2 - 8 мг/кг флуконазола детьми в возрасте от 9 месяцев до 15 лет значение AUC у них составило 38 мкг х ч/мл на 1 мг/кг единиц дозирования.После применения многократных доз средняя продолжительность периода полувыведения флуконазола из плазмы колебалась между 15 и 18 часами, а объем распределения составил примерно 880 мл/кг.После однократного применения препарата наблюдался более длительный период полувыведения из плазмы, который составлял приблизительно 24 часа.Эти данные можно сопоставить с периодом полувыведения флуконазола из плазмы после его однократного внутривенного введения в объеме 3 мг/кг детям в возрасте от 11 дней до 11 месяцев.Объем распределения у данной возрастной группы составил примерно 950 мл/кг.
Опыт применения флуконазола у новорожденных ограничен исследованием фармакокинетики для недоношенных новорожденных.

Фармакокинетических данных по дозировке для доношенных новорожденных недостаточно.

Средний возраст пациентов на момент применения первой дозы составлял 24 часа (диапазон от 9 до 36 часов), а средний вес при рождении - 0,9 кг (диапазон от 0,75 до 1,10 кг) среди 12 недоношенных новорожденных со средним сроком гестации 28 недель.Семь пациентов прошли полный курс лечения согласно протоколу; каждые 72 часа им вводили внутривенно флуконазол в дозе 6 мг/кг, в общей сложности не более пяти доз.Средний период полувыведения (часов) составлял 74 (диапазон 44 - 185) в 1 - й день, а затем сократился в среднем до 53 (диапазон 30 - 131) на 7 - й день и до 47 (диапазон 27 - 68) на 13 - й день.Площадь под фармакокинетической кривой (мкг х ч/мл) составляла 271 (диапазон 173 - 385) в 1 - й день, затем увеличилась в среднем до 490 (диапазон 292 - 734) на 7 - й день и сократилась в среднем до 360 (диапазон 167 - 566) на 13 - й день.Объем распределения (мл/кг) составлял 1183 (диапазон 1070 - 1470) в 1 - й день, затем со временем увеличился в среднем до 1184 (диапазон 510 - 2130) на 7 - й день и до 1328 (диапазон 1040 -1680) на 13 - й день.
Выведение флуконазола у новорожденных происходит медленно.
Фармакокинетика флуконазола у детей с почечной недостаточностью не изучалась.

Побочные действия

Жиі

- бас ауыруы

- іштің ауыруы, құсу, диарея, жүректің айнуы

- АЛТ белсенділігінің жоғарылауы, AСT белсенділігінің жоғарылауы, қандағы сілтілі фосфатаза белсенділігінің жоғарылауы

- бөртпе

Жиі емес

- анемия

- тәбеттің төмендеуі

- ұйқышылдық, ұйқысыздық

- құрысулар, парестезия, бас айналу, дәм сезудің өзгеруі

- бас айналу

- іш қату, диспепсия, метеоризм, ауыздың құрғауы

- холестаз, сарғаю, билирубин деңгейінің жоғарылауы

- дәрілік бөртпе*, есекжем, қышыну, қатты терлеу

- миалгия

- қатты қажу, дімкәстану, астения, қызба

Сирек

- агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения

- анафилаксия

- гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия

- тремор

- «пируэт» типті полиморфты қарыншалық тахикардия (torsades de pointes), QT аралығының ұзаруы

- бауыр функциясының жеткіліксіздігі, гепатоцеллюлярлық некроз, гепатит, гепатоцеллюлярлық зақымдану

- уытты эпидермалық некролиз, Стивенс - Джонсон синдромы, жедел жайылған экзантематозды пустулез, эксфолиативті дерматит, ангионевроздық ісіну, беттің ісінуі, алопеция (шаштың түсуі)

Белгісіз

- эозинофилиямен және жүйелі симптомдармен дәрілік реакция (DRESS)

* Тұрақты дәрілік эритеманы қоса



Часто

- головная боль

- боль в животе, тошнота, рвота, диарея

- увеличение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня щелочной фосфатазы в крови

- сыпь

Нечасто

- анемия

- пониженный аппетит

- сонливость, бессонница

- судороги, парестезия (нарушение чувствительности кожи в виде онемения, чувства покалывания, «мурашек»), головокружение, изменение вкуса

- вертиго

- запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту

- холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина

- зуд, лекарственная сыпь, крапивница, повышенное потоотделение

- миалгия

- повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка

Редко

- агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения

- анафилаксия

- гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия

- тремор

- многоформная желудочковая пароксизмальная тахикардия, удлинение интервала QT

- печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатит, гепатоцеллюлярные повреждения

- токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса - Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция

Пациенты детского возраста

Характер и частота нежелательных реакций, а также отклонения лабораторных показателей от нормы, зафиксированные во время клинических исследований у пациентов детского возраста, сравнимы с таковыми у взрослых пациентов.

Сообщение сведений о предполагаемых нежелательных реакциях

Сообщение сведений о побочных действиях после регистрации лекарственного препарата имеет важное значение для мониторинга соотношения пользы и риска применения препарата. Всем медицинским работникам и пациентам следует сообщать о любых нежелательных реакциях по адресу и телефонам, указанным в конце данной инструкции по медицинскому применению.

Особенности продажи

рецептурные

Особые условия

Флуконазолдың балалардағы бастың шашты бөлігінің дерматофитиясын емдеуде қолданылуын зерттеулер, оның тиімділігі жағынан гризеофульвиннен асып түспейтіндігін көрсетті:

• емдеудің жалпы сәттілігі 20 %-дан азды құрады

Сондықтан да Дифлюкан® препаратын бастың шашты бөлігінің дерматофитиясын емдеу үшін қолдануға болмайды.

Криптококкоз

Дифлюкан® препаратының басқа аумақтардағы криптококкозды (мысалы, өкпе және тері криптококкозын) емдеудегі тиімділігі туралы расталған деректер жеткіліксіз, сондықтан препаратты дозалау жөніндегі нұсқаулар беру мүмкін емес.

Терең эндемиялық микоздар

Дифлюкан® препаратының паракокцидиоидомикоз, тері-лимфа споротрихозы және гистоплазмоз сияқты эндемиялық микоздардың басқа түрлерін емдеудегі тиімділігі туралы дәлелденген деректер шектеулі, сондықтан препаратты дозалау жөнінде нұсқаулар беруге мүмкіндік жоқ.

Бүйрек функциясының бұзылуы

Дифлюкан® препаратын бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттерге сақтықпен қолдану керек.

Бүйрекүстібезі функциясының жеткіліксіздігі

Кетоконазолдың бүйрекүстібезі функциясының жеткіліксіздігін туындататыны белгілі және бұл сирек жағдайларда флуконазолды қолданған кезде байқалуы мүмкін. Преднизонмен бір мезгілде емдеген кездегі бүйрекүстібезі қыртысының жеткіліксіздігіне қатысты ақпаратты «Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі» бөлімінен қараңыз.

Бауыр және өт шығару жолдары функциясының бұзылуы

Дифлюкан® препаратын бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттерге сақтықпен қолдану керек.

Сирек жағдайларда флуконазолды қолдану, негізінен күрделі негізгі аурулары бар пациенттерде ауыр, соның ішінде өлімге соқтыратын гепатоуыттылықпен қатар жүреді.Флуконазолмен байланысты гепатоуыттылық жағдайларында жалпы тәуліктік дозасымен, емдеу ұзақтығымен, пациенттердің жынысымен немесе жас шамасымен қандай-да бір айқын өзара байланысы байқалған жоқ. Флуконазолдың гепатоуыттылығы әдетте қайтымды сипатта болды және емдеуді тоқтатқаннан кейін басылып отырды.

Бауыр функциясының зертханалық көрсеткіштерінің ауытқулары бар пациенттер флуконазолмен емдеу кезінде бауырдың аса ауыр зақымданулары дамуының алдын алу мақсатында тұрақты қадағалауда болуы тиіс.

Емдеуші дәрігер пациенттерді бауыр үшін ауыр салдарлардың симптомдары (астения, анорексия, тұрақты түрде жүрек айну, құсу және сарғаю) туралы хабардар етуі тиіс. Флуконазолды қабылдауды дереу тоқтату, ал пациент дәрігерге қаралуы керек.

Жүрек-қантамыр жүйесі

Кейбір азолдарды, соның ішінде флуконазолды қолданғанда, электрокардиограммада QT аралығының ұзаруы орын алған. Флуконазол иондар ағымын түзеткіш калий өзекшелері (Ikr) арқылы тежеу жолымен QT аралығын ұзартады.Басқа дәрілік препараттардан (амиодарон сияқты) туындайтын QT аралығының ұзаруы, P-450 CYP3A4 цитохромы тежелуінен күшеюі мүмкін.Тіркеуден кейінгі бақылау барысында Дифлюкан® қабылдаған пациенттерде QT аралығының ұзаруы мен полиморфты қарыншалық тахикардияның (torsades de pointes) өте сирек жағдайлары тіркелген. Аталған жағдайлардың ішінен, осы жағдайға әсер етуі мүмкін жүректің құрылымдық аурулары, электролиттік бұзылулар және қатарлас препараттар сияқты көптеген қатарлас қауіп факторлары бар ауыр ауруға шалдыққан пациенттер туралы хабарламалар болды. Гипокалиемиясы және жүрек функциясының ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде өмірге қауіп төндіретін қарыншалық аритмиялар мен полиморфты қарыншалық тахикардияның (torsades de pointes) туындау қаупі жоғары.

Дифлюкан® препаратын осындай ықтимал проаритмиялық жағдайы бар пациенттерге сақтықпен тағайындау керек.

QT аралығын ұзартатыны және P - 450 CYP3A4 цитохромының көмегімен метаболизденетіні белгілі басқа дәрілік препараттарды бір мезгілде қолдануға болмайды.

Галофантрин

Галофантрин ұсынылған емдік дозасында QTс аралығын ұзартады және CYP3A4 субстраты болып табылады. Сондықтан флуконазол мен галофантринді бір мезгілде қолдану ұсынылмайды.

Тері реакциялары

Сирек жағдайларда флуконазолмен емдеу кезінде пациенттерде Стивенс -Джонсон синдромы және уытты эпидермалық некролиз сияқты терінің эксфолиативті реакциялары дамыды.Эозинофилиямен және жүйелі симптомдармен (DRESS-синдром) дәрілік реакция жағдайлары туралы хабарланды.ЖИТС-ке шалдыққан пациенттер көптеген дәрілік препараттарға терінің ауыр реакцияларының дамуына бейімірек келеді.Егер беткейлік зең инфекциясынан емделіп жүрген пациентте флуконазолдың әсеріне жатқызуға болатындай бөртпе пайда болса, аталған дәрілік препаратпен емдеуді тоқтату керек. Инвазиялық /жүйелі зең инфекциялары бар пациенттерде бөртпе туындаса, оларды мұқият қадағалау және буллездік зақымданулар немесе көп формалы эритема дамыған жағдайда, флуконазолды тоқтату керек.

Аса жоғары сезімталдық

Анафилаксиялық реакцияның сирек жағдайлары тіркелді.

P-450 цитохромы

Флуконазол CYP2C9 изоферментінің және CYP3A4 изоферментінің орташа тежегіші, сондай-ақ CYP2C19 изоферментінің күшті тежегіші болып табылады.Дифлюкан® препаратын емдік ауқымы тар, CYP2C9, CYP2C19 және CYP3A4 изоферменттері арқылы метаболизденетін дәрілік препараттармен бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерге қадағалау жүргізу керек.

Терфенадин

Тәулігіне 400 мг-ден аз дозадағы флуконазолды және терфенадинді бір мезгілде қолдану емдеуші дәрігердің мұқият қадағалауымен жүргізілуі тиіс.

Кандидоз

Зерттеулер C.albicans-тен басқа Candida түрлері туындатқан инфекциялардың таралуының көбейіп жатқанын көрсетті.Олар көбінесе табиғаты бойынша тұрақты (мысалы, C.krusei және C.auris) немесе флуконазолға төмен сезімталдықты көрсетеді (C.glabrata). Ондай инфекциялар емдеудің тиімсіздігіне байланысты зеңге қарсы баламалы емді талап етуі мүмкін. Сондықтан дәрігерлерге Сandida әртүрлі түрлерінің флуконазолға төзімділігінің таралуын ескеру ұсынылады.

Қосымша заттар

Бұл дәрілік препарат құрамында 25 мл-ге шаққанда 88,5 мг натрий бар, ол ересек адам үшін ДДҰ ұсынған ең жоғары тәуліктік 2 г натрий дозасының 4,4%-ына баламалы.

Бұл препараттың ең жоғары тәуліктік дозасы ДДҰ ұсынған натрийдің ең жоғары тәуліктік дозасының 71%-ына баламалы.

Дифлюкан® 2 мг/мл инфузияға арналған ерітіндіде натрий мөлшері жоғары.Ол тұз мөлшері аз диетаны ұстанатын пациенттерге тағайындалған кезде осыны ескерген жөн.

Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі

Егер Сіз кез келген басқа препараттарды қабылдап жүрсеңіз, аз уақыт бұрын қабылдаған болсаңыз немесе қабылдауды жоспарлап жүрсеңіз, ол туралы дәрігерге немесе фармацевтке айтыңыз.

Егер Сіз астемизол, терфенадин (аллергияны емдеуге арналған антигистаминдік препараттар), цизаприд (асқазан бұзылыстарын емдеуге арналған препарат), пимозид (психикалық ауруларды емдеуге арналған препарат), хинидин (жүрек аритмиясын емдеуге арналған препарат) немесе эритромицин (инфекцияларды емдеуге арналған антибиотик) қабылдап жүрсеңіз, емдеуші дәрігеріңізге дереу хабарлаңыз, өйткені оларды Дифлюкан® препаратымен бірге қолдануға болмайды.

Кейбір дәрілік препараттар Дифлюкан® препаратымен өзара әрекеттесуі мүмкін. Сіз келесі дәрілік препаратты қабылдап жүрсеңіз, дәрігеріңіз бұл туралы білетініне көз жеткізіңіз, өйткені дәрі-дәрмектердің әлі де қажетті әсері бар екендігіне көз жеткізу үшін дозаны түзету немесе мониторинг жүргізу қажет болуы мүмкін:

• - рифампицин немесе рифабутин (инфекцияны емдеуге арналған антибиотиктер)
  
  - аброцитиниб (атопиялық экзема ретінде де белгілі атопиялық дерматитті емдеу үшін қолданылады)
  
  - альфентанил
• фентанил (анестетик ретінде қолданылады)
  
  - амитриптилин
• нортриптилин (антидепрессант ретінде қолданылады)
  
  - амфотерицин В
• вориконазол (зеңге қарсы препараттар)
  
  - тромбтардың түзілуін болдырмау үшін қанды сұйылтатын дәрілік препараттар (варфарин немесе сол сияқты дәрілік препараттар)
  
  - ұйқысыздықты немесе алаңдаушылықты емдеуге арналған бензодиазепиндер (мидазолам
• триазолам немесе ұқсас препараттар)
  
  - карбамазепин
• фенитоин (эпилепсиялық ұстамаларды емдеуге арналған препараттар)
  
  - нифедипин
• исрадипин
• амлодипин
• верапамил
• фелодипин және лозартан (артериялық гипертензияны - артериялық қысымның жоғарылауын емдеуге арналған препараттар)
  
  - олапариб (аналық бездердің обырын емдеуге арналған препарат)
  
  - циклоспорин
• эверолимус
• сиролимус немесе такролимус (трансплантаттың ажырауын болдырмауға арналған препараттар)
  
  - қатерлі жаңа түзілімдерді емдеуге қолданылатын циклофосфамид
• қабыршөп алкалоидтары (винкристин
• винбластин немесе соған ұқсас препараттар)
  
  - галофантрин (безгекті емдеуге арналған препарат)
  
  - холестериннің жоғары деңгейін төмендетуге қолданылатын статиндер (аторвастатин
• симвастатин және флувастатин немесе соған ұқсас препараттар)
  
  - метадон (ауырғанды басатын препарат)
  
  - целекоксиб
• флурбипрофен
• напроксен
• ибупрофен
• лорноксикам
• мелоксикам
• диклофенак (қабынуға қарсы стероидты емес дәрілер (ҚҚСД))
  
  - пероральді контрацептивтер
  
  - преднизолон (стероид)
  
  - зидовудин
• AZT деп те аталады
• саквинавир (АИТВ-инфекцияланған пациенттерді емдеуге арналған препараттар)
  
  - хлорпропамид
• глибенкламид
• глипизид немесе толбутамид сияқты диабетті емдеуге арналған дәрілік препараттар
  
  - теофиллин (демікпені бақылауға арналған препарат)
  
  - тофацитиниб (ревматоидты артритті емдеуге арналған препарат)
  
  - толваптан (гипонатриемияны емдеуге арналған (қандағы натрийдің төмен деңгейі) немесе бүйрек функциясының төмендеуін бәсеңдетуге арналған препарат)
  
  - А дәрумені (биологиялық белсенді қоспа)
  
  - ивакафтор (монотерапия түрінде немесе муковисцидозды емдеуге арналған басқа препараттармен біріктіріп қолданылатын препарат)
  
  - амиодарон («аритмия» деп аталатын жүрек қағысының ырғақсыздығын емдеуге арналған препарат)
  
  - гидрохлоротиазид (диуретик)
  
  - ибрутиниб (қан обырын емдеуге арналған препарат)
  
  - луразидон (шизофренияны емдеуге арналған препарат)

Арнайы сақтандырулар

Педиатрияда қолдану

Жүктілік немесе лактация кезеңінде

Егер Сіз жүкті болсаңыз немесе бала емізіп жүрсеңіз, жүкті болуым мүмкін деп ойласаңыз, немесе жүктілікті жоспарлап жүрсеңіз, бұл дәрілік препаратты қолданар алдында өзіңіздің емдеуші дәрігеріңізбен немесе фармацевтпен кеңесіңіз.

Егер сіз жүкті болсаңыз, өзіңізді жүктімін деп ойласаңыз немесе дәрігер тағайындаған жағдайларды қоспағанда, жүктілікті жоспарласаңыз, Дифлюкан® препаратын қабылдауға болмайды.Егер Сіз осы препаратты қолдану кезінде немесе оның соңғы дозасын қабылдағаннан кейін 1 апта ішінде жүкті болып қалсаңыз, дәрігерге қаралыңыз.

Жүктіліктің бірінші триместрінде қабылданатын флуконазол түсік тастау қаупін арттыруы мүмкін.Бірінші триместрде төмен дозада қабылданатын флуконазол сүйекті және/немесе бұлшықетті зақымдайтын даму ақаулары бар баланың туылу қаупін сәл арттыруы мүмкін.
Дифлюкан® препаратының 150 мг бір дозасын қабылдағаннан кейін бала емізуді жалғастыруға болады.

Дифлюкан® препаратының бірнеше дозасын қабылдаған кезде бала емізбеу керек.

Дифлюкан® препаратының құрамында натрий (тұз) бар

Дифлюкан® препаратының құрамында 25 мл-ге шаққанда 88,5 мг натрий (ас тұзының негізгі компоненті) бар.Бұл ересек адам үшін натрийді тамақпен қабылдаудың ұсынылатын ең жоғары тәуліктік мөлшерінің 4,4%-ына баламалы.
Егер Сізге Дифлюкан® препаратын күн сайын ұзақ уақыт бойы қабылдау қажет болса, әсіресе Сізге тұз мөлшері аз диетаны ұстану ұсынылса, фармацевтіңізбен немесе дәрігеріңізбен кеңесіңіз.

Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Пациенттерге Дифлюкан® қабылдаған кезде бас айналу немесе құрысулар болуы мүмкін екендігі туралы ескерту керек және осы симптомдардың кез келгені пайда болған кезде көлік жүргізбеуге немесе механизмдермен жұмыс жасамауға кеңес беру керек.


Дерматофития волосистой части головы

Исследования применения флуконазола при лечении дерматофитии волосистой части головы у детей покзали, что он не превосходит по эффективности гризеофульвин:

• общая успешность лечения составила менее 20 %.Из этого следует
• что Дифлюкан® не следует применять для лечения дерматофитии волосистой части головы

Криптококкоз

Доказанных данных об эффективности Дифлюкана® для лечения криптококкоза других областей (например, криптококкоза легких и кожи) недостаточно, поэтому дать рекомендации по дозированию препарата невозможно.Глубокие эндемические микозы

Доказанные данные об эффективности Дифлюкана® для лечения других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, кожно - лимфатический споротрихоз и гистоплазмоз ограничены, поэтому рекомендации по дозированию препарата в этих случаях отсутствуют.Нарушение функции почек

Дифлюкан® следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции почек.Нарушение функции печени и желчевыводящих путей

Дифлюкан® следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции печени.
В редких случаях применение флуконазола сопровождается тяжелой гепатотоксичностью, в том числе с летальным исходом, главным образом у больных с серьезными сопутствующими заболеваниями.В случаях гепатотоксичности, связанной с флуконазолом не наблюдалось какой - либо явной взаимосвязи с общей суточной дозой, длительностью терапии, полом или возрастом пациентов.Гепатотоксичность флуконазола обычно имела обратимый характер и проходила после прекращения лечения.
Пациенты с отклонениями лабораторных показателей функции печени во время лечения флуконазолом должны находиться под постоянным наблюдением с целью предупреждения развития более тяжелых повреждений печени.
Лечащий врач должен проинформировать пациентов о характерных симптомах тяжелых последствий для печени (астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха).Прием флуконазола следует немедленно прекратить, а пациенту следует обратиться к врачу.
Сердечно - сосудистая система

При применении некоторых азолов, в том числе флуконазола, имели место случаи удлинения интервала QT на электрокардиограмме.В ходе пострегистрационного наблюдения у пациентов, принимавших Дифлюкан®, были зарегистрированы очень редкие случаи удлинения интервала QT и полиморфной желудочковой тахикардии (torsades de pointes).Среди этих случаев были сообщения о тяжелобольных пациентах с многочисленными сопутствующими факторами риска, такими как структурное заболевание сердца, электролитные нарушения и сопутствующие препараты, которые также могли повлиять на ситуацию.

Дифлюкан® следует с осторожностью назначать пациентам с такими потенциально проаритмическими состояниями.Противопоказано одновременное применение других лекарственных препаратов, о которых известно, что они увеличивают интервал QT и метаболизируются с помощью цитохрома P - 450 CYP3A4.Галофантрин

Галофантрин увеличивает интервал QT при рекомендуемой терапевтической дозе и является субстратом CYP3A4.Поэтому одновременное применение флуконазола и галофантрина не рекомендуется.Кожные реакции

В редких случаях при лечении флуконазолом у пациентов развивались эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса - Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.Пациенты, больные СПИДом, более подвержены развитию тяжелых кожных реакций на многие лекарственные препараты.Если у пациента, проходящего лечение от поверхностной грибковой инфекции, появляется сыпь, которую можно отнести к действию флуконазола, следует прекратить лечение данным лекарственным препаратом.При возникновении сыпи у пациентов с инвазивными/системными грибковыми инфекциями за ними следует вести тщательное наблюдение и отменить флуконазол в случае развития буллезных поражений или полиморфной эритемы.Гиперчувствительность

Были зафиксированы редкие случаи анафилактической реакции.Цитохром P - 450

Флуконазол является сильным ингибитором изофермента CYP2C9 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4, а также ингибитором изофермента CYP2C19.Следует вести наблюдение за пациентами, принимающими Дифлюкан® одновременно с лекарственными препаратами с узким терапевтическим диапазоном, которые метаболизируются изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.Терфенадин

Одновременное применение флуконазола в дозах менее 400 мг в сутки и терфенадина следует проводить под тщательным наблюдением лечащего врача.Вспомогательные вещества

Этот лекарственный препарат содержит 0,154 ммоль натрия на 1 мл.Это следует учитывать при применении препарата у пациентов, которым назначена диета с ограничением употребления натрия.
Беременность и период лактации

Дифлюкан® не следует применять во время беременности.Данные, полученные у беременных женщин, которые однократно или многократно получали стандартные дозы (< 200 мг в сутки) флуконазола в первом триместре, показали отсутствие нежелательного влияния препарата на плод.Было зарегистрировано множество врожденных аномалий (в том числе брахицефалия, дисплазия ушей, гигантский лобный родничок, искривление бедра и плечелучевой синостоз) у новорожденных, чьи матери в течение трех месяцев или дольше получали лечение по поводу кокцидиоидомикоза высокими дозами (400 - 800 мг в сутки) флуконазола.Взаимосвязь между применением флуконазола и этими случаями неизвестна.Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность препарата.Дифлюкан® в стандартных дозах и кратковременное лечение не следует применять во время беременности, если нет очевидной необходимости.Дифлюкан® в больших дозах и (или) длительное лечение не следует применять во время беременности, за исключением случаев лечения опасных для жизни инфекций.Использование во время кормления грудью

Концентрации Дифлюкана® в грудном молоке ниже его концентраций в плазме крови.Кормление грудью можно продолжать после однократного приема стандартной дозы флуконазола 200 мг или менее.
Но не рекомендуется продолжать кормление грудью после многократного применения или приема большой дозы флуконазола.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Исследований по влиянию Дифлюкана® на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами не проводилось.Во время приема Дифлюкана® пациенты могут испытывать головокружение или судорожные приступы, поэтому при возникновении любого из этих симптомов следует избегать управления автотранспортными средствами и работы с механизмами.

Показания

Қолданылуы

Дифлюкан® келесі зеңдік инфекцияларда қолданылады.

Ересектерде емдеу:

• - криптококтық менингит
  
  - кокцидиоидомикоз
  
  - инвазиялық кандидоз
  
  - шырышты қабықтардың кандидозы
• соның ішінде орофарингеальді кандидоз
• өңеш кандидозы
• кандидурия мен тері- шырышты қабықтың созылмалы кандидозы
  
  - ауыз қуысының созылмалы атрофиялық кандидозы (тіс протездерін қолданумен байланысты)
• ауыз қуысының гигиенасын сақтау немесе жергілікті емдеу жеткіліксіз болғанда
  
  Ересектердегі профилактика:
  
  - қайталанулар қаупі жоғары пациенттердегі криптококтық менингиттің қайталануларында
  
  - АИТВ инфекциясы бар
• қайталанулар қаупі жоғары пациенттердегі орофарингеальді кандидоз бен өңеш кандидозының қайталануларында
  
  - ұзаққа созылған нейтропениясы бар пациенттердегі (мысалы
• гематологиялық қатерлі жаңа өспелері бар
• химиялық ем қабылдап жүрген пациенттер
• немесе
• гемопоэздік дің жасушаларының трансплантациясы жүргізіліп жатқан пациенттер) кандидоздық инфекциялардың профилактикасы
  
  Мерзіміне жетіп туған нәрестелерді
• сәбилерді және мектепке дейінгі және мектеп жасындағы балаларды
• сондай-ақ 0-ден 17 жасқа дейінгі жасөспірімдерді емдеу:
  
  - шырышты қабықтардың кандидозы (орофарингеальді кандидоз және өңеш кандидозы)
  
  - инвазиялық кандидоз
  
  - криптококтық менингит
  
  - иммунитеті әлсіреген пациенттердегі кандидозды инфекциялар профилактикасы
  
  - қайталану қаупі жоғары балаларда криптококктық менингит қайталануларын болдырмау мақсатындағы демеуші ем

Ем өсірінділік және басқа зертханалық зерттеулердің нәтижелері алынғанға дейін басталуы мүмкін, бірақ осы нәтижелер алынғаннан кейін зеңге қарсы ем тиісті түрде түзетілуі керек.

Зеңге қарсы дәрілерді дұрыс пайдалану туралы ресми нұсқаулықтарды ескеру қажет.



Лечение у взрослых:

• - криптококковый менингит
  
  - кокцидиоидомикоз
  
  - инвазивный кандидоз
  
  - кандидоз слизистых оболочек
• в том числе орофарингеальный кандидоз
• кандидоз пищевода
• кандидурия и хронический кожно - слизистый кандидоз
  
  - хронический атрофический кандидоз ротовой полости (связанный с применением зубных протезов)
• когда соблюдения гигиены полости рта или местного лечения недостаточно
  
  Профилактика у взрослых:
  
  - рецидивы криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидивов
  
  - рецидивы орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода у ВИЧ - инфицированных пациентов с высоким риском рецидива
  
  - профилактика кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией (пациенты с гемобластозами
• проходящими химиотерапию
• или пациенты
• проходящие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток)
  
  Лечение доношенных новорожденных
• младенцев и детей дошкольного и школьного возраста
• а также подростков до 17 лет

- кандидоз слизистых оболочек (орофарингеальный кандидоз и кандидоз пищевода)

- инвазивный кандидоз

- криптококковый менингит

- поддерживающая терапия в целях предотвращения рецидивов криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидивов

- профилактика кандидозных инфекций у пациентов с ослабленным иммунитетом.

Терапия может быть начата до получения результатов культурального и других лабораторных исследований, однако после получения этих результатов противогрибковое лечение следует соответствующим образом скорректировать.

Противопоказания

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- әсер етуші затқа, флуконазолға құрылымы ұқсас азол заттарына немесе «Дәрілік препараттың құрамы» бөлімінде атап көрсетілген қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық

- Дифлюкан® тәулігіне 400 мг және одан жоғары тәуліктік дозада бірнеше рет қолдану кезінде бір мезгілде терфенадинді қабылдау, препаратты бірнеше рет қолдану кезіндегі дәрілер арасындағы өзара әрекеттесуді зерттеу нәтижелеріне сәйкес

- QT аралығын ұзартатын және Р - 450 CYP3A4 цитохромы арқылы метаболизденетін цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид, хинидин сияқты дәрілік препараттарды бір мезгілде қабылдау



- повышенная чувствительность к флуконазолу, азольным веществам со сходной флуконазолу структурой или к любому из вспомогательных веществ препарата

- одновременный прием терфенадина во время многократного применения Дифлюкана® в суточной дозе 400 мг/сут и выше

- одновременный прием лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся посредством цитохрома P - 450 CYP3A4, такие как цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид и хинидин

- беременность и период лактации

Лекарственное взаимодействие

Одновременное применение следующих лекарственных препаратов противопоказано

Цизаприд:

• были зарегистрированы случаи нежелательных явлений со стороны сердца
• в том числе случаи многоформной желудочковой пароксизмальной тахикардии
• у пациентов
• получавших одновременно Дифлюкан® и цизаприд

Одновременное применение Дифлюкана® по 200 мг один раз в день и цизаприда по 20 мг четыре раза в день приводит к значительному повышению уровней цизаприда в плазме крови и удлинению интервала QT.

Терфенадин:

• исследования взаимодействий были проведены по причине возникновения серьезной сердечной аритмии
• развившейся по причине удлинения интервала QT у пациентов
• получавших азольные противогрибковые препараты вместе с терфенадином.По данным исследования при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки удлинения интервала QT не наблюдалось.Другое исследование
• при котором флуконазол принимался по 400 мг и 800 мг в сутки
• показало
• что прием флуконазола в дозах 400 мг в сутки и более приводит к значительному повышению плазменных уровней терфенадина.Одновременное применение Дифлюкана® в дозах 400 мг и более и терфенадина противопоказано.Одновременное применение Дифлюкана® в дозах менее 400 мг в сутки и терфенадина следует проводить под тщательным наблюдением врача

Астемизол:

• одновременное применение Дифлюкана® и астемизола может привести к снижению клиренса астемизола.Повышенные плазменные концентрации астемизола могут привести к удлинению интервала QT и
• в редких случаях
• к возникновению многоформной желудочковой пароксизмальной тахикардии

Пимозид:

• одновременное применение Дифлюкана® и пимозида может привести к ингибированию метаболизма пимозида.Повышенные плазменные концентрации пимозида могут привести к удлинению интервала QT и
• в редких случаях
• к возникновению многоформной желудочковой пароксизмальной тахикардии

Хинидин:

• одновременное применение Дифлюкана® и хинидина может привести к ингибированию метаболизма хинидина.При применении хинидина наблюдались случаи удлинения интервала QT и редкие случаи многоформной желудочковой пароксизмальной тахикардии.Эритромицин: одновременное применение Дифлюкана® и эритромицина увеличивает потенциальный риск кардиотоксичности (удлиненный интервал QT, многоформная желудочковая пароксизмальная тахикардия) и, как следствие, внезапной сердечной смерти.Одновременное применение следующих лекарственных препаратов не рекомендуется
  
  Галофантрин: Дифлюкан® может увеличивать плазменную концентрацию галофантрина из - за ингибирующего действия на фермент CYP3A4.Одновременное применение флуконазола и галофантрина увеличивает потенциальный риск кардиотоксичности (удлиненный интервал QT, многоформная желудочковая пароксизмальная тахикардия) и, как следствие, внезапной сердечной смерти.Одновременное применение следующих лекарственных препаратов требует осторожности и коррекции их дозы
  
  Влияние других лекарственных препаратов на флуконазол
  
  Рифампицин: одновременное применение Дифлюкана® и рифампицина приводит к снижению значений AUC на 25 % и сокращению периода полувыведения флуконазола на 20 %.Пациентам, которые совместно принимают рифампицин, следует увеличить дозу флуконазола.Влияние флуконазола на другие лекарственные препараты
  
  Дифлюкан® является сильным ингибитором изофермента CYP2C9 цитохрома P - 450, и умеренным ингибитором CYP3A4.Дифлюкан® также ингибирует изофермент CYP2C19.Также существует риск повышения плазменной концентрации других составляющих, метаболизируемых ферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 и применяемых одновременно с Дифлюканом®.Поэтому сочетать данные препараты следует осторожно, и пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача.Ингибирующее действие Дифлюкана® на ферменты продолжается в течение 4 - 5 дней после прекращения лечения данным препаратом из - за длительного периода его полувыведения.Алфентанил: в ходе одновременного применения Дифлюкана® (400 мг) и внутривенно алфентанила (20 мкг/кг) у здоровых добровольцев значение AUC10 алфентанила повышается в 2 раза, возможно, из - за ингибирования фермента CYP3A4.Может возникнуть необходимость в коррекции дозы алфентанила.Амитриптилин, нортриптилин: Дифлюкан® усиливает действие амитриптилина и нортриптилина.Концентрацию 5 - нортриптилина и (или) S -амитриптилина можно измерить перед началом сопутствующего лечения и через неделю после него.При необходимости следует производить коррекцию дозы амитриптилина или нортриптилина.Амфотерицин В: одновременное применение Дифлюкана® и амфотерицина B показывает следующие результаты: слабый аддитивный противогрибковый эффект при системных инфекциях, вызванных C.albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans, антагонизм двух препаратов при системной инфекции, вызванной Aspergillus fumigatus.Антикоагулянты: в ходе пострегистрационного применения, у пациентов, принимающих Дифлюкан® в сочетании с варфарином, были зафиксированы кровотечения (кровоподтеки, носовое кровотечение, желудочно - кишечное кровотечение, гематурия и мелена), сопровождавшиеся увеличением протромбинового времени.Во время сопутствующего лечения Дифлюканом® и варфарином протромбиновое время увеличивается в 2 раза, возможно, из - за ингибирования метаболизма варфарина посредством изофермента CYP2C9.У пациентов, которые принимают кумариновые антикоагулянты в сочетании с Дифлюканом®, следует контролировать протромбиновое время.Может возникнуть необходимость в коррекции дозы варфарина.Бензодиазепины (короткого действия) (мидазолам, триазолам): после перорального приема мидазолама Дифлюкан® приводит к существенному повышению концентраций мидазолама и психомоторным эффектам.В случае необходимости сопутствующего лечения бензодиазепином пациентов, которые принимают Дифлюкан®, следует уменьшить дозу бензодиазепина и вести соответствующее наблюдение пациентов.Карбамазепин: Дифлюкан® ингибирует метаболизм карбамазепина и повышает концентрацию последнего в сыворотке крови на 30 %.Существует риск развития карбамазепиновой токсичности.Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от показателей концентрации или эффекта.Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4.Дифлюкан® может значительно повышать системное воздействие антагонистов кальциевых каналов.Рекомендуется частый контроль побочных действий препаратов.Целекоксиб: во время сопутствующей терапии Дифлюканом® (200 мг в сутки) и целекоксибом (200 мг), Cmax и AUC целекоксиба увеличиваются на 68 % и 134 %.Может потребоваться половина дозы целекоксиба в сочетании с Дифлюканом®.Циклофосфамид: комбинированная терапия циклофосфамида и Дифлюкана® приводит к повышению уровней билирубина и креатинина в сыворотке крови.Комбинация может быть использована до того, как появится риск увеличения уровней билирубина и креатинина в сыворотке крови.Фентанил: был зафиксирован один случай с летальным исходом, который мог быть вызван взаимодействием фентанила и флуконазола.Более того, у здоровых добровольцев было показано, что Дифлюкан® значительно задерживает элиминацию фентанила.Повышенные концентрации фентанила могут привести к дыхательной недостаточности.Следует вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет возможного риска угнетения дыхания.Может потребоваться коррекция дозы фентанила.Ингибиторы гидроксиметилглутарил - кофермента A - редуктазы (ГМГ - КоA - редуктазы): увеличивается риск развития миопатии и острого некроза скелетных мышц (рабдомиолиз), когда Дифлюкан® назначают одновременно с ингибиторами ГМГ - КоA - редуктазы, которые метаболизируются через CYP3A4, такие как аторвастатин и симвастатин, или через CYP2C9, такие как флувастатин.При необходимости сопутствующей терапии, больной должен наблюдаться у врача на появление симптомов миопатии и рабдомиолиза, а также должен проводиться контроль уровня креатинкиназы.Прием ингибиторов ГМГ - КоA - редуктазы следует прекратить, если наблюдается значительное повышение уровня креатинкиназы, или если диагностирована или подозревается развитие миопатии или рабдомиолиза.Иммунодепрессанты
  
  Циклоспорин: Дифлюкан® значительно повышает концентрацию и значение AUC циклоспорина.При одновременном применении Дифлюкана® (в дозе 200 мг в сутки) и циклоспорина (в дозе 2,7 мг/кг/сутки) наблюдалось повышение значения AUC циклоспорина в 1,8 раза.Эту комбинацию препаратов можно использовать, уменьшив дозу циклоспорина в зависимости от его концентрации.Эверолимус: Дифлюкан® может увеличивать концентрации эверолимуса в сыворотке крови из - за ингибирования фермента CYP3A4.Сиролимус: Дифлюкан® увеличивает плазменную концентрацию сиролимуса, предположительно, путем ингибирования метаболизма сиролимуса посредством CYP3A4 и Р - гликопротеина.Эта комбинация может использоваться при коррекции дозы сиролимуса в зависимости от эффекта и показателей концентрации.Такролимус: Дифлюкан® может увеличивать концентрации такролимуса в сыворотке крови при пероральном применении до 5 раз по причине ингибирования метаболизма такролимуса вследствие ингибирования фермента CYP3A4 в кишечнике.При внутривенном применении такролимуса существенных фармакокинетических изменений не наблюдалось.Повышение уровней такролимуса приводило к развитию нефротоксичности.Дозу такролимуса при пероральном применении следует уменьшать в зависимости от его концентрации.Лозартан: Дифлюкан® ингибирует метаболизм лозартана к его активному метаболиту (Е - 3174), который отвечает за большую часть антагонизма рецепторов ангиотензина II, который происходит во время лечения лозартаном.Больные должны постоянно контролировать артериальное давление.Метадон: Дифлюкан® может повысить концентрации метадона в сыворотке крови.Может потребоваться коррекция дозы метадона.Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): Cmax и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23 % и 81 %, при одновременном назначении с Дифлюканом® по сравнению с монотерапией флурбипрофеном.Аналогичным образом, Cmax и AUC фармакологически активного изомера (S -(+) - ибупрофен) увеличиваются на 15 % и 82 %, когда Дифлюкан® назначается одновременно с рацемической смесью ибупрофена (400 мг) по сравнению с монотерапией последнего.Дифлюкан® может усилить системное воздействие других НПВП, которые метаболизируются посредством CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак).Рекомендуется частый мониторинг на побочное действие и токсичность, связанную с НПВП.Может потребоваться коррекция дозы НПВП.Пероральные контрацептивы: не было отмечено никакого существенного влияния дозы Дифлюкана® 50 мг на уровень гормонов, в то время как при суточной дозе 200 мг, AUC (площади под кривой концентрация - время) этинилэстрадиола и левоноргестрела были увеличены на 40 % и 24 %.Таким образом, многократное применение Дифлюкана® в вышеуказанных дозах не оказываеат влияние на эффективность комбинированных пероральных противозачаточных препаратов.Ивакафтор: одновременное применение с ивакафтором, стимулятором гена регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR), повышало уровень воздействия ивакафтора в 3 раза, а уровень воздействия гидроксиметил - ивакафтора (M1) - в 1,9 раза.Снижение дозы ивакафтора до 150 мг один раз в сутки рекомендовано пациентам, одновременно принимающим умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин.Фенитоин: Дифлюкан® ингибирует печеночный метаболизм фенитоина.Одновременное многократное применение Дифлюкана® в дозе 200 мг и фенитоина в дозе 250 мг внутривенно приводило к повышению значений AUC24 фенитоина на 75 % и Cmin на 128 %.При одновременном применении должны проверяться уровни концентрации фенитоина в сыворотке крови, чтобы избежать проявлений токсичности фенитоина.Преднизон: был зафиксирован случай, когда у пациента после трансплантации печени, получавшего лечение преднизоном, после прекращения трехмесячной терапии флуконазолом развилась острая недостаточность коры надпочечников.Предполагается, что отмена Дифлюкана® привела к увеличению активности фермента CYP3A4, что в свою очередь вызвало усиление метаболизма преднизона.Пациентов, получающих длительно лечение Дифлюканом® и преднизоном, следует наблюдать на предмет развития недостаточности коры надпочечников после отмены Дифлюкана®.Рифабутин: одновременное применение с Дифлюканом® приводит к повышению величины AUC рифабутина в сыворотке крови до 80 %.Сообщалось о случаях развития увеита у больных, которым одновременно назначали Дифлюкан® и рифабутин, и следует обращать внимание на симптомы проявления токсичности рифабутина.Необходим тщательный контроль состояния больных, получающих рифабутин и Дифлюкан® одновременно.Саквинавир: Дифлюкан® повышает значения AUC и Cmax саквинавира с участием ферментов приблизительно на 50 % и 55 % соответственно из - за ингибирования печеночного метаболизма саквинавира с участием фермента CYP3A4, а также ингибирования P - гликопротеина.Взаимодействие с саквинавиром/ритонавиром не было изучено и может быть более выраженным.Может возникнуть необходимость в коррекции дозы саквинавира.Препараты сульфонилмочевины: Дифлюкан® удлиняет период полувыведения из сыворотки крови при одновременном приеме пероральных препаратов сульфонилмочевины (например, хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, толбутамид).Рекомендуется частый контроль глюкозы крови и соответствующее уменьшение дозы сульфонилмочевины.Теофиллин: прием Дифлюкана® по 200 мг в течение 14 дней приводит к снижению средней скорости клиренса теофиллина на 18 %.Необходимо тщательно наблюдать больных, принимающих Дифлюкан® и теофиллин в высоких дозах, или больных с повышенным риском токсического действия теофиллина, с целью своевременного выявления симптомов передозировки теофиллина
• при их появлении терапию следует изменить соответствующим образом.Алкалоид Барвинка: Дифлюкан® может повысить плазменные уровни алкалоида барвинка (например, винкристин и винбластин) и привести к нейротоксичности, из - за ингибирующего действия на CYP3A4.Витамин А: в описании одного клинического случая у пациента, который проходил комбинированную терапию полностью транс - ретиноевой кислотой (кислотная форма витамина A) и Дифлюканом®, было зафиксировано развитие нежелательных эффектов со стороны ЦНС в виде идиопатической внутричерепной гипертензии, которая исчезала после отмены Дифлюкана®.Эту комбинацию можно использовать, но пациентов следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов, связанных с ЦНС.Зидовудин: Дифлюкан® увеличивает Cmax и AUC зидовудина на 84 % и 74 %, из - за приблизительно 45 % снижения клиренса зидовудина при пероральном приеме.Период полувыведения зидовудина удлиняется приблизительно на 128 % после комбинированной терапии с Дифлюканом®.Пациенты, получающие эту комбинацию должны наблюдаться с целью выявления побочных реакций, связанных с приемом зидовудина.Может потребоваться уменьшение дозы зидовудина.Дифлюкан® для внутривенного введения совместим со следующими растворами:
  
  - 5 % и 20 % раствор глюкозы,
  
  - раствор Рингера,
  
  - раствор Хартманна,
  
  - раствор калия хлорида в глюкозе,
  
  - 4,2 % и 5 % раствор натрия бикарбоната,
  
  - 3,5 % раствор аминазина,
  
  - 0,9 % раствор натрия хлорида,
  
  - Диалафлекс (6,36 % раствор для перитонеального диализа)